1、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的分層達(dá)標(biāo)治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的分層達(dá)標(biāo)治療從從cremeracremera研究探討早期研究探討早期rara的治療策略的治療策略2013-11比較益賽普聯(lián)合比較益賽普聯(lián)合mtx與傳統(tǒng)與傳統(tǒng)dmard聯(lián)合方案聯(lián)合方案治療預(yù)后不良的早期治療預(yù)后不良的早期ra臨床和影像學(xué)療效臨床和影像學(xué)療效隨機(jī)多中心研究隨機(jī)多中心研究a randomized multicenter comparative study on clinical and radiological efficacy of etanercept (yisaipu) combined with mtx versus tradition

2、al dmards regimen for patients of early rheumatoid arthritis with poor prognosiscremeracremeracremera2參加單位參加單位北京協(xié)和醫(yī)院北京大學(xué)第一醫(yī)院吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院白求恩國(guó)際和平醫(yī)院南京鼓樓醫(yī)院中山大學(xué)第二醫(yī)院四川大學(xué)華西醫(yī)院cremera3理理 念念cremera4 目標(biāo)：改善癥狀和控制炎癥，達(dá)到并維持臨床緩解狀態(tài)或低疾病活動(dòng)度，預(yù)防和預(yù)防和阻止關(guān)節(jié)損害和變形，提高阻止關(guān)節(jié)損害和變形，提高患者遠(yuǎn)期社會(huì)功能和生活質(zhì)患者遠(yuǎn)期社會(huì)功能和生活質(zhì)量。量。 密切監(jiān)測(cè)病情，每1-3個(gè)月隨診評(píng)估病情，根據(jù)

3、病情需要及時(shí)調(diào)整治療方案。ann rheum dis 2010;69:631637理理 念念cremera5策策 略略cremera6cremera7策策 略略2012acr指南強(qiáng)調(diào)指南強(qiáng)調(diào)ra分層治療分層治療cremera8策策 略略低高有無(wú)dmard單藥治療dmard聯(lián)合(二或三聯(lián))治療dmard單藥 或hcq+mtx有無(wú)中預(yù)后不良因素疾病活動(dòng)度預(yù)后不良因素tnf拮抗劑+/-mtx或dmard聯(lián)合(二聯(lián)或三聯(lián)) 治療cremera9以達(dá)到低疾病活動(dòng)度或者緩解為目標(biāo)早期ra (6個(gè)月)策策 略略實(shí)實(shí) 踐踐 比較比較益賽普聯(lián)合益賽普聯(lián)合mtxmtx的不同療程組之間與的不同療程組之間與以以mtx

4、mtx為基礎(chǔ)為基礎(chǔ)的的dmardsdmards經(jīng)驗(yàn)聯(lián)合治療經(jīng)驗(yàn)聯(lián)合治療之間的臨床療效及放射學(xué)進(jìn)展之間的臨床療效及放射學(xué)進(jìn)展的影響的影響 主要指標(biāo)主要指標(biāo) 2424thth周、周、5252thth周達(dá)到周達(dá)到低活動(dòng)度率低活動(dòng)度率 2424thth周、周、5252thth周周 mtssmtsscremera10入組標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn) 符合符合19871987年年acracr分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)或分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)或20102010年年acracr分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn) 病程病程6 6月月，33年年 篩選期和基線期篩選期和基線期 腫脹關(guān)節(jié)數(shù)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(sjc)(sjc)6 6，同時(shí)觸痛關(guān)節(jié)數(shù)，同時(shí)觸痛關(guān)節(jié)數(shù)(tjc)(tjc)8 8

5、 esr28mm/hesr28mm/h，或，或crp20mg/lcrp20mg/l 且雙手且雙手/ /腕腕x x線攝片發(fā)現(xiàn)線攝片發(fā)現(xiàn)1 1個(gè)骨侵蝕灶個(gè)骨侵蝕灶 基線期用藥基線期用藥 未使用其他生物制劑未使用其他生物制劑 如使用如使用mtxmtx以外的以外的dmardsdmards藥物，停用藥物，停用4 4周以上周以上 口服激素口服激素( (強(qiáng)的松強(qiáng)的松10 mg/d)10 mg/d)和和nsaidsnsaids，劑量穩(wěn)定至少，劑量穩(wěn)定至少4 4周以上周以上cremera11試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)cremera12013245236a組：n=30，益賽普25mgbw+mtx x 52周b組： n=30

6、，24周益賽普25mgbiw+mtx 停益賽普，mtx聯(lián)合dmards x 28周c組： n=30 ，mtx 聯(lián)合dmards x 52周era伴骨侵蝕伴骨侵蝕周44th 周，mtx加至15 mg/周 a組組b組組c組組 p值值 病例（脫落，病例（脫落，n） 323026 年齡（歲，年齡（歲，sd） 40.78（13.35）44.67（11.73）43.31（9.93）0.4283病程（月，病程（月，sd） 10.73（9.92）7.63（9.14）7.10（7.66）0.2155性別（女，性別（女，%） 28（87.50）22（73.33）22（84.62）0.3235晨僵時(shí)間（分鐘）晨僵時(shí)

7、間（分鐘）91.29（92.47）111.33（87.05）101.15（136,55）0.3829das28(crp4) 4.94（0.82）5.15（0.82）4.88（0.91）0.4367sdai 36.26（12.49）39.40（12.56）35.77（13.21）0.3506cdai 33.10（11.61）35.56（11.52）29.65（11.45）0.0766haq 1.62（0.76）1.52（0.56）1.20（0.59）0.0351壓痛關(guān)節(jié)數(shù)壓痛關(guān)節(jié)數(shù)(tjc66，n) 19.06（13.30）17.67（10.77）13.96（7.15）0.2084腫脹關(guān)節(jié)數(shù)腫脹

8、關(guān)節(jié)數(shù)(sjc66，n) 11.59（9.10）11.60（6.56）10.92（6.74）0.5953壓痛關(guān)節(jié)數(shù)壓痛關(guān)節(jié)數(shù)(tjc28，n) 12.16（5.86）12.87（6.87）10.50（5.56）0.2687腫脹關(guān)節(jié)數(shù)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(sjc28，n) 9.14（5.44）9.66（5.05）8.30（5.35）0.3612ptg （vas，cm）6.441（1.692）6.763（1.653）6.038（1.854）0.2987phg （vas，cm）6.419（1.566）6.597（1.434）5.769（1.768）0.1847esr(mm/hr) 51.59（21.94）56

9、.13（29.20）63.00（35.17）0.6073crp(mg/dl) 3.16（2.81）3.97（3.17）6.12（4.15）0.0166cremera13基線特征（基線特征（ 52周，周， fas集）集）基線特征（基線特征（ 52周，周， pps集）集） a組組b組組c組組 p值值 病例（脫落病例（脫落/剔除，剔除，n） 25（1/6）17（2/11）15（2/9）年齡（歲，年齡（歲，sd） 40.78（13.35）44.67（11.73）43.31（9.93）0.4283病程（月，病程（月，sd）10.73（9.92）7.63（9.14）7.10（7.66）0.2155性別（女

10、，性別（女，%） 28（87.50）22（73.33）22（84.62）0.3235晨僵時(shí)間（分鐘）晨僵時(shí)間（分鐘）84.17（98.95）103.53（87.96）106.33（166.70）0.5388das28(crp4) 4.79（0.76）5.29（0.90）4.74（0.67）0.4367sdai 33.86（10.59）41.30（14.23）33.62（9.33）0.1263cdai 30.98（10.36）36.93（12.61）27.10（7.15）0.0328haq 1.49（0.74）1.63（0.58）1.08（0.51）0.0503壓痛關(guān)節(jié)數(shù)壓痛關(guān)節(jié)數(shù)(tjc66，

11、n) 18.92（13.72）19.76（12.00）12.40（6.32）0.0466腫脹關(guān)節(jié)數(shù)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(sjc66，n) 11.36（9.41）12.65（7.08）9.13（5.49）0.1004壓痛關(guān)節(jié)數(shù)壓痛關(guān)節(jié)數(shù)(tjc28，n) 11.60（5.80）13.94（6.47）9.40（4.12）0.0687腫脹關(guān)節(jié)數(shù)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(sjc28，n) 8.41（4.04）10.50（5.30）7.31（3.73）0.1159ptg （vas，cm）6.064（1.627）6.671（1.729）5.867（1.369）0.3224phg （vas，cm）6.167（1.465）6.435

12、（1.497）5.500（1.615）0.2106esr(mm/hr) 50.80（23.62）56.82（32.65）57.53（30.83）0.8053crp(mg/dl) 2.88（2.38）4.65（3.60）6.52（4.70）0.0238cremera14cremera15pps數(shù)據(jù)集das28(crp)臨床緩解率臨床緩解率 p=0.0452益賽普益賽普+mtx與與dmrad聯(lián)合組比較聯(lián)合組比較52周周das28緩解率顯著提高緩解率顯著提高cremera16益賽普益賽普+mtx與與dmrad聯(lián)合組比較聯(lián)合組比較52周周das28持續(xù)緩解率顯著提高持續(xù)緩解率顯著提高*a組 vs. c

13、組，p=0.01# a組 vs. b組，p=0.02持續(xù)臨床緩解：連續(xù)24周、52周達(dá)到臨床緩解指標(biāo)cremera17a vs b p=0.0265pps數(shù)據(jù)集益賽普益賽普+mtx與與dmrad聯(lián)合組比較聯(lián)合組比較52周周sdai緩解率顯著提高緩解率顯著提高cremera18p=0.0076p=0.0455pps數(shù)據(jù)集持續(xù)低疾病活動(dòng)度：連續(xù)24周、52周達(dá)到臨床低疾病活動(dòng)度指標(biāo)益賽普益賽普+mtx與與dmrad聯(lián)合組比較聯(lián)合組比較52周周sdai低疾病活動(dòng)度率顯著提高低疾病活動(dòng)度率顯著提高cremera19wald卡方值卡方值p值值or值值(95ci)中心9.850.1313以a組為對(duì)照組 b

14、組-a組1.110.29260.34(0.05,2.51) c組-a組4.780.02880.10(0.01,0.79)以b組為對(duì)照組 a組-b組1.110.29262.90(0.40,21.09) c組-b組1.520.21750.30(0.04,2.04)以c組為對(duì)照組 a組-c組4.780.02889.69(1.26,74.27) b組-c組1.520.21753.34(0.49,22.70)治療后52周3組das28低活動(dòng)度率的logistic回歸不考慮交互作用指標(biāo)賦值情況（高活動(dòng)度為0，低活動(dòng)度為1）益賽普益賽普+mtx與與dmrad聯(lián)合組比較聯(lián)合組比較提高提高era達(dá)到低疾病活動(dòng)度

15、達(dá)到低疾病活動(dòng)度幾幾率率9.7倍倍0.02.04.06.08.010.012.0a組b組c組骨侵蝕評(píng)分骨侵蝕評(píng)分骨侵蝕評(píng)分組內(nèi)比較骨侵蝕評(píng)分組內(nèi)比較基線24周52周cremera20pps數(shù)據(jù)集p=0.0078p=0.0156p=1益賽普益賽普+mtx與與dmrad聯(lián)合組比較聯(lián)合組比較顯著抑制顯著抑制era關(guān)節(jié)骨侵蝕進(jìn)展關(guān)節(jié)骨侵蝕進(jìn)展0-0.350.0500.470.9302.553.42-1.0-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.0基線24周52周mtssa組b組c組cremera21pps數(shù)據(jù)集p= 0.0625*p= 0.0078*p= 0.0079益賽普益賽普+

16、mtx與與dmrad聯(lián)合組比較聯(lián)合組比較顯著抑制顯著抑制era關(guān)節(jié)影像學(xué)進(jìn)展關(guān)節(jié)影像學(xué)進(jìn)展cremera22pps數(shù)據(jù)集影像學(xué)緩解率： mtss年平均進(jìn)展0.5的比率益賽普益賽普+mtx與與dmrad聯(lián)合組比較聯(lián)合組比較有助于提高有助于提高era影像學(xué)緩解率影像學(xué)緩解率cremera23p=0.012p=0.0019p=0.0017p=0.0022p=0.011pps數(shù)據(jù)集益賽普益賽普+mtx與與dmrad聯(lián)合組比較聯(lián)合組比較顯著改善顯著改善era關(guān)節(jié)功能關(guān)節(jié)功能不良反應(yīng)不良反應(yīng)a+b組組 c組組感染5（8.33%）0確診結(jié)核1（1.67%）0疑似結(jié)核2（3.33%）0尿路感染2（3.33%）

17、0腮腺炎1（1.67%）0局部注射部位反應(yīng)2（3.33%）0肝功能異常2（3.33%）1（5.88%）胃腸道反應(yīng)1（1.67%）0白細(xì)胞下降01（5.88%）失眠1（1.67%）0合計(jì)，n (%)12（20.00%）2（11.76%）24實(shí)實(shí) 踐踐回顧回顧reablecremera與與reable研究研究基線特征比較基線特征比較cremera26項(xiàng)目項(xiàng)目reablecremera-a組組性別（女性%）24（80%）28（87.5%）年齡(歲;均值sd)49.412.0 40.7813.35病程(月;均值sd)79.269.610.739.92中位病程（月，范圍）66（12-360）6（1.0-

18、34）基線das28 (sd) 6.4 0.64.940.82腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(n，均值sd)14.1 6.911.599.10壓痛關(guān)節(jié)數(shù)(n，均值sd)27.1 14.119.0613.30haq平均值(sd)1.25 0.521.620.76cremera中a組的治療方案與reable給藥方案一致cremera與與reable研究研究益賽普益賽普+mtx方案持續(xù)規(guī)范治療方案持續(xù)規(guī)范治療12個(gè)月個(gè)月更多患者達(dá)到更多患者達(dá)到acr70cremera27c-acrn：cremera；re-acrn：reablecremera與與reable研究研究益賽普益賽普+mtx對(duì)于對(duì)于早期早期ra比長(zhǎng)病程比長(zhǎng)病

19、程ra更容易達(dá)到臨床緩解更容易達(dá)到臨床緩解，臨床緩解率提高，臨床緩解率提高3倍倍cremera28cremera29cremera與與reable研究研究益賽普益賽普+mtx 對(duì)于早期對(duì)于早期ra比長(zhǎng)病程比長(zhǎng)病程ra更好抑制影像學(xué)進(jìn)展更好抑制影像學(xué)進(jìn)展重視重視預(yù)后不良因素預(yù)后不良因素1 or more1 or more2008-acr1基線期有骨侵蝕rf或抗ccp抗體陽(yáng)性功能受限關(guān)節(jié)外表現(xiàn)2012-acr2基線期有骨侵蝕rf或抗ccp抗體陽(yáng)性功能受限關(guān)節(jié)外表現(xiàn)eular3高疾病活動(dòng)度腫脹關(guān)節(jié)數(shù)crprf、抗ccp抗體基線期有骨侵蝕1.saag kg, et al. a&r. 2008;

20、59(6):762.2.jasvinder a. singh,et.al. arthritis care & research; 2012, 64(5),6256393.josef s smolen et al. ann rheum dis 2010;69:964975基線骨侵蝕的最新定義基線骨侵蝕的最新定義3個(gè)骨侵蝕關(guān)節(jié)個(gè)骨侵蝕關(guān)節(jié) 骨侵蝕：骨皮質(zhì)不連續(xù) 3個(gè)獨(dú)立的關(guān)節(jié)中出現(xiàn) 近端指間關(guān)節(jié) 掌指關(guān)節(jié) 腕關(guān)節(jié)（算一個(gè)關(guān)節(jié)） 跖趾關(guān)節(jié)cremera31dsire van der heijde et al. ann rheum dis 2013;72:479481抗抗ccp抗體抗體200u

21、/ml是強(qiáng)預(yù)后不良因素是強(qiáng)預(yù)后不良因素抗抗ccp抗體滴度與骨侵蝕關(guān)系抗體滴度與骨侵蝕關(guān)系抗抗ccp抗體高滴度骨侵蝕發(fā)生抗體高滴度骨侵蝕發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是陰性的風(fēng)險(xiǎn)是陰性的=9.86倍倍抗抗ccp抗體滴度抗體滴度與抗體陰性與抗體陰性患者骨侵蝕患者骨侵蝕進(jìn)展進(jìn)展or（未（未調(diào)整）調(diào)整）與抗體陰性與抗體陰性患者骨侵蝕患者骨侵蝕進(jìn)展進(jìn)展or（調(diào)（調(diào)整）整）與抗體滴度與抗體滴度200u/ml患患者骨侵蝕進(jìn)者骨侵蝕進(jìn)展展or抗體陰性(200u/ml）13.299.866.32精確性64.778.479.2特異性75.778.486.5敏感性71.278.468.6cremera32* 組間p正常上限正常上限3倍倍 【抗ccp抗體強(qiáng)陽(yáng)性200u/ml，是強(qiáng)應(yīng)用指征，是強(qiáng)應(yīng)用指征】 32. rf正常上限正常上限3倍倍 【rf強(qiáng)陽(yáng)性200u/ml，是強(qiáng)應(yīng)用指征，是強(qiáng)應(yīng)用指征】 4341 dsire van der heijde et al.