1、糖皮質激素在呼吸系統(tǒng)疾病的合理應用天津市胸科醫(yī)院 林燕萍 腎上腺皮質分泌的激素根據生理功能可分為糖皮質激素、鹽皮質激素和氮皮質激素三類。其中糖皮質激素由腎上腺的束狀帶分泌，其主要藥理作用有抗炎癥、免疫抑制、抗過敏、抗纖維化、抗毒素及抗休克、對代謝和血液系統(tǒng)的影響以及其他方面如對中樞神經的興奮作用等。 一、糖皮質激素的作用機制 （一）糖皮質激素的藥理作用 1. 抗炎作用：糖皮質激素分為無氟激素和含氟的激素兩類。如（ ppt6 ）圖表所示，在無氟激素當中，抗炎強度較弱的是短效的氫化可的松，較強的是中效的甲潑尼龍；在含氟激素中，以長效的地塞米松抗炎活性和抗炎強度最強。 2 水鈉潴留作用：在

2、一部分糖皮質激素中有鹽皮質激素的活性，鹽皮質激素的活性還現在有水鈉潴留的副作用。如（ ppt7 ）圖表所示，氫化可的松、強的松鹽皮質激素活性較強。因此，對于有高血壓心功能不全的病人，在應用氫化可的松、強的松時，一定要注意其鹽皮質激素活性的一面。 3 激素受體親和力：激素的抗炎作用是通過激活細胞內的受體而合成出相關的抗炎蛋白質來達到的。（ ppt8 ）圖表顯示的是用胎兒肺細胞來研究不同激素其與激素受體親和力的強度的比較。由圖表可見，在所有的激素當中以甲潑尼龍受體親和力最強，受體的親和力越高，和激素結合的越緊密，在臨床上體現出更強的抗炎活性。 （二）激素的藥代動力學 激素的半衰期包括血漿半衰期和生

3、物半衰期。由于激素的作用要通過細胞合成相關蛋白質來實現，所以生物半衰期是反映激素作用時間的。但血漿半衰期的長短與其在體內循環(huán)中暴露的時間是一致的，血漿暴露時間長 ，造成全身副反應的就會就越大。所以，相比而言甲潑尼龍比長效激素如地塞米松的副作用發(fā)生機會要少。同時我們可以看到，由于氫化可的松的生物半衰期比較短 ，所以要達到相同的作用效果，其使用頻率必然要增大。這也就必然會導致其副作用發(fā)生機會大大增加。特別是其本身就有很強的水鈉潴留作用 ，這勢必造成其在通過抗炎作用降低血管通透性而減輕水腫的同時 ，也會由于水鈉潴留作用而增加水腫的發(fā)生。 （三）激素 HPA 軸的抑制作用 （ ppt10 ）圖表顯示的

4、是糖皮質激素 HPA 軸的抑制作用比較。氫化可的松對下丘腦 HPA 軸的抑制強度最低， HPA 軸抑制天數也最短；長效的地塞米松無論是抑制強度和抑制天數都是最強的。因此，在臨床上，要充分考慮地塞米松這一類長效激素對 HPA 軸的抑制。 二、激素在呼吸系統(tǒng)疾病中的臨床應用 （一）糖皮質激素的抗炎作用機制：（ ppt12 ）圖表顯示的是糖皮質激素的抗炎作用機制，從圖表中可以看到，糖皮質激素的抗炎作用不僅作用在炎癥細胞，還作用在結構細胞。糖皮質激素可以抑制嗜酸性細胞、 T- 淋巴細胞、肥大細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等，無論是從對于細胞的凋亡、減少、細胞因子的釋放和激活，都有著很強的調節(jié)作用。糖皮質激

5、素對結構細胞的影響主要表現在對于上皮細胞、炎癥因子介質的抑制，減輕血管內皮細胞的滲漏、減輕水腫；可以上調氣道平滑肌的 b 2 受體，和 b 2 受體興奮劑緊密的結合，發(fā)揮、解除氣道平滑肌痙攣；同時，激素還可以抑制腺體的分泌，減少痰液的滲出。 （二）呼吸系統(tǒng)疾病糖皮質激素的使用原則 1.短期治療：治療時間 <10 天；無激素依賴可突然停藥；常用劑量 0.5-1mg/kg/d ， 1 次 / 早。 2.緊急治療：時機不要太晚；劑量不要太低；時限不要太長；選擇起效快，抗炎作用強，半衰期較短的激素。 3.長期治療：選用生物半衰期短的激素；采用每清晨 1 次或隔天療法；減少到最佳、最小維持劑量。

6、4.藥物選擇：選擇肺泡上皮襯液中的分布容積大，濃度高，滯留時間長的激素如甲潑尼龍；選擇抗炎性強、水鈉潴留小的激素；注意藥物配伍禁忌。 （三）激素治療呼吸疾病的應用范圍 為了進一步的加強激素類的藥物的臨床應用管理，更好的在臨床合理用藥， 2011 年衛(wèi)生部制訂了糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則。臨床上，將糖皮質激素在呼吸系統(tǒng)中疾病的應用范圍可概括為：支氣管哮喘、慢阻肺、特發(fā)性間質性肺炎、以結節(jié)病為代表的肉芽腫性疾病、 Wegener 肉芽腫為代表的肺血管炎、理化因素所致肺部疾病、變態(tài)反應性支氣管肺曲菌病、嗜酸性粒細胞性支氣管炎、粟粒型肺結核以及多發(fā)性結核性漿膜炎以及肺孢子菌肺炎。 三、呼吸系統(tǒng)疾

7、病激素用藥方法及原則 （一）支氣管哮喘 氣道的炎癥應該是哮喘發(fā)病的核心因素。由于存在的氣道的慢性炎癥造成黏液的分泌增多、黏膜的水腫和血漿的滲漏，引起可逆性的氣流受限以及氣道的高反應，進一步的造成肺功能的受損，出現典型的哮喘的癥狀。但哮喘的炎癥是變態(tài)反應性炎癥，是以嗜酸性細胞為主的一系列的炎性細胞浸潤為主，不是感染性炎癥，因此，抗菌藥物治療無效，應該給予吸入糖皮質激素為主的抗炎治療。 糖皮質激素治療哮喘的給藥途徑包括吸入、口服和靜脈應用。非應急治療時吸入給藥為首選途徑。 霧化吸入的糖皮質激素藥物能直接進入支氣管和肺部，較少了全身藥物得用量，并且無需特殊吸入技巧，能迅速發(fā)揮作用，副作用小，使用安全

8、可靠。 吸入型糖皮質激素是哮喘長期治療的首選藥物，應長期規(guī)律使用。布地奈德是唯一被 FDA 批準的霧化用吸入糖皮質激素。 地塞米松及其它激素類藥物由于經呼吸道局部霧化吸入時，產生的霧化顆粒較大，達不到 3 - 5 m 的有效顆粒，藥物只能沉積在大氣道；同時，由于其結構中無親脂性基團，與糖皮質激素受體的親和力較低，局部抗炎作用弱，水溶性較大，與氣道黏膜組織結合較少，肺內沉積率低，很難產生療效。 1 慢性持續(xù)哮喘：絕大多數慢性持續(xù)哮喘患者吸入小劑量糖皮質激素即可較好地控制。一般中重度持續(xù)哮喘可選用吸入糖皮質激素和長效 2- 受體激動劑的聯(lián)合制劑。當哮喘控制并維持至少 3 個月后，逐步減量直至達到吸

9、入糖皮質激素的最小有效劑量。在哮喘控制不理想時需及時評估，上調治療。癥狀急性惡化，可將吸入糖皮質激素增加 4 倍，連續(xù)應用 7-14 天。 2 哮喘輕中度急性發(fā)作：可口服糖皮質激素。參考劑量為：潑尼松或潑尼松龍 20 40mg/d ， 5 7 天，癥狀緩解后逐漸減量至停用，可根據病情的嚴重度適當調整劑量和療程，也可以霧化吸入布地奈德混懸液 2 4mg/d 治療。 3 嚴重急性哮喘發(fā)作：靜脈及時給予琥珀酸氫化可的松（ 200 1000mg/d ）或甲潑尼龍（ 40 160mg/d ），無激素依賴傾向者可在短期內停藥，有依賴傾向者可適當延長給藥時間，控制哮喘癥狀后逐漸減量。對未控制和急性加重的難治

10、性哮喘患者 , 可先給予較大劑量的激素控制癥狀 , 再逐漸減少劑量 , 用最低劑量維持治療。 此外，應同時給予大劑量吸入型糖皮質激素，以減少口服激素維持劑量。（二）慢性阻塞性肺疾病（ COPD ） COPD 其特征是持續(xù)存在的氣流受限。氣流受限呈進行性發(fā)展，伴有氣道和肺對有害顆粒或氣體所致慢性炎癥反應的增加。吸煙和其它有害顆粒的吸入，如生物燃料所致的肺部炎癥，是發(fā)生 COPD 的重要原因，這一慢性炎癥反應誘發(fā)肺實質的破壞，損傷正常的修復和防御機制。如（ ppt26 、 27 ）圖片所示， COPD 的顯著特點是炎癥遍布肺臟的大小氣道、肺的實質和肺的小血管，同時氣道和肺部的炎癥反應還可以溢出，產

11、生全身的炎癥效應。 1 COPD 治療原則：根據分期和嚴重度分級確定治療方案。 （ 1 ） COPD 穩(wěn)定期：包括患者教育與管理、避免危險因素、支氣管舒張劑及吸入型糖皮質激素等藥物治療，以及氧療、康復治療等。 （ 2 ） COPD 急性加重期院外治療：首先確定 COPD 急性加重的原因和嚴重性評價。除支氣管舒張劑外可考慮口服糖皮質激素。 （ 3 ） COPD 急性加重期住院治療：控制性氧療、抗感染、支氣管舒張劑、全身用糖皮質激素及呼吸支持療法等。 2 COPD 的激素治療 （ 1 ）吸入型糖皮質激素適用于 COPD 穩(wěn)定期 1 秒用力呼氣容積（ FEV1 ） < 50 預計值 ( 級和級

12、 COPD) 并且有臨床癥狀者和反復急性加重的 COPD 患者。 （ 2 ）部分 COPD 急性加重期患者可選用糖皮質激素聯(lián)合 2 - 受體激動劑霧化吸入，比單用吸入型糖皮質激素效果更好。 （ 3 ）全身用糖皮質激素對 COPD 急性加重期治療有益。 COPD 加重期住院患者。 （三）特發(fā)性間質性肺炎 特發(fā)性間質性肺炎 (IIP) 是一組原因不明的、以肺間質炎癥和纖維化為主要表現的呼吸系統(tǒng)疾病。如（ ppt30 ）圖片所示， IIP 可分為特發(fā)性肺纖維化 (IPF/UIP) 、 非特異性間質性肺炎 (NSIP) 、隱源性機化性肺炎 (COP) 等 7 種類型。 7 種類型的 IIP 對激素治療

13、的療效反應和預后差別很大。目前認為對糖皮質激素治療效果較好的 IIP 類型有 COP 及 NSIP 等，而大部分 IPF 對糖皮質激素治療效果不理想。 1 IPF （特發(fā)性肺纖維化）：目前對 IPF 尚無確實、有效的治療方法。對病理確診的典型 IPF 以及高分辨胸部 CT （ HRCT ）顯示以蜂窩樣改變?yōu)橹饕∽兊牡湫?IPF ，糖皮質激素治療基本無效，不主張使用。對 IPF 炎性滲出早期患者可考慮糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。 IPF 急性加重期應予以積極的糖皮質激素治療。對部分 IPF 可考慮較低劑量糖皮質激素（潑尼松 0.5 mg kg d ）聯(lián)合 N- 乙酰半胱氨酸及硫唑嘌呤，治療

14、4 8 周評估療效，若無效或病情惡化應停止治療，若有效則逐漸減至維持劑量 7.5-10 mg/d ，治療至少維持 6 個月 -1 年。但上述劑量與療程尚無充足的循證醫(yī)學證據。 2 NSIP （非特異性間質性肺炎）：最近認為 NSIP 可能與其他 IIP 混合存在。病理學將 NSIP 分為細胞型、混合型及纖維化型。細胞型及混合型 NSIP 對糖皮質激素治療效果滿意，而纖維化型療效較差。部分患者可能需要糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。 3 COP （隱源性機化性肺炎）：大部分 COP 患者對糖皮質激素治療效果良好。少數 COP 可急性發(fā)病，可在癥狀出現后短期內因急性呼吸衰竭而死亡。嚴重病例或復發(fā)患者

15、可能需要較高劑量糖皮質激素聯(lián)合使用免疫抑制劑。 4 AIP （急性間質性肺炎）：大部分 AIP 患者糖皮質激素治療效果差。對早期 AIP 糖皮質激素沖擊治療可能有效。 5 DIP （脫屑性間質性肺炎）： 由于 DIP 有明顯的肺功能損傷及病情進展較快，一般可能需要糖皮質激素治療，部分患者可能需要聯(lián)合免疫抑制劑。 6 RBILD （呼吸性細支氣管炎伴間質性肺病）：糖皮質激素治療效果尚不清楚。有報道認為戒煙后病情無改善或病情繼續(xù)惡化者可選用糖皮質激素治療，使部分患者病情改善。 7 LIP （淋巴細胞性間質性肺炎）： 對于糖皮質激素治療反應存在個體差異，部分患者療效較好，但有些患者療效欠佳，可在數月

16、內死于疾病進展或肺部感染等。 （四）肉芽腫性疾病 - 結節(jié)病 結節(jié)病是一種原因不明、以非干酪性壞死肉芽腫為病理特征的系統(tǒng)性疾病。常侵犯肺、雙側肺門淋巴結，臨床上 90% 以上有肺的改變，其次是皮膚和眼的病變，淺表淋巴結、肝、脾、腎、骨髓、神經系統(tǒng)、心臟等幾乎全身每個器官均可受累。 1 結節(jié)病首選糖皮質激素治療。適應證為：明顯呼吸道癥狀（如咳嗽、氣短、胸痛），或病情進展的期以及期患者；胸部影像學進行性惡化或伴進行性肺功能損害者；侵及肺外器官，如心臟或中樞神經系統(tǒng)受累，或伴視力損害的眼部受累，或持續(xù)性高鈣血癥。 2 如已經存在晚期肺纖維化，其治療重點應加強支持治療和對癥處理。如有指征可考慮行肺移植

17、術。 （五）肺血管炎 Wegener 肉芽腫 首選環(huán)磷酰胺： 2mg/kg/d ，病情緩解后逐漸減量。病情重者 3-5mg/kg/d × 3d 后減至 2mg/kg/d 。激素可用作輔助治療： 1 誘導期：潑尼松 1mg/kg/d ， 4-6 周，病情緩解后減量并以小劑量維持治療，需要 6-12 月；病情重者甲潑尼龍 1g × 3d ，后改潑尼松 1mg/kg/d ，根據病情逐漸減量至維持劑量。 2 維持期： 5-10mg/d ，療程 1-2 年。 （六）放射性肺炎 治療首選激素，但是激素對于放射性的肺纖維化則治療效果比較差。 1 急性期：潑尼松 40-60mg/d 口服或

18、 1mg/kg/d ，癥狀改善后逐漸減量 10-15mg/d ，總療程 3-6 周。 2 重癥：甲潑尼龍 40-80mg/d 靜滴，癥狀緩解后逐漸減量改為口服甲潑尼龍或潑尼松。 （七）外源性過敏性肺泡炎 治療首先脫離或避免抗原接觸。對有持續(xù)癥狀和肺功能減退的過敏性肺炎患者，可選擇激素治療。 1 急性型：潑尼松 30-60mg/d 或甲潑尼龍 24-48mg/d ， 1-2 周或病情改善后逐漸減量，總療程 4-6 周。 2 亞急性型：潑尼松 30-60mg/d ， 2 周后逐步減量， 3 個月后潑尼松減為 15-30mg/d ，緩慢減量至最低劑量，隔日 1 次。療程 6 個月。 3 慢性型：治療

19、同亞急性型，但療效較差。 （八）變態(tài)反應性支氣管肺曲菌病（ ABPA ） ABPA 是人體對寄生于支氣管內的曲霉菌抗原發(fā)生變態(tài)反應引起的一種疾病。 ABPA 在急性發(fā)作期有喘息、發(fā)熱、咳嗽、咳痰及咯血等癥狀，慢性期表現為肺纖維化和支氣管擴張。 1 治療原則：首選糖皮質激素治療，輔助抗真菌藥物，根據病程分期決定治療方案，應避免暴露于高濃度曲霉菌環(huán)境。同時積極治療伴隨的其他疾病，如變應性鼻炎、胃食管反流性疾病等。 2 分期治療 （ 1 ）急性期：潑尼松 0.5mg/kg/d ，連服 2 周或監(jiān)測肺部陰影改善后逐漸減量，一般療程約 3 個月左右。急性期癥狀嚴重者最初 2 周潑尼松劑量可提高至 40

20、60 mg/d ，療程亦可視病情適當延長。 （ 2 ）慢性期：同急性期，但使用激素最小維持量時間長。慢性糖皮質激素依賴期和肺纖維化期患者可能需要長期應用激素，提倡隔日服藥以減少藥物不良反應。 （九）嗜酸性粒細胞性支氣管炎 嗜酸性粒細胞性支氣管炎是一種以氣道嗜酸性粒細胞浸潤為特征的非哮喘性支氣管炎。臨床表現為慢性咳嗽，誘導痰嗜酸性粒細胞比例 3% ，無氣道高反應性，支氣管擴張劑治療無效，對糖皮質激素治療反應良好。 1.治療原則：避免接觸變應原。吸入糖皮質激素是目前治療嗜酸性粒細胞性支氣管炎的主要藥物。 2.參考治療方案 （ 1 ）通常采用吸入糖皮質激素治療，劑量為倍氯米松 250 500 g/ 次或等效劑量其他糖皮質激素，每天 2 次，持續(xù)應用 4 周以上。 （ 2 ）初始治療可聯(lián)合應用口服糖皮質激素，潑尼松每天 10 20mg ，持續(xù) 3 5d 。 （十）粟粒型肺結核和多發(fā)性結核性漿膜炎 1 激素治療適應證：粟粒型肺結核；多發(fā)性結核性漿膜炎 ( 心包炎、胸膜炎等 ) 患者伴有較重結核中毒者或大量漿膜腔積液；結核性腦膜炎。 2 激素治療原則：需在抗結核治療前提下使用激素；在漿膜炎的早期未發(fā)生粘連肥厚之前使用；大量胸腔積液可胸腔內抗結核藥及地塞米松，胸膜炎或心包炎應積極抽胸水或心包積液之后使用。 3 激素應用劑量：應小劑量及短療程。潑尼松