1、有機合成設計designing organic syntheses a programmed introduction to the synthon approach 如何使用本教程？ 要動筆把每一個frame中的內容自己完成一遍，以增強記憶； 為什么要使用為什么要使用切斷切斷這種麻煩的方法？這種麻煩的方法？ 1. 對給定的任務，只知道tm的結構； 2. 倒推：從已知的tm推導出該用什么原料； 3. 確定了原料，才能合成。例如（1）的合成：（1）如果為已知物，則可按下列已知的路線合成：omenhomeba(1)choomeomeco2etomeooeto-ph3pco2etco2eto(2)

2、(3) (4) (5) (6)omeomeh還原、失水(7)omeome2culi對苯乙烯的親核加成對苯乙烯的親核加成h-1,3r2nhomer2nmeh(1)onh2omenh2ome(8)o-h2oomenomeomenhomehmichael加成加成氨與氨與c=o的加成的加成若為分離得到的或需要合成的，那就只能采用以下的“倒推”的方式：omenhomeba(8) (7)nh2omeomeo(7)omeomeomeome2culimichael共軛加成+ me- = me2culi(6)omeoomeooho對稱,部分還原雙鍵來自-羥基的失水：由于（6）是對稱的，所以還原得到一種產物ome

3、co2etoomeco2etoeto2comeco2etomeohcco2et+(4)+ ph3p+產生一種wittig 試劑(2)(3)co2eto1,3-二酮來自酮與酯的交叉縮合：合成子分析法術語： 切斷（disconnection）：一種分析方法，即斷裂一個化學鍵，把一個分子轉變成可能的起始物。這是一個化學反應的逆過程。用符號和一條穿過被斷裂的鍵的虛線來表示 。如（1）中的a 和b 所示。 官能團轉化（functional group interconversion）：把一個官能團寫成另一個官能團，以便使切斷成為可能的方法。這又是一個化學反應的逆過程。用上寫有fgi的符號來表示。例如（1

4、0）的合成，把羥甲基轉變為cho就可看出它來自羥醛縮合：(10) (11)ch2ohchofgi 試劑（reagent）：一種化合物，在設計的合成中反應產生一個中間體或產生目標分子本身。它是合成子的合成等價物。例如（1）當中所用的“三乙”、二甲基銅鋰試劑等； 合成等價物（synthetic equivalent ）：一種具有合成子功能的試劑，因為合成子本身不能直接使用，需要用一個等價物來表示它。例如（1）切斷下來的me-就叫做合成子，而甲基銅鋰試劑就是合成等價物。 添加官能團fga（functional group addition）：有時一個需要合成的化合物沒有官能團，須添加一個官能團才能進

5、行切斷。例如： co2rco2rco2rfgad-a+再如：從螺環的結構看像片吶醇重排的產物，但少了一個c=o，加上它就符合了這一經典的反應。oofgadis.2 設計一個合成的例行程序包括： 1分析： （1）認出tm中的官能團； （2）用相當于已知和可靠的反應進行切斷； （3）必要時重復進行切斷以便達到易于取得的起始原料。 2合成：合成：（1）根據分析寫出合成計劃，加進試劑和條件；（2）根據實驗室中所遇到的失敗和成功修改計劃。 要滿足這些程序需要： 1了解各種反應機理； 2具有運用各種可靠反應的能力； 3應該具有哪些化合物是易得的判斷力，如四個碳以下的直鏈烷烴、三烯、三苯、一炔一萘； 4應當

6、熟練地掌握各類反應的立體化學。一、切斷介紹一、切斷介紹1. 叔丁基氯可以水解為醇：它的逆過程是怎樣的呢？me3c-oh me3c+ cl- me3c-clhcl-h2ome3c-cl me3c+ me3c-ohoh-比較另一種切斷：切斷一個甲基得到me+和me2c-oh這種切斷沒有合理的機理支持。所以，要選上面的切斷。mecohmememec-ohme+me判斷一個切斷好壞的第一個標準： 要有合理的反應機理要有合理的反應機理。下面為tm3選擇一個切斷：b的切斷可以給出一個活潑的芐基鹵和丙二酸酯：tm3 phch2ch(co2et)2abphch2-ch(co2et)2 phc+h2 + -ch

7、(co2et)2phc+h2 合成子phch2 br合成等價物合成等價物：ch2(co2et) 2合成：比較容易看出切斷類型的反應之一就是diels-alder雙烯合成：它的產物特點之一是一個六元環。例如：寫出tm6的切斷和反應機理：ch2(co2et)2 (eto2c)2ch- tm3eto-phh2cbroooooo+tm6這個六元環是切斷的線索：tm7 盡管是一個雙環，但切斷是一樣的：oooooo+tm6ochotm7123456o +cho二、一基團切斷二、一基團切斷（一）簡單醇的切斷（一）簡單醇的切斷只要找到合理的機理，tm10是好切斷的：其逆過程就是hcn對丙酮的親核加成：meco

8、hmecntm10mec+ohme+ cn-mecohmecnmec=omenacnh+只有首先將只有首先將cn切下來，才能有親核加成的機切下來，才能有親核加成的機理。氰醇的切斷都是如此。理。氰醇的切斷都是如此。tm13也是一個也是一個醇：醇：乙炔基負離子是一個很穩定的親核試劑，實際乙炔基負離子是一個很穩定的親核試劑，實際的反應叫做的反應叫做favorskii反應，端炔在堿的催化反應，端炔在堿的催化下都可發生這一過程：下都可發生這一過程：tm13mec=o + -cchphmeccchphohtm13phcomehcch hcc-nanh3(l)格氏試劑和烷基鋰的應用：例如下列化格氏試劑和烷基

9、鋰的應用：例如下列化合物，切斷哪一個合物，切斷哪一個r都得不出穩定的都得不出穩定的負離子：負離子：此時就要采用格氏試劑或鋰試劑：此時就要采用格氏試劑或鋰試劑：mecetphohmec=o + et- = etmgbr or etliphmecetpho-mec=ophetlimecetphoh 分兩種情況：試分析分兩種情況：試分析tm16的合成。的合成。 以下兩種切斷都合理，但（以下兩種切斷都合理，但（2）更簡單：環）更簡單：環己基格氏試劑來自環己烷，而丙酮是十分己基格氏試劑來自環己烷，而丙酮是十分易得的原料。易得的原料。tm16ohoho + memgi(1)oh(2)mgbr+ me2c=

10、o 判斷切斷好壞的第二條標準：判斷切斷好壞的第二條標準：最大程度的簡化。最大程度的簡化。 試設計試設計tm18tm18的合成。的合成。 這里的原則是：當醇羥基所在碳上有兩個相同基這里的原則是：當醇羥基所在碳上有兩個相同基團時，有兩種選擇：一是將兩個相同的團時，有兩種選擇：一是將兩個相同的r一次切一次切下，得到兩摩爾格氏試劑和一個酯，如本例所示。下，得到兩摩爾格氏試劑和一個酯，如本例所示。再如：再如：tm18 tm13+ 2phmgbrphohphco2et2ch3ch2mgbr + ch3co2etoh 另一種情況就是將叔醇切斷成一個另一種情況就是將叔醇切斷成一個酮和一個格氏試劑。例如：酮和一

11、個格氏試劑。例如： 而如果將其中一個而如果將其中一個ar切斷切斷就不一就不一定合理。所以，分子的對稱性在合定合理。所以，分子的對稱性在合成中是要充分利用的。成中是要充分利用的。+ ch3mgiararch3ohararo 如果醇羥基碳上有一個如果醇羥基碳上有一個h，那就應該是酮的還，那就應該是酮的還原，還原劑常為原，還原劑常為lialh4或或nabh4。試設計。試設計tm21的合成：的合成： 這是一個伯醇，可來自醛的還原，也可來自酯這是一個伯醇，可來自醛的還原，也可來自酯的還原：的還原： tm21a和和tm21b相同或類似相同或類似tm13的合成的合成。tm21ch2ohtm21a tm21

12、tm21bch2ohchoco2et（二）由醇衍生的化合物（二）由醇衍生的化合物 醇可以轉化為多種化合物，如下表所示： 所示的這些產物都可以考慮由醇來合成。r-xrcoclor (rco)2opx3or hxroh 醇h+氧化見框格36-43ror烯烴rcoorrcoohrcho orr1r2o氧化消除反應試設計tm25 的合成。tm25是一個酯，去掉乙?；攀钦嬲铣傻幕衔?。fgiphphoacphphoh+ +phphhoetomgbrmgbrtm25phphoac對稱性的仲醇來自甲酸酯與兩摩爾對稱性的仲醇來自甲酸酯與兩摩爾格氏試劑的反應。格氏試劑的反應。如何制取如何制取tm26呢呢？

13、i. mg,etherii. hco2ettm26phbrtm25ac2o吡啶phphoh這個br來自醇的溴代。增加兩個碳增加兩個碳的伯醇就是環氧乙烷的運用。的伯醇就是環氧乙烷的運用。a的切斷是不合理的。baphbrphohphmgbr + hchoaphmgbr + c+h2ch2ohbafgi再如，由三個碳一下的試劑合成再如，由三個碳一下的試劑合成5-甲基甲基-1，5-己二醇。己二醇。fga+ hc ch +ohhoohhoootm26 的合成為：下列化合物的合成與tm25是極其相似的：只是將phmgbr換成ch3mgi。h2ophmgbrophohpho-oaci. pbr3ii. mg

14、/et2och3mgi + ch3ch2ch2ohoet2och3ch2ch2mgbrhco2etohac2ooac使用不對稱環氧烷時要注意：使用不對稱環氧烷時要注意：堿性條件下開環時，親核試劑堿性條件下開環時，親核試劑r-進進攻位阻小的環碳：攻位阻小的環碳：例如下列醇的合成：例如下列醇的合成：r1mgbr +or2r1r2oh+ phmgbrphoho（三）復（三）復 習習 題題 下面的幾個例子有助于前面概念的吸收。oohphaphch2ch2mgbrtm29ohph復習題1：合成有時不一定按照預想的路線進行。1936年，robinson進行下列反應，希望得到醇a：他是是得到了一個醇，但明顯

15、地不是a，他認為可能是tm29。光譜法雖可證明他的想法，但在有光譜法雖可證明他的想法，但在有機化學上，最直接的證明，就是按機化學上，最直接的證明，就是按標準的反應把它合成出來。標準的反應把它合成出來。tm26+fgiohphchophmgbrch2ohamgbr + hchoarobinson按這條路線的順序合成了按這條路線的順序合成了這個化合物，結果與預期的一致。這個化合物，結果與預期的一致。phch2ch2mgbrtm29（良好的產率）choi. mg,etherii. hchoch2ohbrhclcro3,吡啶 復習題復習題2：tm31 是一個烯丙基溴，在萜烯是一個烯丙基溴，在萜烯（包括

16、許多香精和香料）的合成中是一個重（包括許多香精和香料）的合成中是一個重要的中間體，因為五個碳的片段廣泛存在于要的中間體，因為五個碳的片段廣泛存在于自然界中。那你如何制備它呢？自然界中。那你如何制備它呢？b ctm31烯丙基正離子abroh oroh tm31b的制備：可如下制備：的制備：可如下制備： 但更好的辦法是用如下的路線但更好的辦法是用如下的路線tm31c，由它與，由它與hbr反應同樣得到反應同樣得到tm31：mgbr + hcho tm31bh2-pd-cbaso4中毒的催化劑hcchi. na/nh3(l)ii. me2c=oohtm31hbroh 復習題復習題3：tm34這個看上去

17、有些古怪這個看上去有些古怪的分子曾被的分子曾被coery用作抗腫瘤化合物美用作抗腫瘤化合物美登木素合成的中間體：登木素合成的中間體： 你如何來制備它？別被它的古怪欺你如何來制備它？別被它的古怪欺騙騙找出它的官能團，就知道該先做找出它的官能團，就知道該先做什么了。什么了。tm34oohc ch+2hchoooohoho + 這個官能團是由醇和一個羰基化合這個官能團是由醇和一個羰基化合物衍生出來的縮醛。該二醇要有一物衍生出來的縮醛。該二醇要有一個順式雙鍵，因此要再一次使用乙個順式雙鍵，因此要再一次使用乙炔這個訣竅（它可以用于產生順式炔這個訣竅（它可以用于產生順式或反式雙鍵）?；蚍词诫p鍵）。tm34

18、h2-pd-cbaso4me2c=oh+hcchi. 堿,hchoii. 堿,hchoohohohohlindlar 催化（四）簡單烯烴的切斷（四）簡單烯烴的切斷 烯烴的合成分析比醇要復雜一些，但烯烴的合成分析比醇要復雜一些，但烯烴經常是來自醇的失水的。所以，烯烴經常是來自醇的失水的。所以，烯烴經官能團轉化?？勺優榇嫉暮铣?。烯烴經官能團轉化常可變為醇的合成。試設計試設計tm36的合成。的合成。tm36ph烯烴進行烯烴進行fgi時，時，oh位置的確定：位置的確定：b的切斷是不妥的，盡管的切斷是不妥的，盡管a因共軛更因共軛更穩定，但無法保證不形成穩定，但無法保證不形成c。+ phmgbrphphp

19、hohohoab c無用的切斷phtm38 的合成：的合成：若若fgi成成a，則不可避免地產生，則不可避免地產生c（why？）；而轉化為？）；而轉化為b則失水時只產則失水時只產生生tm38，不會產生，不會產生d（why？）？）tm38phphphphphohoha cb dphohpho +mgbrbtm38i. mg,et2oii. me2c=ophohphbrtm26h3po4ph合成:再如下列兩例：2phmgbr+rch2co2etfgiphrphphrphphrphohoh會產生兩種產物fgidis.+hoomgbroh它失水無法保證沒有另一種產物wittig反應合成烯烴：o +php

20、h3p+phph3p + brphwittig試劑的兩種形式：(eto)2p-c-hco2me ph3p+-c-hr1o(1) (2)該反應有以下兩個特點： 能完全控制雙鍵的位置。例如：采用wittig反應可以準確無誤地得到所希望的產物；醇oh的位置再好，如a那樣，也是難免有兩種消除產物的。choph3+pbr+ ph3pohtma 可以部分地控制雙鍵的幾何構型。規律：穩定化了的內穩定化了的內鎓鎓鹽鹽（1）或（）或（2），），r1=ar、cor、c=c等等與醛和不對稱的酮反應時與醛和不對稱的酮反應時主要給出主要給出(e)-烯烴烯烴；極性非質子溶劑對此過程有利；未被穩定化的內未被穩定化的內鎓鎓鹽

21、鹽（2）中）中r1為飽和烷基為飽和烷基主要給出主要給出(z)-烯烴烯烴，極性質子溶劑對此過程有利。+cnncchocnchop+ph3tm a b再如下列例子：合成：fgiohhc10h21tm tma+c10h21cho ph3+pph3+pbrph3p86%i. buliii. c10h21chomcpba(10)tm(9)91% 83%為了保證雙鍵的立體化學，選作wittig試劑的部分要考慮以上因素。例如：如果如果r1和和r2為簡單烷基，則為簡單烷基，則a傾向于給傾向于給出反式雙鍵；出反式雙鍵；b路線主要給出順式雙鍵。路線主要給出順式雙鍵。 r1r2r1p+ph3 + r2chor1ch

22、o + r2ch2p+ph3ab來看下列化合物的合成分析：另一種組合就保證不了中央的雙鍵呈反式。合成如下：cho +ph3+ppph3 + brtm 穩定化的wittig試劑ph3+ppph3 + bri. buliii. ch3ch2chotm 52%試設計tm41的合成。兩種切斷都可，但b更簡單：六元環來自d-a反應，另一原料來自環氧烷。abwittig反應phchophp+ph3+ohcph +p+phbrphbrtm26tm41合成如下：a+chochopph3a堿tm41phbrphp+ph3phpph3烯烴順反雙鍵的建立：可以通過叁烯烴順反雙鍵的建立：可以通過叁鍵的選擇性還原來解決

23、鍵的選擇性還原來解決 lindlar催催化劑得到順式烯鍵（也可用化劑得到順式烯鍵（也可用ni2b）；）；用用na/nh3（l）或）或lialh4得到反式雙得到反式雙鍵。鍵。rrpd-baso4-h2喹啉lialh4or na/nh3(l)rrrr例如下列不飽和二醇的合成，例如下列不飽和二醇的合成，tm中中有一個順式雙鍵，它提示我們要用有一個順式雙鍵，它提示我們要用炔鍵還原來產生：炔鍵還原來產生：再如反式乙酸酯再如反式乙酸酯43a的合成：的合成：fgiohhoohho2hcho +hcch43aoo這里的這里的c=c是一個重要的合成信息，是一個重要的合成信息，它只能由炔來制備它只能由炔來制備，w

24、ittig反應是不反應是不行的，因為它沒有控制主要生成反行的，因為它沒有控制主要生成反式烯的結構因素式烯的結構因素：43aooohohohmei +brohhoohhcch +(43b) (43c)43a的合成：hoothp(43c)oh+pbr3hccbrothpothpi. nanh2/nh3(l)ii. meii. na/nh3(l)ii. h3o+iii. ac2oothp43a（五）芳香酮的切斷（五）芳香酮的切斷 芳香酮最主要的制備方法就是芳香酮最主要的制備方法就是friedel-crafts酰基化，所以切斷就是在連接芳環和?；?，所以切斷就是在連接芳環和羰基的鍵上。例如羰基的鍵上。

25、例如tm44的合成：的合成： 那么如何合成那么如何合成tm45呢？呢？+tm44meoomeoocltm45ooo似乎是兩種切斷，但似乎是兩種切斷，但b 的切斷將導致的切斷將導致不活潑的不活潑的rx，所以應該在，所以應該在a 處切斷，處切斷，合成時采用?；皇呛铣蓵r采用?；皇莃 中的烷基中的烷基化?；?。a+ooooooclabbooocl+f-c反應的限制：反應的限制：切斷切斷b是不行的，因為硝基是間位定位基，在是不行的，因為硝基是間位定位基，在任何條件下，硝基苯在任何條件下，硝基苯在friedel-crafts反應條反應條件下是不反應的。件下是不反應的。a的切斷是很好的，因為的切斷

26、是很好的，因為meo與與me相比是更強的鄰位定位基。相比是更強的鄰位定位基。 tm47ba+meome ono2meomeono2meome ono2abclcl再如下例的合成，要注意第一次再如下例的合成，要注意第一次f-c反應的位置：反應的位置：fga+h3coh3coohh3coohooooh3cf-cf-c（六）控（六）控 制制控制問題包括： 官能團活性的控制； 不同部位反應活性的控制； 立體化學的控制。例如由六個碳及以下的試劑和三乙合成下列化合物：下列反應是完全可行的（只要格氏試劑不過量）：ii. nh4cl(aq)i. me2ch(ch2)3mgbroetoome2ch(ch2)3o

27、etohome2ch(ch2)3oetoho而為什么而為什么tm49中十分明顯的切斷在中十分明顯的切斷在實際反應中會產生麻煩呢？實際反應中會產生麻煩呢？原因：酮的活性比酯的活性要大，原因：酮的活性比酯的活性要大，格氏試劑格氏試劑首先要與酮首先要與酮而而不是酯不是酯反應反應得到下列產物：得到下列產物：+ 2phmgbrtm49phoohphoetoophmgbroetoophoetoho將酮轉化為縮酮，以保證反應在指將酮轉化為縮酮，以保證反應在指定的部位反應：定的部位反應：h2o/h+phmgbrtm49oetooophohoophh+oetoooetoooohoh再如：由四個碳及以下的原料合成

28、再如：由四個碳及以下的原料合成下列化合物：下列化合物：反應物是一個反應物是一個-酮酸酯，保護酮羰酮酸酯，保護酮羰基后與過量的甲基格氏試劑反應后基后與過量的甲基格氏試劑反應后水解同時除去保護基：水解同時除去保護基：oohtmhcl(g)i. 2 ch3mgiii. nh4cl(aq)etonaetohoetoohohoetoooetooo下列例子也涉及到官能團的保護：obrohch3hch3cchnanh2obrohch3hbrooh2-pd-baso4喹啉ooch3活化也是一種活化也是一種“保護保護”。例如下列。例如下列反應無法保證只得到一取代的產物。反應無法保證只得到一取代的產物。pka=2

29、0tm+堿,phch2brophophophphphoh用三乙代替丙酮即可完成：pka=10.2(1)aoeto-ooetoo-oetooh -oet(2)oeto-ooetoophbrph-co2酸或堿oetoophoophohphoph下列化合物的合成：下列化合物的合成：也是要用到活化的乙酰乙酸乙酯來也是要用到活化的乙酰乙酸乙酯來引入一個烯丙基型的取代基，然后引入一個烯丙基型的取代基，然后再水解脫羧。再水解脫羧。tm31+ooco2etbr單羧酸酯轉變為丙二酸酯的活化。例如tm57的合成：一元酸?？煽闯墒潜狨ァ：铣扇缦拢簍m57-ch2co2h = ch2(co2et)2fgico2h

30、brohfgico2et+i. lialh4ii. pbr3co2etco2etbri.酯水解ii.(-co2)ch2(co2et)2eto-,etohtm57co2etco2ettm59的合成及需要保護有需要活化：它可作如下的切斷：otm59ooo+ meifgioofgico2etbr+炔負離子與酮可發生favorskii反應，因此需要將酮羰基保護后再在叁鍵上引入所需的甲基：ooh+co2etbri. eto-ii.co2etohohootm59h2-pd-cbaso4hclh2oi. nanh2ii. meiooo（七）簡單酮和酸的切斷（七）簡單酮和酸的切斷 前面已知芳香酮的切斷部位，但

31、對簡單的脂肪族酮就必須先返回到醇。如tm61 的合成設計：tm61+phophohphchomgbr例如：由乙醛、ph3p為原料合成tm：分析：表面上是一個烯烴，但切斷雙鍵就是一個酮；fgi酮可退回到醇，這個醇就來自丁醛與乙基格氏試劑的加成：tm+ch3ch2mgbrohohoho2ch3cho+ ph3p=chch3fgifgi合成如下：k2cr2o7/h+5%pd-cr.t.oh-(aq)tmi. ch3ch2mgbrii. h2oohohoho2ch3choph3p=chch3羧酸的切斷：它可以來自醇的氧化（即把羧酸看成是一個伯醇），也可來自其它羧酸衍生物的水解：水解socl2or pc

32、l5rcoclrcoocorrcoor rcooh rmgbr + co2rconr2rch2oho羧酸還可來自格氏試劑與co2的加成：或者來自鹵代烴的氰解再水解：rx rmgx rcoohmget2oi. co2ii. h3o+rx rcn rcoo- rcoohoh-h2okcnh+如何制備羧酸衍生物tm67？分析：c-n鍵首先要切斷，顯出羧酸：從分支處切斷后就變成了醇的合成。tm67o+ohoocfgihoocbrmgco2 +hochomgbr合成：i. pbr3ii. mg,et2oiii. co2i. mg,et2oii. etchohobrtm67i. socl2ii.nhhoo

33、c問題：它可以采用氰解法引入cooh嗎？ 沒有可切斷的位置的合成問題：?？稍诤线m的位置加一個雙鍵來找到切斷點。例如tm69的合成：分析如下：tm69phfgi+phphp+ph3cho合成：加上一個雙鍵就又變成了醛酮的wittig反應。再如：由苯酚和必要試劑合成下列化合物：n-ch3ch2chophch2brphpph3i. ph3pii. 堿tm69phh2-pd-coch3cooh分析：看似cooh沒有合理的反應將其引入，但他特別像肉桂酸，只是差一個雙鍵，加上雙鍵就是典型的perkin反應了。+ (ch3ch2co)2operkinreimer-tiemannoch3coohoch3coo

34、hohchooch3choohfgi合成如下：ni/h2meioh-chcl3oh-(ch3ch2co)2och3ch2coonh4och3coohoch3coohohchooch3chooh對于分支的混合物有時可以在分支點上加一個oh，會使切斷點顯露出來。例如tm71的合成。合成如下：+ohmgbrotm71i. mg,et2oii.i. h3po4ii. h2-pd-cohbro辨別切斷好壞的標準：（1）好的反應機理；（2）最大可能的簡化；（3）給出認可的原料；（4）用分支點作為指南。下面的復習題有助于掌握這些標準。tm78在生物堿合成中是一個重要的中間體：用pocl3處理時產生罌粟堿，你

35、如何從簡單原料制取它？tm78meomeohnomeomeomeomeonmeomeo罌粟堿papaverinec-n鍵首先切斷，所得產物是對稱的，結果使問題大大簡化：+c-nfgifgimeomeonh2hoocomeomemeomeocnmeomeoclmeomeo+ hcho合成：堿me2so4nacnh2o,etohhcho,hclacoh,80%meomeoclhohomeomeotm78kohh2olialh4coclcoclmeomeocnmeomeonh2meomeocoohmeomeococl布洛芬（tm80）是英國boots公司生產的一種抗風濕化合物，為英國十大藥物之一。它

36、是如何制備的？分析：羧基是唯一的官能團，可來自格氏反應或氰解：tm80coohfgi腈化物或格氏試劑coohbroh合成：fgifriedel-craftsofgioclo+coclmecoclalcl3zn-hghcl(c)alcl3oi. nabh4ii. pbr3i. mg,et2oii. co2布洛芬obr幾位研究可逆的friedel-crafts反應可能性的化學家需要這樣一個芳環，即上面要連有一個分支的烷基鏈，因此選擇了tm82，你如何來制取它呢？tm82這里就要以分支點為指南：oh的增加找到了合理的反應機理，但羥基的位置不能加在另一側，那樣不能采用friedel-crafts反應了

37、。+mecocl傅-克反應me2chmgbroho合成：mecoclalcl3ohome2chmgbrtm82h2-pd-ch+ 三、二官能團切斷三、二官能團切斷 （一）（一）1，3-二氧化的碳架二氧化的碳架(a) -羥基羰基化合物羥基羰基化合物當一個分子有兩個官能團時，最好的切斷是當一個分子有兩個官能團時，最好的切斷是同時考慮這兩個官能團。因此，假如你把同時考慮這兩個官能團。因此，假如你把tm84看作一個醇，并用羰基來指導切斷，你看作一個醇，并用羰基來指導切斷，你會得到什么呢？會得到什么呢？tm84chooh二者的關系在二者的關系在1,3-位，而且分子的碳數位，而且分子的碳數是對稱的，它正好

38、來自羥醛縮合：是對稱的，它正好來自羥醛縮合：合成：合成：+ohohoo-hhoha btm84堿oho-hohtm85的合成中，除了兩個官能團在1,3-位外，還涉及到羰基活性的問題：合成：a的自身縮合是不會發生的。ohoho-hcho +ohtm85tm85弱堿ao+ hchohtm86存在兩種關系：1,3-和1,2-關系，兩種切斷a 和b 中，前者將給出一個不穩定的碳負離子：而且環己酮是更易烯醇化的。tm86a+oophphohoophoabb+ophphoo不穩定再如：由四個碳及以下的化合物合成：分析：去掉亞甲基便是一個1,3-二醇，將3-位的oh轉化為羰基，便又是一個羥醛縮合，也是不需要

39、控制的：醛和酮之間的羥醛縮合都是酮的酮的-碳碳與醛的羰基醛的羰基縮合，而不是相反。oo合成：+ hchoooohohohooohhchohcl(g)+ooohohohooohoh-nabh4(b) -不飽和羰基化合物：不飽和羰基化合物：用分析烯烴合成的方法之一，用分析烯烴合成的方法之一，即即fgi成一成一個醇，寫出你用來合成個醇，寫出你用來合成tm88所用的兩個所用的兩個醇，你看哪一個更好？醇，你看哪一個更好？tm88cho兩種選擇中，后者是合理的：合成：很簡單，只能是乙醛與芳醛縮合；失水也很容易，因為這導致了共軛：+ch3chobachochoch=ooohohhtm88mecho(e)ko

40、h,meoho2ncho-不飽和羰基化合物 切斷時，可按如下的方式，即直接將c=c切斷即給出兩部分原料：再看tm91的合成：from aaetm91ooo4phch=o + (ch3co)2o perkin 反應phoho下面這些結構我們總是在,-鍵上切斷：溫和的條件（通常為稀堿）產生醇，更劇烈的條件（酸或堿）產生烯酮。ohoohoo+(a)(b)這類,-不飽和的化合物是很多的。常見的例子有：這些切斷得到的產物的進一步分析后面會見到。oooooooooooo16(c) 1,3-二羰基化合物二羰基化合物 這類化合物的合成一般是一個酯與一個酮之間的縮合反應：比如tm94的合成：+ooooo-(ch

41、3cocl)tm94phphoo 分析： 合成：+phphoophophoetotm94phoeto-phco2et 來看tm95的合成： 兩個切斷都合理，但b 的切斷使合成變得簡單，因為它注意到了分子的對稱性：+baco2etphphobaoetphophphooetco2etoetophtm95co2etphpho 合成反應就是著名的claisen酯縮合： 如果希望以co2et的形式加一個控制單元，那么下面的切斷（框格96中的a）是十分重要的。如何制取tm97呢？eto-etohphco2etco2etphphophco2etco2ettm97下列反應切斷是不合理的：因為普通的鹵代苯是不發

42、生親核取代的。例：氯苯在etona作用下與丙二酸酯不能形成苯基丙二酸酯，但在nanh2/nh3 (l)中卻可以進行。說明原因。解：在強堿中發生的是苯炔機理。co2etco2etphco2etco2etphcl +x 似乎有兩種切斷，單箭頭所示的切斷是行不通的，因為普通的苯環普通的苯環不可以不可以發生親核取代反應！ 而另一種切斷是很正常的，人們常用這樣一個酯基來活化-碳：用碳酸二乙酯引入的是酯基，用甲酸酯引入的是cho。+co2etco2etphco2etco2etphoetphbr +co2etco2et 你如何用它來制取tm98呢？ 切斷如下，所得合成子的試劑需要活化： 它就來自tm97 的

43、烷基化，而后再脫羧酯化： +co2etphphco2etphphbrco2etphco2ettm98i. h+/h2o ii. (-co2)iii. etoh/h+eto-phch2brco2etco2etphco2etco2etphphtm98co2etphph claisen酯縮合（以及dieckmann縮合）產物的結構特點是可以得到對稱的酮。 所以，一個對稱的酮可在-位加一個co2et，即可找到合適的合成方法。fgarrorroco2etrco2et2fgaooco2etco2eteto2c化合物pka化合物pka(ch3co)3ch5.85環戊二烯16(ch3co)2ch29phcoc

44、h316ch3no210. 21ch3coch320ch3coch2co2et11ch3cooch324. 5ch2(cn)211.2hcch25ch2(co2et)213.3ch3cn25(ch3so2)2ch214ph3ch31. 5(ch3)2chcho15.5ch2=ch244etoh15.9ch3ch350常見有機化合物常見有機化合物-h的酸性的酸性 tm100中的cho就來自甲酸酯，它不會被引入到高取代一側： 其原因是，產物在堿性反應介質中烯醇化生成離域穩定的烯醇鹽a：tm100ochoa booohchohoho- 這種活化的作用是：把一個（較活潑的）取代基引入到不對稱環己酮的地

45、取代一側。例如tm101的合成： 合成（方括號中為活化基失去的機理）：tm101ocho 堿ch2=chch2brtm101ochooh-+ hcoohoo-ohoohho-oh+ 如何合成tm106呢？ 它還是一個1,3-關系：合成時采用酰氯來作為親電部分： tm106phpht-buo2cco2bu-to+phpht-buo2cco2bu-tophpht-buo2cco2bu-toclpht-buo2cco2bu-tbrch2(co2bu-t)2堿phcocl堿phch2brtm106phch2ch(co2bu-t)2(d) 復習題復習題合成：合成： 如何合成下列內酯tm108？ tm10

46、8+ hchoab-不飽和羰基oooroohohcohchofgi1,3-二氧tm108hchok2co3ch2(cooh)2nh3ohcohcho 試提出擴瞳劑（擴大眼睛的瞳孔）（cyclopentolate）tm110的合成方法。 分析如下：tm110hophoonme2fgihophoonme2hophcooh +honme2a b+c d1,3-二氧ohophcoohphcooh 合成：合成：縮合中需要控制，因為在烯醇化和親電能力兩個方面，酮c都比酸d要活潑。reformatsky反應看來是一個好方法。i. zn,et2oii.i. p,br2ii. etohphch2coohophc

47、ooetbrc ehophcooettm110e酯交換(堿)honme2o + me2nh（二）（二）1，5-二羰基化合物二羰基化合物 1,5-二羰基化合物的合成主要為michael加成： 兩個組分：一般是一個活化了的碳負離子和一個-不飽和羰基化合物。+ocooetoooco2et12345穩定的碳負離子 -不飽和 1，5-二羰基化合物 如何來制備tm113？ 兩種切斷中只有一種是可能的：這種切斷之所以好還因為： (a)它給出了穩定的負離子； (b)a來自環己酮與碳酸酯的反應；b來自mannich反應（見框格122）。 有時必須在兩種機理都合理的切斷之間做出選擇。 +ooco2etooco2e

48、ttm113 a b 試分析tm114的合成。 兩條路線都可接受，都可返回到三種相同的原料。路線a 采用了與穩定的負離子的michael加成，因此是更可取的。tm114ba+phcho +eto2ccnphooeto2ccnphoeto2ccnphoeto2cchocnph 合成： 試分析tm116的合成。tm114phcho +eto2ccnoooh-etonaphtm116框格91ophco2etphophco2etpho+co2etphphoopho+hpho12345 用相同的方法分析tm117的合成。 產生的1,3-二羰基化合物的分析見框格93。 如何制取tm119？ +oooooo

49、oo1，5-二羰基最好的負離子tm117tm119ooome分析：tm對稱，兩側切斷相同，試劑丙酮需要活化。合成：對稱+ooomeooomechooome堿堿（只生成一種產物）ooomechooomeco2eth+h2o, tm119ooomeco2et tm120又是一個-不飽和羰基化合物，切斷后即顯出1,5-二羰基化合物的基本結構，右側的異丙基先不用管，后面自然就看出來了：tm120aoooab加以控制+ me2ch-iooco2etco2eto 合成：tm120事實上是胡椒酮，是薄荷糖調味香精成分之一，原來基本上是通過下面這一路線合成的： eto-me2chieto-ooco2etco2

50、etotm120ooi.堿ii. 水解和脫羧co2et(a) mannich反應的應用反應的應用 當michael反應需要乙烯酮類（如tm122）時，它們顯然是通過通常的切斷來制取的： 這一切斷給出的原料之一是甲醛。由于聚合和其它副反應，這個十分活潑的甲醛進行堿催化的反應產率一般都很差，因此改用mannich反應：+ hchooo+ hcho + r2nhroronr2 mannich反應的機理為： 下列過程更加實用：r2nh ch2=o h+ r2n-ch2-oh r2n-ch2-o+h2h+r2n+=ch2ohrr2nroatm122meir2nroa bmichael反應r2+nrome

51、ro 分析tm123的合成：ophopho -不飽和羰基1,5-二羰基opho加以控制(co2et)+ hcho+o 合成：o堿ooco2eti. hcho,me2nh/h+ii. mei堿phch2broco2etphn+me3h+,h2otm123ophco2et 再如：由三個碳以下的試劑合成tm。 合成如下：tm123aco2hco2hco2hco2eteto2cco2etbrch2(co2et)2+ch3ch2br+ ch3chotm123ai. etch(co2et)2/etonaii. oh+; iii. h+, i. p/br2ii. etoh/h+iii. zn/ch3choi

52、. oh-ii. h+ i. etonaii. etbrch2(co2et)2 etch(co2et)2co2etetch2co2h* - -亞甲基環酮的應用：亞甲基環酮的應用： -亞甲基環酮是許多具有抗癌活性藥亞甲基環酮是許多具有抗癌活性藥物的活性中心，其含有物的活性中心，其含有,-不飽和酮結不飽和酮結構屬于抗癌活性基團的隱蔽基團，成構屬于抗癌活性基團的隱蔽基團，成為合成很多重要環狀抗癌藥物的重要為合成很多重要環狀抗癌藥物的重要中間體。文獻報道合成路線有三，中間體。文獻報道合成路線有三，1）是環酮和甲醛的羥醛縮合；是環酮和甲醛的羥醛縮合；2）由）由mannich反應產生反應產生-二烷基胺甲基

53、環酮，二烷基胺甲基環酮，產物胺或季銨鹽的熱分解產生產物胺或季銨鹽的熱分解產生-亞甲亞甲基環酮；基環酮；3）環酮與草酸酯縮合后，與）環酮與草酸酯縮合后，與甲醛反應得到甲醛反應得到-亞甲基環酮。亞甲基環酮。 （三）復（三）復 習習 題題 復習題9：為tm125建議一個合成方法，它是一種常用的叫做hagemann酯的中間體。 分析：不飽和鍵切斷后，產生1,5-二羰基化合物，即tm來自michael加成和robinson環化。 -不飽和羰基+co2etoco2etooco2etoo1，5-二羰基 合成：盡管可以采取逐步切斷的方式加以合成，但在丙酮分子上加一個致活基會更容易些，這樣，原料就成了兩分子的乙

54、酰乙酸酯和甲醛了，于是這個酯兩步就可以合成而不需要mannich堿的烷基化。oco2ethchome2nh,h+i.h+/h2oii. etoh/h+tm125co2etoeto2c 復習題10：試為tm127建議一個合成方法。 分析：遠端的借不上力的雙鍵不用管它，可以作為1，3-二氧化的化合物來切斷（框格94-107）。 要注意對稱性。雙烯丙基切斷可以保持對稱性，但需要致活作用（框格57-8和101-2）。 +brbrfgico2eteto2cco2eteto2co oeto2ceto2ceto2c1,3-dico 合成：knoevenagel反應dieckmann縮合，只用于合成5-或6-

55、元環。nh4aci. lialh4ii. pbr3o + ch2(co2et)2co2eteto2cnahtm127i. nah,ch2(co2et)2ii. h3o+, iii. etoh/h+brbreto2ceto2c 復習題11：為tm129建議一個合成路線。 這時可回過去看一下tm91后的幾個化合物的進一步合成分析了。 oco2etooo1,5-dico加以控制+o+ hchoo -不飽和羰基 -不飽和羰基+ooooco2et1,5-dico控制 合成： ooooh+/ o+oooi. me2nh/hcho/h+ii. meietonaeto2coeto2coco2etco2eton

56、+me3etonaco2etco2eth+/ 四、不合邏輯的二基團切斷四、不合邏輯的二基團切斷（一）（一）1，2-二氧化了的模式二氧化了的模式 (a) -羥基羰基化合物羥基羰基化合物 到現在為止，所有的二官能團切斷都有合理到現在為止，所有的二官能團切斷都有合理的合成子，這些合成子都有在適當位置上被的合成子，這些合成子都有在適當位置上被官能團穩定的負離子或正離子，但事情不總官能團穩定的負離子或正離子，但事情不總是如此。假如要制取羥基酸是如此。假如要制取羥基酸tm131，則可以，則可以把它作為醇來處理：把它作為醇來處理：tm131phcoohohpho + -cooh 合成：切斷產生的-cooh相

57、當于cn： （注意：注意：在判斷題里，苯乙酮是不發生苯乙酮是不發生與hcn及nahso3的加成的！） tm133的其中一個羧基是用14c標記的，它用于生物標記實驗。如何制取它呢？tm131naohh2ocn-h+phophcnohtm133 coohcoohoh =14c 分析：-羥基酸最好來自醛與14cn的反應，然后用通常的1，3-二羰基切斷： 合成：用甲酸酯活化用甲酸酯活化 coohcoohoh cn +1,3-dicochocooh+ -ch2coohhco2et +brcoohtm133eto-hco2eti. eto-ii.ch2(co2et)2i. *cn-ii. 水解co2etc

58、o2etchobr -羥基酸 的另一制備方法是二苯乙醇酸重排： 比較典型的一個例子是檸檬酸的制備：phphoooh-hophphoo-phohohophh+(co2et)2 + ch3co2etetonach2co2etoch2co2etoch2co2hch2co2hohho2cho-(c) 設計tm135的合成 。合成： + cn-phohohphoheto2cohohohcoh在框格109 中曾用過i. cn-ii. oh-/h2ohchok2co3choohcohtm135i. etoh/h+ii. phmgbr(e)ho2cohohhcn -羥基酸的另一個例子。由環己酮合成tm135a

59、： 分析：135a是一個交酯（lactide）；135b的生成涉及到二苯乙醇酸重排反應；而環己二酮的生成要用到酮的-碳的氧化，這種氧化常用的氧化劑是se、seo2以及cro3。ooooohohooootm135a tm135b tm135a的全部合成如下（二苯乙醇酸重排的機理見tm133后）：ohohooooseho-(c) tm135a strecker 氨基酸合成（該法需要有合適的醛該法需要有合適的醛或酮！或酮?。喝绾沃迫±i氨酸tm138？ 合成：cn-rcho rch=nh rch-cn rch-coohnh3a bnh2nh2cn- + nh3co2hh2nhnchonh3,cn-c

60、hotm138tm138 苯甲醛與cn-不發生strecker反應，而是發生benzoin縮合： 下列中間體在反應條件下轉變為穩定的碳負離子： 碳負離子對另一分子苯甲醛加成、失去cn- ，得到苯偶姻（也叫安息香）：苯偶姻cn-phchophphohob-c nhphohhophc=n-ahophc n141aphhoo-hohphcphn-phoc n 苯偶姻可以被氧化為鄰二酮，后者作為親電試劑參與一些反應。例如：如何設法將苯偶姻轉變為更復雜的分子tm143？ a還可作如下的合成分析：羥醛縮合phphophphoeto2cetopho對稱的酮 claisen酯縮合 苯乙酸酯tm143 afgi