1、泰瑞沙（甲磺酸奧希替尼片）說明書【泰瑞沙藥品名稱】通用名稱：甲磺酸奧希替尼片商品名稱：泰瑞沙 ？/TAGRISSO? 英文名稱：Osimerti nibMesylateTablets 漢語拼音： Jiahua ngsua nAoxit in iPia n【泰瑞沙成份】泰瑞沙活性成份為甲磺酸奧希替尼化學名稱：N-2-2-（二甲氨基）乙基（甲基）氨基-4-甲氧基-5-4-（1-甲基-IH-吲哚-3-基）嘧啶-2-基氨基苯 基）丙-2烯酰胺甲磺酸鹽化學結構式：分子式:C28H33N7O2 CH4O3S分子量：595.71【泰瑞沙性狀】泰瑞沙為淺褐色的薄膜衣片，除去包衣后顯白色至淺棕色。甲磺酸奧希替尼

2、片 40mg： 面印有“ AZ'和“ 40”字樣，另一面空白。 甲磺酸奧希替尼片 80mg： 面印有“ AZ'和“ 80”字樣，另一面空白?！咎┤鹕尺m應癥】泰瑞沙適用于既往經表皮生長因子受體（EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI胎療時或治療后出現疾病進展，并且經檢測確認存在 EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞性肺癌（NSCLC成人患者的治療?！咎┤鹕秤梅ㄓ昧俊刻┤鹕硲稍诳鼓[瘤治療方面富有經驗的醫生處方使用。在使用泰瑞沙治療局部晚期或轉移性NSCLC前，首先需要明確 EGFRT790M突變的狀態。應采用經過充分驗證的檢測方法確定存在EGFRT790M突變方可使用泰

3、瑞沙治療（詳見注意事項）。劑量泰瑞沙的推薦劑量為每日 80mg，直至疾病進展或出現無法耐受的毒性。如果漏服泰瑞沙1次，則應補服泰瑞沙，除非下次服藥時間在12小時以內。泰瑞沙應在每日相同的時間服用，進餐或空腹時服用均可。劑量調整根據患者個體的安全性和耐受性，可暫停用藥或減量。如果需要減量，則劑量應減至40mg，每日1次。出現不良事件（AE）和毒性后的減量原則請見表1。表1出現不良事件后甲磺酸奧希替尼片的劑量調整原則（見藥代動力學）。特殊人群無需因為患者的年齡、體重、性別、種族和吸煙狀態對劑量進行調整 肝功能損害輕度肝功能損害（總膽紅素 正常值上限（ULN且谷草轉氨酶（AST達1至1.5XULN;

4、或總膽紅素達 1至 1.5xULN, AST不限）患者無需進行劑量調整，但此類患者仍應慎用泰瑞沙。中重度肝功能損害患者使 用泰瑞沙的安全性和有效性尚不明確。在獲得更多信息前，不建議中重度肝功能損害患者使用泰瑞沙。（見藥代動力學）。腎功能損害'輕中度腎功能損害患者使用泰瑞沙時無需進行劑量調整。重度腎功能損害患者使用泰瑞沙的數據有限。終末期腎?。ń汣ockcroft和Gault方程計算的肌酐清除率（CLcr）15mL/min）或正在接受透析的患者使用 泰瑞沙的安全性和有效性尚不明確?；加兄囟然蚪K末期腎功能損害的患者應慎用泰瑞沙（見藥代動力學）。給藥方法泰瑞沙為口服使用。泰瑞沙應整片和水送服

5、，不應壓碎、掰斷或咀嚼。如果患者無法吞咽藥物，則可將藥片溶于50mL不含碳酸鹽的水中。應將藥片投入水中，無需壓碎，直接攪拌至分散后迅速吞服。隨后應再加入半杯水，以保證杯內無殘留，隨后迅速飲用。不應添加其 它液體。需要經胃管喂飼時，可采用和上述相同的方式進行處理，只是初溶解藥物時用水15mL，后續殘余物沖洗時用水15mL。這30mL液體均應按鼻胃管生產商的說明進行喂飼，同時用適量的水沖洗。這些溶解液和殘余液均應在將藥片加入水中后 30分鐘內服用?！咎┤鹕巢涣挤磻堪踩詳祿偨Y（不考慮因果關系）在兩項全球單臂臨床試驗中 （AURA擴展研究II期部分和AURA2研究）獲得了 411名既往接受過治療

6、的 T790M突變陽性的NSCLC患者使用泰瑞沙的安全性數據，這些患者服用的劑量為每日80mg。411例患者中，333例暴露于泰瑞沙治療至少6個月；97例患者暴露至少9個月；但是，無患者暴露達12個月。泰瑞沙治療組患者中常見（20% ）不良事件為腹瀉（42%）、皮疹（41 %卜皮膚干燥（31% ）和指（趾）甲毒性（25 % ）。導致劑量減少或中斷治療的常見不良事件為心電圖QTc間期延長（2.2%）和中性粒細胞減少（1.9%）。2%或2%以上患者報告的嚴重不良事件為肺炎和肺栓塞。泰瑞沙治療組4例患者（1 %）出現致死性間質性肺病/非感染性肺炎不良事件。1例以上患者報告的其它致死性不良事件包括感染

7、性肺炎（4例患者）和心腦血管意外/腦出血（2例患者）。泰瑞沙治療組5.6%患者因不良事件而中止治療。導致中止治療的常見不良事件為間質性肺病 /非感染性肺炎和腦血管意外 /腦梗死。表2兩項全球單臂研究中發生率10 %的所有NCICTCAE級別的不良事件及發生率2 %的NCICTCAE*3-4級不良事件安全性數據總結（明確為藥物不良反應的部分）表3列舉了服用泰瑞沙的患者中常見的藥物不良反應（ADR）發生率。不良反應根據 MedDRA的系統器官分類（SOC進行列表。在每個系統器官分類內部按發生頻率對ADR進行了排列，其中頻率的ADR居首。在每個頻率類別內則按嚴重程度的降序對ADR進行排列。此外，依據

8、CIOMSIII的常規概念對每項 ADR相應的發生頻率進行了歸類，這些發生頻率的類別為： 極常見（1/10）;常見（1/100 至 1/10）;少見（ 1/1,000 至 1/100）;罕見（ 1/10,000 至 1/1,000）;極罕見 （1/10,000）;不詳（根據現有數據無法估計）。本節僅納入了已經結束的研究獲得的數據，在這些研究 中，患者的暴露量是已知的。表3.AURAa研究期間報告的藥物不良反應AURA17安全性數據總結在亞太地區II期研究俵4.AURA17,參見臨床試驗)中獲得了 171名(其中148名為中國患者)既往接受 過治療的T790M突變陽性的NSCLC患者使用泰瑞沙的

9、亞太人群安全性數據，這些患者服用的劑量為 每日80mg。AURA17的安全性數據與全球 II期安全性數據一致。絕大多數不良反應的嚴重程度為1或2級。常報告的 ADR有：腹瀉(29%)和皮疹(20 % )。AURA17研究中，CTCAE3級以上不良事件的發 生率為14%。在以每日80mg的方案接受泰瑞沙治療的患者中，因ADR減量的患者占0.6%。有1.2%的患者因為不良反應或實驗室檢查異常而提前停藥。表4.AURA17a研究期間報告的藥物不良反應 特定藥物不良反應的描述間質性肺病(ILD)II期研究期間，有6.2%的日本裔患者出現了ILD,而非日本裔亞裔患者和非亞裔患者的發生率分別為|1.2%和

10、2.4%。ILD或ILD樣不良反應發生的中位時間為2.7個月(見注意事項)。QTc間期延長AURAex和AURA2研究的411名患者中，1名患者(0.2 % )的QTc間期延長，并超過了 500ms，有11名 患者(2.7% )的QTc間期較基線值延長了 60ms以上。對泰瑞沙進行的一項藥代動力學分析預測，QTc間期延長的發生率會出現濃度依賴性增加。AURAex或AURA2研究期間無心律失常事件報告(見注意事項)。心肌收縮力改變AURAex和AURA2研究中(N=411)，具有基線和至少 1次隨訪的LVEF評估的患者中2.4% (9/375)發生左 心室射血分數(LVEF下降10%，且下降至5

11、0%。老年患者在臨床研究期間服用奧希替尼的患者中(N=411)，有46%的年齡達65周歲或以上，有13%的年齡在75周歲或以上。和年齡較輕的受試者 (65歲)相比，年齡65歲的受試者出現導致研究藥物劑量調整 (暫停用藥或減量)的不良反應的人數更多(23%vs.17%)。這兩類患者。和年齡較輕的患者相比，老年 患者出現的3級或以上的不良反應更多 (32% vs.28%)?？梢刹涣挤磻膱蟾嫠幤帆@得批準后，報告可疑不良反應非常重要。此舉能夠保證對產品的風險-獲益平衡進行持續的監測?！咎┤鹕辰伞繉钚猿煞只蛉魏屋o料過敏。泰瑞沙不得與圣約翰草一起服用(見藥物相互作用)。【泰瑞沙注意事項】EGFRT7

12、90M突變狀態的評價當考慮使用泰瑞沙治療局部晚期或轉移性NSCLC時，首先需要明確 EGFRT790M突變的狀態。應采用經過充分驗證的檢測方法對采自組織樣本的腫瘤DNA或血漿樣本中獲取的循環腫瘤DNA(ctDNA)進行檢測。在對腫瘤DNA(通過組織或血漿樣本)的T790M突變狀態進行檢測時，必須使用穩健、可靠和敏感的檢 測方法。通過組織或血漿檢測后，如果T790M突變為陽性，則提示可使用泰瑞沙治療。然而，如果使用的是血漿ctDNA檢測，且結果為陰性， 則在可能的情況下應再進行組織檢測，這是由于血漿檢測可能會出現假陰性的結果。間質性肺病(ILD)在臨床研究中，在使用泰瑞沙的患者曾觀察到重度、危及

13、生命或致死性的間質性肺病(ILD)或 ILD 樣的不良反應（如非感染性肺炎）。暫停用藥后，上述絕大多數事件均會改善或緩解。臨床研究中排除了既往存在ILD病史、藥物誘導性ILD、需要類固醇激素治療的放射性肺炎及臨床存在活動性ILD證據的患者（見不良反應）。臨床研究期間，在接受泰瑞沙治療的1221名患者中，有2.9%的患者出現了間質性肺病 （ILD）或ILD樣的不良反應（如非感染性肺炎），其中有0.3%的受試者死亡。 在兩項II期研究期間，接受泰瑞沙治療的 411名患者中有11名（2.7% ）報告了 ILD或ILD樣不良反應，其中3或4級不良事件占0.7%，有1%的 患者死亡。研究期間，有6.2%

14、的日本裔患者出現了ILD,而亞裔患者和非亞裔患者的發生率分別為1.2 %和2.4 % （見不良反應）。仔細檢查出現肺部癥狀（呼吸困難、咳嗽、發熱）急性發作和/或不明原因加重的患者，排除ILD。在對這些癥狀查找病因時，應暫停泰瑞沙的用藥。如果確診為ILD，則應停用泰瑞沙，并采取必要的治療措施。QTc間期延長在服用泰瑞沙的患者中出現過QTc間期延長。QTc間期延長可導致室性性心律失常（如尖端扭轉型室性心動過速）或猝死的風險增加。 AURAex或AURA2研究期間無心律失常事件報告 （見不良反應）。通過 靜息心電圖（ECG檢測，這兩項研究排除了心臟節律或傳導方面出現臨床顯著性異常的患者（如QTc間期

15、470ms）（見不良反應）。如果可能，患有先天性長QT間期綜合征的患者應避免使用泰瑞沙?；加谐溲孕牧λソ?、電解質異?；蚴褂靡阎軌蜓娱L QTc間期的藥物的患者應定期接受心電圖（ECG和電解質的監測。至少兩次獨立心電圖檢測提示 QTc間期500ms的患者應暫時停用泰瑞沙，直至QTc間期481ms或恢復至基線水平（如基線QTc間期=481ms），此時可恢復用藥，但應按表 1進行減量。合并出現 QTc間期延長和下列任何一種情況的 患者需停用泰瑞沙：尖端扭轉性室性心動過速、多形性室性心動過速、嚴重性心律失常的癥狀或體征。 心肌收縮力改變AURAex和AURA2臨床試驗中，具有基線和至少1次隨訪的LV

16、EF評估的接受奧希替尼治療的患者中2.4% （9/375）發生左心室射血分數（LVEF下降10%，且下降至50%。根據已有臨床試驗數據，尚不能 確定心肌收縮力的改變與泰瑞沙有因果關系。對于有已知心血管風險及存在可能影響LVEF情況的患者，需要考慮監測心臟功能，包括在基線和服藥期間測定LVEF功能。對于泰瑞沙治療期間出現心臟事件相關癥狀和體征的患者，需要考慮心臟監測包括LVEF功能測定。對駕駛及操縱機器能力的影響泰瑞沙對駕駛和操作機器能力無影響或影響輕微?！咎┤鹕吃袐D及哺乳期婦女用藥】男女性避孕育齡期女性服用泰瑞沙期間應避免妊娠。此類患者在完成泰瑞沙治療后的下列時間內仍應使用有效的避孕措施：女性

17、至少 2月，男性至少4個月。合并服用泰瑞沙后，不能排除激素類避孕藥暴露量下降 的風險。妊娠目前還沒有妊娠女性使用泰瑞沙的數據，或數據非常有限。動物研究提示泰瑞沙具有生殖毒性（致胚胎死亡、胚胎生長遲緩、新生胎仔死亡，見藥理毒理）。根據作用機制及臨床前數據，妊娠女性使用泰瑞沙時可能對胎兒造成危害。除非患者的臨床情況需要采用泰瑞沙治療，否則妊娠期間不得使用泰瑞沙。哺乳目前尚不明確泰瑞沙或其代謝產物是否會通過人的乳汁排泄。此外，目前也沒有充分的信息表明泰瑞沙或其代謝產物會經動物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔體內檢出了泰瑞沙及其代謝產物，而且對胎此，米用泰瑞沙治療期間應停止哺乳。生育能力目前尚沒有有關泰瑞

18、沙對人體的生育能力產生影響的數據。動物研究的結果提示，泰瑞沙對雌性和雄性的生殖器官有影響，而且會損害生育能力（見藥理毒理）?！咎┤鹕硟和盟帯磕挲g小于18周歲的兒童或青少年患者使用泰瑞沙的安全性和有效性尚不明確。目前還沒有這方面的數據?！咎┤鹕忱夏暧盟帯颗R床試驗中，411例患者中187例（45% ）為65歲或65歲以上，54例患者（13% ）為75歲和75歲以上。 基于年齡，未觀察到有效性存在總體差異。探索性分析顯示，與小于65歲的患者相比，在 65歲和65歲以上患者中3級和4級不良反應的發生率較高（32% vs25%），因不良反應劑量調整更頻繁（23%vs17% ）?！咎┤鹕乘幬锵嗷プ饔谩克?/p>

19、代動力學相互作用強效CYP3A4誘導劑可導致泰瑞沙的暴露量下降。泰瑞沙可能增加BCRP底物的暴露量?？稍黾訆W希替尼血漿濃度的活性物質體外研究證實，泰瑞沙主要通過 CYP3A4和CYP3A5進行I期代謝。在臨床藥代動力學研究中， 與200mg 每日兩次伊曲康唑（一種強效CYP3A 4抑制劑）合并給藥不會對泰瑞沙的暴露量產生臨床顯著性影響（曲線下面積（AUC）增加24%, Cmax下降了 20%）。因此，CYP3A4抑制劑不太可能對泰瑞沙的暴露量產生 影響。目前尚未確定其它對泰瑞沙有催化作用的酶類?？山档蛫W希替尼血漿濃度的活性物質在臨床藥代動力學研究中，合并服用利福平（600mg每日1次，共21天

20、）會使泰瑞沙的穩態 AUC下降78%。同樣，代謝產物 AZ5104的暴露量也有所下降，其 AUC和Cmax分別下降了 82%和78%。建議 應避免同時使用泰瑞沙和 CYP3A4的強誘導劑（如苯妥英、利福平和卡馬西平）oCYP3A4的中度誘導劑（如 波生坦、依法韋侖、依曲韋林和莫達非尼）也可降低泰瑞沙的暴露量，因此應該慎用，如有可能也應避免使用。當奧希替尼與CYP3A的強誘導劑合并用藥難以避免時，需要增加奧希替尼的劑量至每日160mg。停止服用CYP3A4的強誘導劑后三周，奧希替尼的劑量可恢復至每日80mg。泰瑞沙禁止與圣約翰草合并使用（見禁忌）。抑酸藥物對奧希替尼的影響在臨床藥代動力學研究中，

21、合并給予奧美拉唑并不會對泰瑞沙的暴露量產生臨床相關性影響。泰瑞沙可與改變胃內pH值的藥物合并使用，無需任何限制。服用奧希替尼后血漿濃度可能會被改變的其它活性物質根據體外研究的結果，泰瑞沙是BCRP轉運蛋白的一種競爭性抑制劑。在臨床PK研究中，泰瑞沙與瑞舒伐他汀 （一種敏感的BCRP底物）合并使用后，后者的 AUC和Cmax分 別增加了 35%和72%o服用泰瑞沙時，如果患者合并服用了依賴BCRP進行分布且治療指數較窄的藥物，則應對其進行嚴密監測，以便及時發現因合并用藥的暴露量增加而出現耐受性方面的變化。（見藥代動力學）。在臨床PK研究中，泰瑞沙與辛伐他汀 （一種敏感的CYP3A4底物）合并使用

22、后，后者的 AUC和Cmax分別增加了 9 %和23 %。該變化很小，因此不太可能具有臨床意義。泰瑞沙不太可能與CYP3A 4的底物發生PK方面的相互作用。除 CYP3A4外，我們未對受孕烷 X受體（PXR調控的其它酶的相互作用進行過研究。合并服用泰瑞沙后，不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風險?！咎┤鹕撑R床試驗】在全球范圍進行了兩項單臂、開放的臨床研究，入組患有EGFRT790M突變陽性的非小細胞肺癌且既往全身治療（包括一種EGFR-TKI出現進展的患者，分別為 AURAex（ll期擴展隊列（n=201）和 AURA2（n=210）。治療前，所有患者都要求為經中心實驗室EGFR突變檢測為 EG

23、FRT790M突變陽性的NSCLC研究中采用羅氏cobas?確定腫瘤組織的 T790M突變狀態）。所有患者接受泰瑞沙80mg每日一次的劑量。這兩項研究的主要療效終點為基于盲態獨立中心審核（BICR根據RECISTV1.1評價的客觀緩解率（ORR。次要療效終點包括：緩解持續時間（DoR）、疾病控制率（DCR和無進展生存期（PFS。總體研究人群（AURAex和 AURA2的基線特征有：中位年齡63歲；13%的患者年齡75歲；女性（68%）; 白人（36%）;亞洲人（60%）。所有患者均接受了至少一種既往治療。31%的患者（N=129）既往接受過1種治療 似EGFR-TK治療），69%的患者（N=2

24、82）接受過2種或2種以上既往治療。72%的患者從不吸煙， 99%患者的世界衛生組織（WHO）體力狀況評分為0或1分，39%的患者具有腦轉移（穩定至少4周，且 無需使用皮質類固醇激素治療）。大多數患者（83%）在基線時已經出現了內臟轉移。AURAex研究和AURA2研究的中位隨訪時間分別為6.9和6.7個月。AURA研究（I期）是一項開放、單臂劑量遞增和擴展的I期研究，其中多個劑量擴展組包括271名患有局部晚期或轉移性 NSCLC的經治患者。在63名經中心實驗室檢測EGFRT790M陽性的經治患者的擴展隊列中研究了泰瑞沙80mg每日一次的療效和安全性。既往治療包括EGFR-TK和化療。該 T7

25、90M陽性的研究人群（n=63）的人口學特征有：中位年齡60歲；女性（62%）;白人（35%）;亞洲人（59%）;世界衛生組織（WHO）體力狀況評分0或1的患者（100 % ）;不吸煙者（67 % ）。既往治療線數范圍從1線到9線。中位隨訪時間為 8.2個月。表5總結了 AURA研究及研究的匯總分析 （AURAex和AURA2）的療效。 表5.AURA研究的療效結果在所有預先定義的亞組（治療線數、種族、年齡和地區 ）分析中，客觀緩解率都超過50 %。在總體人群中，86% （227/263例）在首次影像學掃描時（6周）出現了疾病緩解；96% （253/263例）在第2 次影像學掃描時（12周）出

26、現了疾病緩解。在EGFRT790Mdenovo突變的患者中尚未進行臨床研究。AURA17（n=171）是一項II期、開放性、單臂研究，評估奧希替尼（80mg，口服，每日一次）在亞太地區確診為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）（IIIB-IV期）、具有EGFR敏感型基因突變（EGFRm和EGFRT790M突變陽性、既往接受已批準的EGFR-TK藥物治療后出現疾病進展的患者中的安全性和療效。在近期治療時出現并證實疾病進展后，需要實施活檢，以便中心實驗室對EGFRT790M突變狀態進行檢測（研究中采用羅氏cobas?確定腫瘤組織的 T790M突變狀態）。本研究的有效性主要目的是盲態 獨立中心

27、審核（BICR通過RECIST1.1版本評估的客觀緩解率（ORR*有效性次要目的是評估緩解持續時 間（DoR）,疾病控制率（DCR和無進展生存期（PFS。AURA17患者的基線特征如下：本研究中大部分患者為女性患者（117/17168.4 % 例）、亞洲患者（168/17198.2 % 例）和中國患者（148/17186.5 % 例）。研究入選時患者中位年齡為60.0歲（范圍：2682歲）,> 50且<65歲年齡組患者比例（79/17146.2 % 例患者）。31.6%的患者（N=54）既往接受過1種治 療（僅EGFR-TK胎療）,68.4%的患者（N=117）接受過2種或2種以上

28、既往治療。大部分患者為轉移性 NSCLC（168/17198.2 % 例患者）、組織學類型腺癌（165/17196.5 % 例患者）并且 WHO體力狀況為1（145/17184.8 %例患者）。基于基線時靶病灶（TL長徑總和，試驗開始時腫瘤負荷平均值為66.1mm（sd ,33.55），且大部分患者基線TL大小為40至79mm（77/17145.0 % 例患者）。多數患者有內臟轉移（141/17182.5 % 例患者）。中位隨訪時間為 4.2個月。表6總結了 AURA17研究的療效。表6AURA17研究的療效結果【泰瑞沙藥理毒理】藥理作用奧希替尼是表皮生長因子受體（EGFR的激酶抑制劑，與 E

29、GFR某些突變體（T790M、L858R和外顯子19缺失）不可逆性結合的濃度較野生型低約9倍。在細胞培養和動物腫瘤移植瘤模型中，奧希替尼對攜帶EGFR突變（T790M/L858R、L858R、T790M/外顯子19缺失和外顯子19缺失）的非小細胞肺癌細胞株具有抗腫瘤作用，對野生型EGFR基因擴增的抗腫瘤活性較弱。口服奧希替尼后，在血漿中發現兩種具有藥理學活性的代謝產物 （AZ7550和AZ5104，約占原形化合物的10% ），其抑制作用特征與奧希替尼相似。AZ7550的效力與奧希替尼相似，而AZ5104對EGFR外顯子19缺失和T790M突變（約8倍）及野生型（約15 倍）的活性較強。體外試驗

30、顯示，在臨床濃度下，奧希替尼還可抑制 HER2HER3HER4 ACK1和BLK的活性。毒理研究_|遺傳毒性：奧希替尼Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗、大鼠在體微核試驗結果均為陰性。生殖毒性：動物研究顯示，奧希替尼可能會損害雄性動物生育力。大鼠和犬給予奧希替尼1個月或更長時間，睪丸出現退行性變化，大鼠中的變化具有可逆性。大鼠給予奧希替尼40mg/kg劑量約10周后，暴露量為人推薦劑量 80mg下AUC的0.5倍時，未給藥雌鼠與給藥雄鼠交配后可見著床前丟失增 加，提示雄鼠生育力下降。根據動物研究結果，奧希替尼可能損害雌性動物生育力。重復給藥毒性試驗結果顯示，大鼠給予奧希替尼達1個月或更長時間，當

31、暴露量為人推薦劑量80mg下AUC的0.3倍時，觀察到大鼠處于不動情期、卵巢中黃體退化以及子宮和陰道上皮細胞變薄等組織學變化。給藥1個月后卵巢變化的觀測結果具有可逆性。雌性生育力研究顯示，雌性大鼠于交配前兩周至妊娠第8天給予奧希替尼20mg/kg/天（約為人推薦劑量80mg/天下Cmax的1.5倍），奧希替尼對雌鼠性周期及妊娠動物數未見影響，但可引起 早期胚胎死亡。雌鼠停藥后1個月再交配具有可逆性。大鼠胚胎/胎仔發育毒性試驗中，妊娠大鼠于胚胎著床前至器官發生結束后（妊娠第220天）給予奧希替尼20mg/kg/天（血漿暴露量約為臨床暴露量的1.5倍），可見著床后丟失和胚胎早期死亡。妊娠大鼠于著床

32、到硬腭閉合期間（妊娠第616天）給予奧希替尼1mg/kg/天或更高劑量時（AUC值是人推薦劑量 80mg時的0.1倍），與對照組相比，給藥組胎兒畸形率和變異率可疑增加。圍產期毒性試驗中，妊娠大鼠于器官發生至哺乳第6天給予奧希替尼 30mg/kg/天，可見總窩仔流產和出生后死亡增加；20mg/kg/天劑量下可見出生時幼仔平均體重略微減少及出生后死亡增加，幼仔平均體重在哺乳期第 46天開始增加。致癌性：目前尚未開展奧希替尼致癌性研究?！咎┤鹕乘幋鷦恿W】泰瑞沙的藥代動力學參數在健康受試者和NSCLC患者中進行了鑒定。依據群體藥代動力學分析，泰瑞沙的血漿表觀清除率為 14.2L/h，表觀分布容積為

33、986L,終末半衰期約為 48小時。在20至240mg的 劑量范圍內，泰瑞沙的 AUC和Cmax與劑量成正比。奧希替尼每日一次口服15天后達到穩態，暴露蓄積量約為3倍。穩態時，循環血漿濃度在24小時的給藥間期內通常會保持在1.6倍的范圍之內。吸收口服奧希替尼后，奧希替尼的血漿峰濃度在中位tmax（小值-值）6（3-24）小時達到，部分患者在給藥后的24小時內會出現數個峰值。未對奧希替尼的生物利用度進行測定。基于一項以80mg劑量在患者中進行的臨床藥代動力學研究，食物不會對泰瑞沙的生物利用度產生臨床顯著性影響。（AUC增加了 6% （90%CI-5,19）,而Cmax下降了 7% （90%CI-

34、19,6）。健康志愿者服用奧美拉唑 5天，胃內pH值升高后給予泰 瑞沙80mg片劑，泰瑞沙暴露量并未受到明顯影響（AUC和Cmax分別增加了 7%和2%），且暴露量比值的90%CI也在80-125%的限值之內。分布經群體藥代動力學模型估計，奧希替尼的平均穩態分布容積（Vss/F）為986L，提示藥物在組織內有廣泛分布。由于不穩定性，無法對血漿蛋白結合進行檢測，但是根據泰瑞沙的理化性質，血漿蛋白的結合 率可能會較高。研究證實，泰瑞沙還可以與大鼠和人的血漿蛋白、人血清白蛋白及大鼠和人的肝細胞 共價結合。生物轉化體外研究提示，奧希替尼主要通過 CYP3A4和CYP3A5代謝。其中CYP3A4介導的代

35、謝可能為次要途徑。 此外，還可能存在體外研究并未完全明確的其它代謝途徑，隨后，在臨床前樣本以及口服奧希替尼的 人血漿中檢出了兩種具有藥理學活性的代謝產物（AZ7550和AZ5104）; AZ7550和奧希替尼具有相似的藥理學性質，而AZ5104對突變型和野生型 EGFR勻有更強的效力。 服用泰瑞沙后，上述兩種代謝產物 在血漿中緩慢出現，其中位tmax（小值-值）分別為24（4-72）和24（6-72）小時。在人血漿中，奧希替尼原型藥物占總放射性活度的0.8 %，上述兩種代謝產物分占0.08 %和0.07 %，而大多數放射性活度均與血漿蛋白呈共價結合。根據AUC, AZ5104和AZ7550暴露

36、量的幾何均值分別約為穩態條件下奧希替尼的暴露量的10%。奧希替尼的主要代謝通路為氧化和脫烷基化。在人體的尿液和糞便的匯總樣品中共檢出了至少12種成分，其中有 5種成分所占總劑量的比例超過 1%,在這些成分中，泰瑞沙原型、AZ5104和AZ7550分別約占給藥劑量的 1.9%、6.6%和2.7%，而一種半胱氨酸加合物 （M21）和一種未知代謝產物（M25） 則分別約占1.5 %和1.9 %。體外研究顯示，奧希替尼是一種 CYP3A4/5的競爭性抑制劑，但在具有臨床意義的濃度下不是CYP1A22A6、2B6、2C& 2C9、2C19、2D6和2E1的競爭性抑制劑。 根據體外研究，在具有臨床

37、意義的濃度下， 在肝臟泰瑞沙并不是 UGT1A1和UGT2B7的抑制劑。泰瑞沙還可能對腸道內的 UGT1A1產生抑制作用， 但是否具有臨床相關性影響尚屬未知。消除泰瑞沙以20mg的劑量單次口服給藥后，截止第 84天收集樣品結束時，從糞便中收集的劑量占總劑 量的67.8%（1.2%為原型藥物），從尿液中收集的劑量占總劑量的14.2% （0.8%為原型藥物）。奧希替尼原型約占消除總量的 2%,其中經尿液和糞便消除的分別占0.8 %和1.2 %。與轉運蛋白的相互作用體外研究顯示，奧希替尼不是OATP1B1和OATP1B3的底物。同時體外研究也顯示，在有臨床意義的濃度條件下，泰瑞沙不會對OAT1、0A

38、T3 OATP1B1 OATP1B3和MATE2K產生抑制作用。然而，不能排除泰瑞沙會與MATE1和OCT2底物產生相互作用。奧希替尼對P-gp和BCRP的影響體外研究顯示，奧希替尼是P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP的底物，但是在臨床劑量下，奧希替尼不太可能會與相關的活性物質產生有臨床意義的藥物相互作用。根據體外研究的數據，奧希替尼是一種BCRP和Pgp的抑制劑。但是，尚未對除 CYP3A4之外的PXR調控的酶相互作用進行過研究（見藥物 相互作用）。特殊人群在一項群體藥代動力學分析中（n=778），未發現預測的穩態暴露量（AUCss）與下列因素存在臨床顯著性的關系：患者的年齡（范圍：21至89歲）、性別、種族（含白人、亞洲人、日本人、華人和非亞洲非白 人）和吸煙狀態（當前吸煙者24名，戒煙者232名）。群體PK分析提示，體重是一項很有意義的協變量， 和中位體重（62kg）下的AUCss相比，在90kg至43kg的范圍內，奧希替尼的AUCss會出現-20%至+30% 的改變