1、1、研究的迫切性心力衰竭系大多數(shù)心血管疾病的最終結(jié)局，患病率高，預(yù)后差，5年存活率與惡性腫瘤相仿，心律失常和猝死是其主要死因之一，是目前研究的焦點(diǎn)。（Neubauer S. N Engl J Med. 2007; 356(11):1140-51）心力衰竭心律失常危害巨大，已成為我國(guó)嚴(yán)重的醫(yī)療和公共衛(wèi)生問(wèn)題。第1頁(yè)/共18頁(yè)2、防治的失敗-循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)帶來(lái)的失望和反思抗心律失常的里程碑-CAST試驗(yàn)和SWORD試驗(yàn)： 患者死亡率增加-結(jié)果令人失望！反思：出路是什么？為什么？ 如何做？第2頁(yè)/共18頁(yè)3、出路是什么？臨床醫(yī)生兩難窘境，該如何選擇？ 心力衰竭時(shí)心律失常的死亡危險(xiǎn)性明顯增加，需要抗心律

2、失常治療； 但是，絕大多數(shù)抗心律失常藥物增加死亡率。尋找新的抗心律失常藥物靶點(diǎn)和針對(duì)性治療策略，已成為臨床醫(yī)生期盼解決的迫切問(wèn)題，也是心力衰竭心律失常防治的根本出路。第3頁(yè)/共18頁(yè)4、為什么結(jié)果令人失望？傳統(tǒng)抗心律失常藥物存在研究模型的誤區(qū)： 現(xiàn)有研究模型大多為正常心臟模型，而衰竭心臟離子通道及其亞型發(fā)生了改變。-正常心臟衰竭心臟。將正常心臟所獲得的數(shù)據(jù)作為衰竭心臟的治療依據(jù)，顯然存在治療靶點(diǎn)選擇上的錯(cuò)誤，與實(shí)際不符。第4頁(yè)/共18頁(yè)5、心力衰竭時(shí)心臟離子通道表達(dá)發(fā)生哪些改變？心力衰竭時(shí)心臟主要離子通道的變化(Nattel S, et al. Physiol Rev, 2007; 87: 4

3、25 - 456) (Geru Wu & Aiqun Ma*. Heart Rhythm 2008, 已接收）通道通道電流電流通道蛋白質(zhì)通道蛋白質(zhì)Na+INaTNav1.1 Nav1.2 ？ Nav1.3 ？ Nav1.4 ？ Nav1.5 Nav1.6INaLNav1.7？ Nav1.8？ Nav1.9？ K+IK1Kir2.1 Kir2.2Ito1Kv1.4 Kv4.1 ？ Kv4.2 Kv4.3Ito2？IksKv7.1IkrKv11.1IKur？Kv1.5 ？IKATPKir6.2 ？Ca2+ICaLCav1.2 Cav1.3 ？ICaTCav3.1 ？ Cav3.2 ？INC

4、XNCXISERCA2aSERCA2a存在的問(wèn)題：檢測(cè)非同步性模型的多樣性結(jié)論不確切性第5頁(yè)/共18頁(yè)6、我們的主要研究進(jìn)展（1）發(fā)現(xiàn)大鼠心力衰竭時(shí)工作肌細(xì)胞： 鈉通道亞型表達(dá)譜心臟型/神經(jīng)型比例失調(diào)，INa,T減小，INa,L增大，參與心力衰竭心電重構(gòu)，比索洛爾干預(yù)可部分逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程。 （Geru Wu & Aiqun Ma*. Biophysical Society 51st Annual Meeting March 3-7, 2007) (Geru Wu & Aiqun Ma*. Heart Rhythm 2008, 已接收）第6頁(yè)/共18頁(yè)（2）發(fā)現(xiàn)大鼠心力衰竭時(shí)竇房結(jié)

5、細(xì)胞： 功能低下與神經(jīng)型鈉通道SCN1a和SCN8a表達(dá)下調(diào)有關(guān)，比索洛爾干預(yù)可部分逆轉(zhuǎn)，進(jìn)而改善心力衰竭竇房結(jié)功能。 （Du Y & Ma AQ*. Pflugers Archiv- Eur J Physiol. 2007; 454(3):451-459)第7頁(yè)/共18頁(yè)（3）我們與劍橋大學(xué)C. L-H. Huang和A. A. Grace合作研究發(fā)現(xiàn)，SCN5a基因敲除后竇房結(jié)功能異常，房室傳導(dǎo)減慢，心室不應(yīng)期增加，發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速。 （Lei M & Ma AQ & Grace AA & Huang CLH. J Physiol-London. 2005;

6、 567(2):387-400) 第8頁(yè)/共18頁(yè)7、繼續(xù)研究的必要性國(guó)內(nèi)外研究及我們的前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果初步提示，心力衰竭發(fā)展過(guò)程中，心臟離子通道呈“譜”樣變化。部分離子通道亞單位發(fā)生改變后，其他相關(guān)離子通道亞單位可能通過(guò)表達(dá)的“上調(diào)”或“下調(diào)”來(lái)代償，從而維持心肌細(xì)胞電活動(dòng)相對(duì)穩(wěn)定。細(xì)胞電生理功能亞單位合成、組裝、轉(zhuǎn)運(yùn)其他相關(guān)離子通道及其亞單位功能修飾單個(gè)離子通道代償反饋調(diào)節(jié)代償反饋調(diào)節(jié) 降解? 同源反饋調(diào)節(jié)同源反饋調(diào)節(jié)第9頁(yè)/共18頁(yè)8、研究的必要性及意義因此，我們提出： 離子通道譜穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)代償機(jī)制假說(shuō)： 心力衰竭發(fā)展過(guò)程中離子通道譜改變存在穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和代償機(jī)制，心律失常、猝死是這種穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和代

7、償不足的后果。但是仍需深入研究加以驗(yàn)證。第10頁(yè)/共18頁(yè)（1） -受體阻滯劑和ACEI抗心律失常作用的提示： 雖然二者不直接作用于某個(gè)離子通道，但在心衰的臨床治療中發(fā)現(xiàn)，其具有明顯抗心律失常作用。我們的研究也證實(shí)， -受體阻滯劑在調(diào)節(jié)離子通道譜的同時(shí)，可改善衰竭心臟的電重構(gòu)。(Maltsev VA, et al. Cell Mol Life Sci. 2002; 59(9): 1561-1568)(L Allier PL, et al. J Am Coll Cardial. 2004; 44:159-164) (Geru Wu & Aiqun Ma*. Biophysical Soc

8、iety 51st Annual Meeting March 3-7, 2007) (Geru Wu & Aiqun Ma*. Heart Rhythm 2008, 已接收)提示：新的抗心律失常藥物的作用靶點(diǎn)不是單個(gè)離子通道，而是對(duì)離子通道表達(dá)譜的調(diào)節(jié)。但是仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。第11頁(yè)/共18頁(yè)理論意義： 提出離子通道及其亞單位表達(dá)譜改變是心力衰竭心律失常的主要分子機(jī)制。 提出新的抗心律失常藥物的作用靶點(diǎn)不應(yīng)是單個(gè)離子通道，而是對(duì)離子通道表達(dá)譜的調(diào)節(jié)。實(shí)際意義：為抗心律失常藥物的開(kāi)發(fā)提供新的靶點(diǎn)，改變心力衰竭心律失常的防治觀念，從而改善患者預(yù)后。（2）、研究意義第12頁(yè)/共18頁(yè)心力衰

9、竭時(shí)心力衰竭時(shí)QTc間期延長(zhǎng)，而微管解聚劑間期延長(zhǎng)，而微管解聚劑秋水秋水仙素可使衰竭心臟仙素可使衰竭心臟QTc間期縮短。間期縮短。Q-T(ms)Q-T(ms)Q-Tc Q-Tc 假手術(shù)組64.7564.755.555.550.1480.1480.0170.017假手術(shù)秋水仙素治療組61.5761.574.314.310.1550.1550.0190.019心力衰竭組64.7564.759.489.480.1750.1750.0260.026* *心衰秋水仙素治療組64.4464.448.038.03 0.1490.1490.0280.028* *p p0.05 vs 假手術(shù)組 #p#p0.05

10、 vs 心力衰竭組9 9、秋水仙素縮短衰竭心臟、秋水仙素縮短衰竭心臟QTcQTc間期間期第13頁(yè)/共18頁(yè)心力衰竭時(shí)心臟型心力衰竭時(shí)心臟型Nav1.5Nav1.5基因表達(dá)減低，神經(jīng)型基因表達(dá)減低，神經(jīng)型Nav1.6Nav1.6基因表達(dá)增加，微管解聚劑基因表達(dá)增加，微管解聚劑秋水仙素可以部分逆轉(zhuǎn)秋水仙素可以部分逆轉(zhuǎn)這一改變。這一改變。* *p p0.05 vs 假手術(shù)組#p#p0.05 vs 心衰組1010、秋水仙素對(duì)心臟鈉通道表達(dá)譜改變的影響、秋水仙素對(duì)心臟鈉通道表達(dá)譜改變的影響第14頁(yè)/共18頁(yè)心力衰竭時(shí)心力衰竭時(shí)I INaNaT T密度減密度減少、少、I INaNaL L密度增加，微密度增

11、加，微管解聚劑管解聚劑秋水仙秋水仙素可以部分逆轉(zhuǎn)這些改素可以部分逆轉(zhuǎn)這些改變。變。A圖顯示衰竭心室肌細(xì)胞INaT密度減少。B圖顯示衰竭心室肌細(xì)胞INaL密度增加。1111、秋水仙素對(duì)心臟鈉電流改變的影響、秋水仙素對(duì)心臟鈉電流改變的影響第15頁(yè)/共18頁(yè)1.Okumura A, Watanabe K, Negoro T, Hayakawa F, Kato T, Natsume J. The clinical characterizations of benign partial epilepsy in infancy. Neuropediatrics. 2006 Dec; 37(6):359-63. 2.Ferraro TN, Dlugos DJ, Buono RJ. Role of genetics in the diagnosis and treatment of epilepsy. Expert Rev Neurother. 2