1、中國現(xiàn)行臨床試驗生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則與ich e9的關(guān)鍵異同中國現(xiàn)行臨床試驗生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則與icii e9的關(guān)鍵異同點（一）20110602黃欽王 駿王玉珠欄li綜合管理綜合管理部門生物統(tǒng)計學(xué)部摘要：我國現(xiàn)行化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則（以下簡 稱國內(nèi)指導(dǎo)原則）是基于ich e9 statistical principles for cl inical trials（以下簡稱ich e9）指南的基本原則，根據(jù)當時國內(nèi)臨床試驗的水平和特點起草制訂的， 自頒如以來，對我國臨床試驗技術(shù)的發(fā)展起到了極人的促進作用。近年來，隨著我國創(chuàng)新 藥物研發(fā)水平的發(fā)展和提高，以及臨床研究者對

2、國際多中心臨床試驗的廣泛參與，臨床試 驗的復(fù)雜性和科學(xué)性對生物統(tǒng)計學(xué)工作提出了更高的要求，有必要針對冃前情況對現(xiàn)行指 導(dǎo)原則進行修訂和完善。2010年，ich中國研究組開展了將國內(nèi)指導(dǎo)原則與ich e9進行 深入比較的研究工作，本文正是基于該研究的結(jié)果就兩者的關(guān)鍵異同點進行介紹，卜-而以 三部分連載方式發(fā)布。1 整個臨床試驗的基本考慮兩者均明確要求在方案中明確每個試驗的特定冃的、設(shè)計、執(zhí)行和擬采用的統(tǒng)計分析方 法。均明確臨床試驗分為確證性試驗和探索性試驗，具冃的和意義不同。與國內(nèi)指導(dǎo)原則 相比，ich e9特別提出了為方便多個試驗結(jié)果的合并，應(yīng)對醫(yī)學(xué)術(shù)語、主要指標的定義、 方案偏離的處理原則等

3、做岀一致的規(guī)圧。強調(diào)任何試驗都含冇確證性和探索性的成分，在 試驗方案屮應(yīng)對試驗的角色進行清晰的區(qū)分，明確試驗的結(jié)果是作為確定性研究的證據(jù)還 是僅是為探索性分析提供數(shù)據(jù)。強調(diào)探索性試驗并沒有事先確定的統(tǒng)計假設(shè)。ich e9還建 議：在確證性試驗中，受試者的選擇應(yīng)能夠更好地反映藥物應(yīng)用的冃標人群。應(yīng)盡量減少 其他因索對于試驗結(jié)果推廣性的影響，放寬冃標人群的入選和排除標準。對于評價指標問題，兩者對主要指標的選擇及應(yīng)用原則等有相同的要求。此外，ich e9 中還捉出，應(yīng)在方案中說明主耍指標的定義及選擇的理由。當主耍指標冇多種測量方法 時，應(yīng)在方案屮確定本研究中選擇的方法，并解釋其合理性。在揭有后，不得

4、更改主要指 標。當研究中有多個主要指標時，國內(nèi)指導(dǎo)原則和ich e9小均提出在設(shè)計方案吋應(yīng)考慮 控制i類錯謀的方法；在ich e9中，更為詳細的說明了應(yīng)明確多個主要指標的解釋方 式、對能的多垂比較對i類錯誤的影響以及控制i類錯誤的方法、多個主要終點z間的內(nèi) 部關(guān)聯(lián)程度及多個終點對樣木量的影響等。此外對于復(fù)合指標、全局指標和替代指標的要 求均更加細化的進行了表述。對于控制偏倚的設(shè)計技術(shù)，與國內(nèi)指導(dǎo)原則相比，tch e9不僅闡述了盲法的定義，同時 分別對三盲、雙盲、單盲及開放性試驗的定義進行了說明，并且對于雙盲、單盲及開放性 試驗中可能出現(xiàn)的問題捉出了解決辦法。ich e9中捉到了在開放性試驗或單

5、盲試驗中， 應(yīng)考慮采用動態(tài)隨機化等方法來避免研究者選擇試驗紐別帶來的偏倚。在分層隨機問題 上，icii e9中建議分層不耍在2或3層以上，層數(shù)過多反而不容易達到平衡兩組的u的，且操作上比較困難；國內(nèi)指導(dǎo)原則未做說明。在方案屮，應(yīng)說明緊急破盲的相關(guān)文件及破 盲總者的后續(xù)處理和評價等問題。國內(nèi)指導(dǎo)原則只是要求闡明隨機化的方法和過程。2. 試驗設(shè)計的基木考慮2.1設(shè)計類型ich e9和國內(nèi)指導(dǎo)原則屮均介紹了平行組設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計與成組序貫設(shè)計的 設(shè)計方法、特點及應(yīng)用等。ich e9還提及了較2*2交叉設(shè)計相對復(fù)雜些的設(shè)計方法；在應(yīng)用小，應(yīng)對藥物特性有充 分的了解，以確定沒冇延滯效應(yīng)；交叉設(shè)計

6、中的脫落會使統(tǒng)計分析和結(jié)呆解釋變得復(fù)朵。 利用析兇設(shè)計考察兩種約物間的交互作用應(yīng)充分考慮樣本量的人小。對于成組序貫設(shè)計， 國內(nèi)指導(dǎo)原則介紹具主要用于下列兩種情況：1 試驗藥與對照藥的療效相差較人，但病例 稀少且臨床觀察時間較長的情況。2.懷疑試驗藥物有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率時，采用成組 序貫設(shè)計可以較早終止試驗。rfo'ich e9中僅說明將其應(yīng)用于期中分析，并且是期中分析 最常用的一種方法。ich e9要求在得到成組的試驗結(jié)果及相應(yīng)盲底前就應(yīng)該明確統(tǒng)計分析 方法，期中分析的數(shù)據(jù)需由獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（idmc）審核或進行分析。2. 2多中心試驗國內(nèi)指導(dǎo)原則指出，當主耍指標在各中心的實驗

7、室的檢驗結(jié)果冇較大差異或參考值范用 不同時，應(yīng)采取相應(yīng)的措施，如：統(tǒng)一曲中心實驗室檢驗。tch e9中沒有相應(yīng)說明。ich e9對于多中心試驗的一些細節(jié)做了說明：（1）在樣本量方而，避免各中心受試者數(shù)量有較大的差距，盡量避免一些過少樣本的 中心（不包括所有中心樣本量都小的情況）的出現(xiàn)；（2）在屮心的定義上，因為存在各種不同情況，如，同一研究者在不同醫(yī)院納入患 者，或同一醫(yī)院不同研究者納入患者，所以，如統(tǒng)計模型中需要考慮中心，則應(yīng)在方案中 對中心進行明確的定義；（3）評估治療效果采用的統(tǒng)計模型及檢驗方法應(yīng)在方案中加以描述；（4）如果各中心都有相當數(shù)量的獲得療效的患者時，應(yīng)通過圖表或假設(shè)檢驗等方法

8、對 異質(zhì)性進行探索，因為其將對結(jié)論的推廣產(chǎn)牛影響。2.3比較的類型ich e9對等效性和非劣效性試驗分別進行了舉例說明，認為非劣效試驗也可以用于藥 物的劑量反應(yīng)關(guān)系的探索。ich e9提到等效性或非劣效性試驗屮可以同時包括安慰劑對 照，從而在一個試驗中達到多個試驗冃的；統(tǒng)計學(xué)方法上，ich e9中對比了可信區(qū)間法 和假設(shè)檢驗法，等效性檢驗的雙側(cè)町信區(qū)間等價于應(yīng)用兩次單側(cè)假設(shè)檢驗（分別檢驗上f 限）。在等效性檢驗或非劣效性檢驗中，通過說明受試藥物與陽性對照藥物差別的假設(shè)來得出等效或非劣效結(jié)論是不合理的。此外，不同分析集也會對結(jié)果產(chǎn)生影響，當使川全分 析集時，結(jié)論更傾向于等效。國內(nèi)指導(dǎo)原則中沒有提

9、到劑量反應(yīng)關(guān)系試驗。ich e9屮說明了分析劑量反應(yīng)關(guān)系的主要 冃的，通常劑量反應(yīng)試驗有以下用途：療效的確定；探索劑量反應(yīng)1111線的形狀及位置；佔 計合適的起始劑量；個體劑量調(diào)整最優(yōu)方案的確定；確定有效的最人劑量。劑量反應(yīng)試驗 的假設(shè)檢驗應(yīng)按劑量順序設(shè)計或針對劑量反應(yīng)曲線形狀考慮四答特定問題，如單-調(diào)性。應(yīng) 在方案中給出計劃的統(tǒng)計步驟的細節(jié)。2.4樣本量兩者均提到了應(yīng)在方案中說明計算方法、計算過程、計算中用到的佔計值以及其確定依 據(jù)。與國內(nèi)指導(dǎo)原則相比，ich e9中對于確定樣本量的因索說明更為具體。樣本量的大小如 果以主要指標外的其他指標確定（如安金性指標或其他重要的次要指標），應(yīng)明確說明

10、并 證明其合理性。i類錯誤概率應(yīng)選擇小于0.05的水準，當有多重比較時應(yīng)進行調(diào)整。ii 類錯誤的概率一般定為0. 1-0. 2o等效性或非劣效性試驗的樣本量佔計需要使療效差別的可信區(qū)間落在臨床可接受的范圍 內(nèi)。一般以兩者差別為0進行估計，但如果實際的療效差別并不是0時，樣本量則被低 估。在非劣效性試驗中，如果試驗藥的療效低于陽性對照藥，那么以差異為0做出的樣本 量估計是偏低的。3. 試驗進行中的考慮3. 1試驗監(jiān)查兩指導(dǎo)原則中均捉到了對試驗的監(jiān)查部分，在國內(nèi)指導(dǎo)原則中介紹了原始記錄的核對、 方案遵循情況的監(jiān)查等。ich e9中將數(shù)據(jù)監(jiān)查分為整體質(zhì)量的監(jiān)查和破有對兩組對比性 等信息的監(jiān)杳（如期屮

11、分析時）。兩種監(jiān)杳類型、人員責任、接觸數(shù)據(jù)及信息不同，因此 遵循不同的原則以控制潛在的統(tǒng)計學(xué)和操作偏倚。3.2入選排除標準的改變國內(nèi)指導(dǎo)原則和tch e9屮都提出對以對入選排除標準進行修改。并說明需要在不揭盲 的前提下進行修改。除國內(nèi)指導(dǎo)原則提到的難以選到合格病例情況外，tch e9中列舉了更 多對能的修訂入選排除標準的情況，如，在長期試驗中，來自試驗以外的知識或期中分析 的結(jié)果將支持入組標準的改變；監(jiān)杳員發(fā)現(xiàn)了入組標準的偏離。icii e9同時耍求提供方案 修訂案，其中應(yīng)包括統(tǒng)計學(xué)結(jié)果方面的更改，如樣木量的調(diào)整，分析方案的修改（如根據(jù) 調(diào)整的入選/排除標準進行分層分析）。3.3入組率國內(nèi)指導(dǎo)

12、原則未對入組率進行說明。icii e9說明對于入組需要較長時間的試驗，皿監(jiān)杳 其入組率，如低于預(yù)讓水平，應(yīng)查找原因并采収修止措施，以保證試驗的效力，避免出現(xiàn) 選擇性入選及質(zhì)量的其他方而問題。在多中心試驗中，在每個中心都應(yīng)該考慮這些問題。3.4期中分析與提前終止對于臨床試驗中的期中分析，在兩指導(dǎo)原則中對其定義、應(yīng)用的設(shè)計類型、執(zhí)行人員及 執(zhí)行情況等基本問題均有所闡述。此外，1ch e9還對期中分析中的以下問題進行了說 明：對于為證明有效性而中止試驗的情況比為安全性而中止試驗需耍史多的證據(jù)；應(yīng)充分 考慮卩期停止試驗對分析的潛在影響；考慮多個試驗終點帶來的多重比較的問題；方案偏 離對試驗結(jié)果有效性的

13、影響；期屮分析過程應(yīng)保證能夠控制整體的1類錯誤；期屮分析應(yīng) 由獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會執(zhí)行，耍明確委員會的職責；若數(shù)據(jù)的比較曲川辦方承擔，應(yīng)保 證結(jié)果的真實性和保密性；中辦方要保證內(nèi)部監(jiān)察委員會遵循標準化流程，并對期中分析 的過程和結(jié)果進行記錄；盡量避免計劃外的期屮分析，如做過，皿在臨床研究報告中說明 必要性及破盲程度，提供対潛在偏倚的評估及對結(jié)杲解釋的影響。3.5獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會的職責在國內(nèi)指導(dǎo)原則屮沒有提到獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會的職責。tch e9中則對相關(guān)概念、職責、建立的冃的及組成人員進行了闡述。獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委 員會（idmc）是由卩辦方建立的，負責在試驗過程中対安全性數(shù)據(jù)、冇效性指標進行評

14、 價，并就是否需繼續(xù)、修改或停止試驗提出建議。獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會是獨立于倫理委員會z外的，它的組成應(yīng)包括有相應(yīng)臨床知識及學(xué) 握期中分析原則的成員以及統(tǒng)計人員。4. 數(shù)據(jù)分析中的考慮與國內(nèi)指導(dǎo)原則相比，ich e9對分析數(shù)據(jù)集的應(yīng)用進行了詳細的解釋。ich e9中說明 了受試考在哪些情況下應(yīng)被全分析集剔除、各種情況造成的剔除對于研究結(jié)果的影響、未 剔除的不完整數(shù)據(jù)的處理，以及對全分析集和符合方案集在優(yōu)效性試驗、等效性或非劣效 性試驗中的不同作用進行了說明。ich e9中建議在方案中捉岀預(yù)防缺失數(shù)據(jù)產(chǎn)生的措施，方案中給出對于缺失數(shù)據(jù)的處理 方法，對于方法的定義對以在有態(tài)審核吋在統(tǒng)計分析計劃的相應(yīng)部

15、分進行更新。在分析過 程屮，建議對缺失數(shù)據(jù)進行敏感性分析，尤具當缺失數(shù)量比較人時。ich e9屮耍求所有可能的協(xié)變量分析或亞組分析都是計劃分析的一部分，應(yīng)在方案中交 代清埜。icii e9中說明，設(shè)計中作為分層依據(jù)的因素，在分析中作為協(xié)變量考慮是合理 的。但是，當不確定某因索是否需要調(diào)整時，通常主要看未調(diào)整的分析結(jié)果，而調(diào)整的分 析結(jié)果作為輔助結(jié)果。ich e9中還強調(diào)了，一些在隨機化后發(fā)現(xiàn)的協(xié)變量不能再作為主耍 分析進行協(xié)變量分析，因為這種效應(yīng)可能受不同處理組影響；除一些在研究前已計劃好的 i辦變量分析或亞組分析，通常該部分分析的結(jié)論均作為探索性分析的結(jié)論，對其結(jié)果解釋 應(yīng)謹慎。國內(nèi)指導(dǎo)原則

16、對于交互作用有如下考慮：在多中心臨床試驗屮，如果中心間處理效應(yīng)是 齊性的，則在模型屮常規(guī)地包含交互作用項將會降低主效應(yīng)檢驗的效能。因此對主要指標 的分析如采用一個考慮到中心間差異的統(tǒng)計模型來研究處理的主效應(yīng)時，不應(yīng)包含中心與 處理的交互作用項。如中心間處理效應(yīng)是非齊性的，則対處理效應(yīng)的解釋將很復(fù)朵。5. 安金性與耐受性評價國內(nèi)指導(dǎo)原則描述安全性及耐受性指標中，除ich e9也共同提到的不良事件類型、發(fā) 生時間、嚴重程度、持續(xù)時間外，還包括了處理措施、轉(zhuǎn)歸及藥物劑量與試驗川藥物的關(guān) 系。ich e9建議臨床試驗中使用共同的不良事件編碼詞典特別重要。統(tǒng)計分析方法上，國內(nèi)指導(dǎo)原則只提到了采用描述性統(tǒng)

17、計方法或輔以可信區(qū)間進行說 明。tch e9屮同時建議應(yīng)用圖表來描述治療組間和個體間不良事件發(fā)生的模式。但對安全 性分析的假設(shè)檢驗應(yīng)重點關(guān)注ii類錯誤，對于試驗屮得出的與對照組或安慰劑組無統(tǒng)計學(xué) 差異的結(jié)論應(yīng)謹慎對待，因為此時的結(jié)果很可能是由小樣木帶來的。對于一些處于探索階 段的藥物，可以對多個連續(xù)的試驗從整體上對藥物安全性和耐受性的特征進行總結(jié)，但這 種總結(jié)的有用性依賴于單個臨床試驗的高質(zhì)量。6. 報告國內(nèi)指導(dǎo)原則指出，參與盲態(tài)審核的人員包括主要研究者、藥品注冊申請人、試驗統(tǒng)計 學(xué)專業(yè)人員和數(shù)據(jù)管理員。而ich e9中強調(diào)的是不能參與到盲態(tài)審核的人員，即參加了 期中分析、已經(jīng)知道有底的人員。ich e9建議報告中應(yīng)對人群劃分以書而形式進行解禪，所有被排除在分析集z外的原因 都應(yīng)寫出；統(tǒng)計師應(yīng)作為臨床研究報告團隊中的一員，臨床報告需要由其批準。國內(nèi)指導(dǎo)原則中沒有涉及臨床數(shù)據(jù)庫的總結(jié)。ich e9提到，當藥品要上市時，應(yīng)提供一 份対藥品安全性和冇效性證據(jù)的匯總，其中應(yīng)包括所冇報告過的臨床試驗。通常，也要冇 統(tǒng)計學(xué)上的合并結(jié)果。同時，介紹了統(tǒng)計學(xué)合并中應(yīng)注意的問題及為方便合并在設(shè)讓試驗 時應(yīng)做的考慮以及有效性指標和安全性指標在介并中應(yīng)注意的問