1、重癥狼瘡性腎炎的治療 1; 1.定義2.治療目標及原則 3.原發病治療4.其他綜合治療措施2;定義臨床上將型、型、型以及+型及+型狼瘡性腎炎定義為重癥狼瘡性腎炎(severe lupus nephritis，SLN)。I型（輕微系膜型） II型（系膜增生型） III型（局灶增生型） IV型（彌漫增生型） V型（膜型）3; 缺乏病理診斷時，表現為腎病綜合征和(或)急進性腎炎綜合征、臨床標準符合系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)診斷標準，也可歸為SLN。4; 1.定義2.治療目標及原則 3.原發病治療4.其他綜合治療措施5;治療目標及原則 2012年

2、美國風濕病學會指南建議，如有LN活動性證據(24 h尿蛋白定量1.0 g、24 h尿蛋白定量0.5 g合并血尿或管型尿)及無明確原因的血肌酐升高者，排除禁忌證，均應及時行腎活檢，用以指導治療、判定預后及評估療效。但在存在明顯禁忌證的情況下，可先行治療，擇機腎活檢。SLN治療的目標是抑制免疫反應、保護器官功能、改善患者預后。在很多情況下，為了使狼瘡進入靜止期而使用大劑量的糖皮質激素及免疫抑制劑可能帶來嚴重的副反應，相比之下，維持較低的狼瘡活動度，患者獲益更多。6; SLN治療的首要原則是從整體出發，以提高患者生存質量為前提，并且貫穿治療的始終。在整個治療過程中要重視系統性疾病的綜合處理，對原發病

3、或治療措施導致的危及生命的病情如狼瘡腦、呼吸衰竭、腎衰竭、重癥感染、平滑肌和血液系統受累等應嚴密觀察，及時治療。7; 1.定義2.治療目標及原則 3.原發病治療4.其他綜合治療措施8; SLN原發病治療包括誘導緩解和維持治療兩個階段。2012年改善全球腎臟病預后組織(KIDGO)指南，2012年ACR指南與歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)指南均認為誘導治療的方案以激素聯合免疫抑制劑為主；血漿置換或免疫吸附治療可短期迅速地清除循環免疫復合物；新型生物制劑可能是未來SLN治療的希望。9; 大劑量激素可直接抑制B淋巴細胞產生抗體，發揮效應迅速。沖擊劑量激素所產生的水鈉潴留可導致肺水腫、急性心力衰竭、急

4、性心包積液，治療前需排除禁忌證，使用過程中須密切觀察水電解質平衡、感染和炎癥指標、消化性潰瘍等副反應。激素沖擊的劑量， ACR推薦為甲潑尼龍(0.51.0) g/d(用藥3 d)，根據療效及并發癥情況，12周后可進行第2次沖擊治療，其間序貫激素口服潑尼松1 mg/ (kgd)。 10; 激素治療必須與免疫機制劑如環磷酰胺(CTX)、霉酚酸酯(MMF)、鈣調素抑制劑(CNI)如環孢素A(CsA)和他克莫司(FK506)、咪唑來賓、來氟米特等聯合應用。免疫抑制劑治療作用相對緩慢但持久。 11; 3.1誘導緩解治療方案3.1.1激素+CTX方案 ：自1980年以來，“糖皮質激素 + CTX”一直是S

5、LN患者的標準治療方案。KDIGO指南將CTX列為一線用藥，將美國國立衛生研究院(NIH)方案列為SLN的首選方案； ACR指南則對MMF的推薦力度高于CTX。本方案療效可靠，費用相對低廉，但有肝毒性和性腺抑制，對于合并各種病毒性肝炎和有生育要求者需謹慎使用。EULAR指南根據對歐洲人群的相關研究，建議對歐洲裔人群及白種人采用歐洲低劑量方案，以減少感染的發生率。一般使用標準劑量糖皮質激素潑尼松1.0 mg/(kgd)聯合CTX(0.51.0 g/m2，每個月1次，連續6個月)。12; 3.1.2激素+MMF方案： 多項研究提示，作為誘導治療方案， MMF與靜脈使用CTX至少是療效相當的，尤其是

6、在非洲裔美國人中可獲得較好的療效。ACR及EULAR指南均建議將CTX及MMF并列作為誘導治療的一線用藥。對經濟條件許可的，尤其是存在生育要求的SLN患者，推薦其選擇MMF(12 g/d)聯合小劑量激素(潑尼松1015 mg/d)口服。13; 3.1.3激素+CsA或FK506方案 ：研究提示CNI CsA 45mg/(kgd)，FK506 34 mg/d)用于誘導緩解并不遜于CTX及MMF，且感染概率相對減少。注意CNI可引起血管收縮，導致腎小管間質纖維化，須監測藥物濃度和血肌酐的變化。14; 3.1.4激素+FK506+MMF方案 ：由于仍然存在一部分患者對CTX或MMF聯合糖皮質激素均無

7、療效，我國提出多靶點誘導治療方案，即糖皮質激素激素沖擊治療后0.6 mg/(kgd)續貫口服， 4周后逐漸減量至維持劑量與MMF(0.751.0 g/d)及FK506(34 mg/d)聯合應用，根據不同免疫抑制劑的作用機制不同，以多途徑抑制抗體產生。對于CTX或MMF聯合糖皮質激素或其他免疫抑制劑方案均無效的患者，可試用多靶點治療。15;3.1.5生物制劑 該類藥因價格昂貴而未普及應用，目前僅作為二線藥物，用于SLN或LN中其他方案失敗的最終選擇。貝利單抗，以B淋巴細胞刺激因子為靶點，是最早被FDA批準并且是惟一批準用于SLE的生物制劑。16; 與安慰劑對照，利妥昔單抗(美羅華)聯合應用標準劑

8、量激素及免疫抑制劑MMF未能獲得臨床療效的優勢，但其提示美國黑人和拉丁美洲患者可以從中獲益，美羅華治療組患者的血清補體、血清ds-DNA水平的恢復優于對照組；2013年Condon等在一項50例LN患者的研究中，美羅華聯合MMF，該方案不包含糖皮質激素， 1年的完全緩解率及部分緩解率分別為52%及34%。市場研究分析提示美羅華聯合糖皮質激素治療LN頗具前景， ACR指南及EULAR指南建議美羅華在一線誘導治療方案失敗后使用。17; 依帕珠單抗(CD22單抗)亦具有強大的抑制B淋巴細胞的作用，2013年一項研究顯示該藥在SLE患者中有效且安全，因而被學者們寄予厚望。 目前生物制劑大多處于期和期臨

9、床試驗中，預測生物制劑在未來十年可能成為SLE及LN治療的主要藥物，預計到2022年，生物制劑將占領SLN治療費用的80%18;3.1.6血漿置換和免疫吸附 血漿置換是迅速清除循環免疫復合物最有效的治療方法，短期內可以控制狼瘡活動。適用于大量新月體形成或病理表現為新月體性腎小球腎炎、臨床表現為急進性腎炎綜合征，或合并栓塞性微血管病(TMA)如抗心磷脂綜合征者。對TMA患者， KDIGO及ACR指南均建議行血漿置換治療。免疫吸附可以高選擇性、特異性地清除抗dsDNA抗體或免疫球蛋白，避免血漿制劑的不良反應，但單純免疫吸附不能抑制抗體的產生，須與其他藥物方案聯合使用。19;3.1.7 丙種球蛋白

10、大劑量丙種球蛋白并不建議作為一線治療方案，建議在難治性SLE、合并感染及噬血細胞綜合征時使用。用法是丙種球蛋白20 g，靜脈滴注，連續5 d為1個療程。費用相對昂貴。 20;2.2維持治療方案 維持治療方案以小劑量激素(10 mg潑尼松或其他等量糖皮質激素)+MMF (0.51.0 g/d)， 或硫唑嘌呤1.52.5 mg/(kgd)或CTX(0.51 g/m2靜脈滴注，每3個月1次)為主。對于以上方案不耐受者，也可選用CNI。21; SLN誘導治療中免疫抑制劑的選擇需要綜合考慮狼瘡性腎炎的病理分型、腎臟組織中狼瘡活動的活動性和慢性指數、蛋白尿水平、腎功能以及其他器官受累等臨床參數以及患者本人

11、的意愿，治療過程中密切監測抗體、補體、蛋白尿、腎功能和血象的變化。在所用方案治療3個月后，患者病情持續惡化，表現為血肌酐升高、蛋白尿加重，即需更換治療方案，或重復腎活檢以明確病理類型是否有改變。對于大量新月體形成或腎小球纖維素樣壞死的患者，優先考慮大劑量環磷酰胺的沖擊治療，SLN的治療策略詳見圖1。雖然也有聯合使用咪唑來賓、甲氨蝶呤、來氟米特等治療SLE的報道，但由于其免疫抑制作用較弱，單獨與激素聯合治療SLN時需要充分評估患者病情。22; 23; 1.定義2.治療目標及原則 3.原發病治療4.其他綜合治療措施24;4.其他綜合治療措施 對于重癥狼瘡性腎炎，僅僅著眼于狼瘡性腎炎的治療即免疫相關

12、的治療是不全面的。從患者整體角度出發，重視營養及支持治療，尤其是水、電解質平衡，預防原發病及激素治療的并發癥，及時正確處理危及生命的病情變化，常是重癥狼瘡性腎炎誘導緩解治療成功的關鍵。25;4.1水鈉的管理 由于SLN患者多存在腎小球病變、腎間質-小管損傷等，腎臟保持水鈉平衡的能力下降，尿量減少及全身水腫等常見。激素沖擊可能會加重這些癥狀。而SLN同時累及肺臟、心臟、漿膜，會導致間質性肺炎、心包積液、胸腔積液等，如不及時識別、處理，并發的肺水腫、電解質紊亂、酸堿失衡等常常危及生命。因此在整個治療過程中，均應嚴密監測患者的水鈉入量、尿量、血壓、電解質、血氣分析以及體重變化情況。26; 限制水鈉攝

13、入是最重要并且最基礎的治療措施，但往往為臨床所忽視。含鈉的靜脈補液、進食湯類、粥類，常不可避免地攝入過多的鈉鹽，醫生應反復強調并指導患者堅持限鹽飲食。不同類型的利尿劑(呋塞米、噻嗪類、醛固酮拮抗劑等)可單劑或聯合使用，利尿劑口服療效一般弱于靜脈給藥，短時靜脈滴注弱于持續靜脈恒速泵入。在利尿效果不佳時，果斷適時介入單純超濾或血液濾過等治療手段，可快速有效地解決水鈉潴留和電解質紊亂。27;4.2感染的防治 SLE本身存在免疫系統的紊亂，免疫炎癥可以攻擊自身的肺、腦、心等多個器官，而免疫抑制劑的使用可導致嚴重感染等并發癥，最常累及的是肺臟。發熱、咳嗽、氣促不僅僅是肺部感染常見的臨床表現，亦可以是狼瘡

14、活動、狼瘡肺的癥狀，及時完善病原學檢查、炎癥指標檢查、肺部CT的影像學檢查等，綜合判斷病因很重要，如果在臨床上不能排除感染，病原體不能確定的情況下，重癥肺炎患者要盡早使用同時針對包括革蘭陰性、革蘭陽性、真菌和病毒的藥物，在療效不佳的情況下適時加強抗感染的力度，必要時及時進行呼吸支持治療。28;4.3血液凈化治療 血液凈化治療不僅可以迅速減輕SLN的免疫炎癥反應，更是維持機體酸堿、水、電解質等內環境穩定的重要而有效的手段。其中血漿置換可迅速清除循環免疫復合物。對于單純性水鈉潴留導致的全身重度水腫并且利尿劑抵抗時，可使用單純超濾的方法；對于狼瘡活動造成腎小球性或腎間質性急性腎損傷，腎小管性酸中毒難以用藥物糾正，可使用連續血液濾過的方法；對于嚴重電解質和酸堿平衡紊亂，內科治療難以糾正時，血液透析多快速有效。29;4.4營養及支持治療 對于飲食受限的SLN患者，需要監測血容量與熱量的平衡，保證足夠的容量和熱量供給。合并低蛋白血癥或抗磷脂抗體綜合征導致的高凝狀態，需要積極有效的抗凝治療。使用血小板抑制劑須注意可能加重狼