1、ribosomespabathfamrna磺胺類(lèi)磺胺類(lèi)甲氧芐啶甲氧芐啶抗代謝藥抗代謝藥喹諾酮類(lèi)喹諾酮類(lèi)利福平利福平核酸合成核酸合成或功能抑或功能抑制劑制劑四環(huán)素四環(huán)素氨基糖苷類(lèi)氨基糖苷類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)氯霉素氯霉素蛋白合成抑制劑蛋白合成抑制劑b b-內(nèi)酰胺類(lèi)內(nèi)酰胺類(lèi)萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素胞壁合成抑制劑胞壁合成抑制劑氨基糖苷類(lèi)氨基糖苷類(lèi) aminoglycosidesn-methyl-l-glucosaminestreptosehohnnhoohhoch2nnhoch3choohoohnohohch2ohch3streptidine鏈霉胍鏈霉胍streptobiosamine鏈霉二糖胺鏈霉二糖胺5

2、330s subunit50s subunitnascent peptide chainmrnanormal bacterial cellaminoglycoside-treated bacterial cell35drug(block of initiation complex)drug(miscoded peptide chain)drug(block of translocation)v鏈霉素鏈霉素 streptomycin 殺菌殺菌: 結(jié)核桿菌、鏈球菌等結(jié)核桿菌、鏈球菌等g+菌和菌和g-桿菌桿菌 鼠疫和兔熱病的首選藥鼠疫和兔熱病的首選藥 糞鏈球菌或草綠色鏈球菌糞鏈球菌或草綠色鏈球菌-細(xì)

3、菌性心內(nèi)膜細(xì)菌性心內(nèi)膜炎（與炎（與penicillin或或vancomycin合用）合用） 二線(xiàn)抗結(jié)核藥物二線(xiàn)抗結(jié)核藥物 急性布魯氏病（與四環(huán)素（急性布魯氏病（與四環(huán)素（tetracycline）合用）合用）【藥理作用】【藥理作用】 【藥理作用】【藥理作用】 v慶大霉素慶大霉素 gentamicin 活性較強(qiáng)，抗菌譜較廣活性較強(qiáng)，抗菌譜較廣 g-需氧菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿需氧菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙門(mén)氏菌和銅綠假單胞菌菌屬、沙門(mén)氏菌和銅綠假單胞菌（pseudomonas aeruginosa） g+菌如白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、放線(xiàn)菌和菌如白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、放線(xiàn)菌和葡萄球菌葡

4、萄球菌 布魯氏菌和布魯氏菌和g-球菌等球菌等 對(duì)鏈球菌和厭氧菌無(wú)效。對(duì)鏈球菌和厭氧菌無(wú)效。 v耳腎毒性耳腎毒性 用量大、時(shí)間長(zhǎng)、合用耳或腎毒藥物、年老用量大、時(shí)間長(zhǎng)、合用耳或腎毒藥物、年老或腎功能不全者或腎功能不全者-易產(chǎn)生毒性。易產(chǎn)生毒性。 耳毒性：聽(tīng)力受損（耳蝸損害）和前庭損害耳毒性：聽(tīng)力受損（耳蝸損害）和前庭損害 不可逆；蓄積性不可逆；蓄積性 聽(tīng)力受損早期表現(xiàn)為耳鳴、高頻聽(tīng)力下降，聽(tīng)力受損早期表現(xiàn)為耳鳴、高頻聽(tīng)力下降，最終失聰。前庭損害表現(xiàn)有眩暈、共濟(jì)失調(diào)最終失聰。前庭損害表現(xiàn)有眩暈、共濟(jì)失調(diào)和平衡障礙和平衡障礙 neomycin、amikacin和和kanamycin-最易最易發(fā)生耳毒

5、性，發(fā)生耳毒性，streptomycin和和gentamicin-最易發(fā)生前庭功能障礙。最易發(fā)生前庭功能障礙。【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】v 腎毒性：腎小管損害，可逆腎毒性：腎小管損害，可逆neomycin、tobramycin、gentamicin、kanamycin和和netilmycin最易發(fā)生腎毒性最易發(fā)生腎毒性【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】v神經(jīng)毒性：罕見(jiàn)、后果嚴(yán)重，箭毒樣作用神經(jīng)毒性：罕見(jiàn)、后果嚴(yán)重，箭毒樣作用導(dǎo)致呼吸肌麻痹用葡萄糖酸鈣或新斯的明導(dǎo)致呼吸肌麻痹用葡萄糖酸鈣或新斯的明可逆轉(zhuǎn)這種反應(yīng)可逆轉(zhuǎn)這種反應(yīng)vstreptomycin：變態(tài)反應(yīng)，皮疹、發(fā)熱，：變態(tài)反應(yīng)，皮疹、發(fā)熱，重者休克、

6、死亡重者休克、死亡v 細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變，或缺乏主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變，或缺乏主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的載體或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)所需的能力。的載體或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)所需的能力。 【耐藥機(jī)制】【耐藥機(jī)制】v 細(xì)菌缺乏核糖體受體或受體蛋白結(jié)構(gòu)改變細(xì)菌缺乏核糖體受體或受體蛋白結(jié)構(gòu)改變v 細(xì)菌細(xì)菌-產(chǎn)生藥酶產(chǎn)生藥酶-氨基糖苷類(lèi)乙酰氨基糖苷類(lèi)乙酰化、磷酰化、腺苷酰化化、磷酰化、腺苷酰化-滅活滅活oor1ohr1ohc2h5or1or1or1or1r2ooohn(r1)2r1r1or1r1hoerythromycin r1= ch3, r2=hclarithromycin r1, r2 = ch3大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) macrol

7、idesv特異性的和細(xì)菌特異性的和細(xì)菌50s核糖體亞單位結(jié)合核糖體亞單位結(jié)合抑制蛋白鏈的延長(zhǎng)抑制蛋白鏈的延長(zhǎng)【作用機(jī)制】【作用機(jī)制】v結(jié)合部位與氯霉素和結(jié)合部位與氯霉素和克林霉素相似克林霉素相似四環(huán)素類(lèi)四環(huán)素類(lèi) tetracyclines 抑菌藥，抑菌藥，30s30s亞基結(jié)合抑制蛋白質(zhì)合成亞基結(jié)合抑制蛋白質(zhì)合成 【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)】【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)】v肝毒性：損害肝功能或造成肝壞死肝毒性：損害肝功能或造成肝壞死v二重感染：敏感菌二重感染：敏感菌-耐藥菌耐藥菌v骨和牙：生長(zhǎng)期的牙齒和骨骼骨和牙：生長(zhǎng)期的牙齒和骨骼-孕婦孕婦或或6 6歲以下兒童歲以下兒童v胃腸道反應(yīng)：早期胃腸道反應(yīng)：早期-藥

8、物的直接刺藥物的直接刺激，后期激，后期-腸道菌群的影響腸道菌群的影響氯霉素氯霉素 chloramphenicol 甲砜霉素甲砜霉素 thiamphenicol與與50s亞單位可逆性結(jié)合亞單位可逆性結(jié)合主要適應(yīng)癥：主要適應(yīng)癥：v傷寒和副傷寒傷寒和副傷寒v不能用青霉素治療的腦膜炎不能用青霉素治療的腦膜炎v立克次體感染：替換四環(huán)素類(lèi)立克次體感染：替換四環(huán)素類(lèi)-孕婦孕婦v耐耐vancomycin而對(duì)氯霉素敏感的腸球而對(duì)氯霉素敏感的腸球菌感染菌感染v細(xì)菌性結(jié)膜炎細(xì)菌性結(jié)膜炎-局部用藥局部用藥 【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)】【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)】v骨髓抑制：全血細(xì)胞減少癥骨髓抑制：全血細(xì)胞減少癥v新生兒毒性：葡萄

9、糖醛酸不足新生兒毒性：葡萄糖醛酸不足 灰嬰綜合癥灰嬰綜合癥v藥物相互作用：抑制肝微粒體酶藥物相互作用：抑制肝微粒體酶毒性、細(xì)菌耐藥，一般不用毒性、細(xì)菌耐藥，一般不用site of action drugstargetcell wallpenicillinstranspeptidasepeptidoglycan cephalosporinstranspeptidasevancomycinacyl-d-alanyl-d-alanineteicoplaninacyl-d-alanyl-d-alanineribosomechloramphenicol peptidyl transferase of 5

10、0s subunitclindamycin50s ribosomal subunit transpeptidationmacrolides50s ribosomal subunittetracyclinesribosomal a-siteaminoglycosides initiation complex and translationfusidic acidelongation factor gnucleic acidquinolonesdna gyrasemetronidazoledna strandsrifampicinrna polymerasefolic acidsulfonamid

11、espteroic acid synthetasesynthesistrimethoprimdihydrofolate reductasealtered targetsdecreased accumulationenzymatic inactivationof drugpermeabilitydecreasedeffluxincreased氨基糖甙類(lèi)氨基糖甙類(lèi)氯霉素類(lèi)氯霉素類(lèi)氟喹諾酮類(lèi)氟喹諾酮類(lèi)b-b-內(nèi)酰胺類(lèi)內(nèi)酰胺類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)磺胺類(lèi)磺胺類(lèi)四環(huán)素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)ribosomespabathfamrna磺胺類(lèi)磺胺類(lèi)甲氧芐啶甲氧芐啶抗代謝藥抗代謝藥喹諾酮類(lèi)喹諾酮類(lèi)利福平利福平核酸合成核酸合成

12、或功能抑或功能抑制劑制劑四環(huán)素四環(huán)素氨基糖苷類(lèi)氨基糖苷類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)氯霉素氯霉素蛋白合成抑制劑蛋白合成抑制劑b b-內(nèi)酰胺類(lèi)內(nèi)酰胺類(lèi)萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素胞壁合成抑制劑胞壁合成抑制劑結(jié)核的再度彌散結(jié)核的再度彌散銷(xiāo)聲匿跡的白色幽靈銷(xiāo)聲匿跡的白色幽靈結(jié)核又卷土重來(lái)結(jié)核又卷土重來(lái)結(jié)核分枝桿菌結(jié)核分枝桿菌mycobacterium tuberculosis“十癆九死十癆九死”v 肺結(jié)核肺結(jié)核v 淋巴腺結(jié)核淋巴腺結(jié)核v 腎結(jié)核腎結(jié)核v 骨結(jié)核骨結(jié)核v 結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎目前全球總疫情：目前全球總疫情：v 20億人口感染了結(jié)核菌億人口感染了結(jié)核菌v 現(xiàn)癥結(jié)核病人現(xiàn)癥結(jié)核病人2000萬(wàn)萬(wàn)v 每年新發(fā)

13、病人數(shù)每年新發(fā)病人數(shù)1000萬(wàn)萬(wàn)v 每年還有每年還有300萬(wàn)人死于結(jié)核病萬(wàn)人死于結(jié)核病導(dǎo)致導(dǎo)致30萬(wàn)兒萬(wàn)兒童死亡童死亡v 至少有至少有23以上處于發(fā)生多種以上處于發(fā)生多種mdr危險(xiǎn)中危險(xiǎn)中q who報(bào)道：傳染病中首要?dú)⑹謭?bào)道：傳染病中首要?dú)⑹?949年年城市人口城市人口15歲結(jié)核感染率高達(dá)歲結(jié)核感染率高達(dá)85以上，結(jié)核總體患病率以上，結(jié)核總體患病率1.750%我國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查：我國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查：v患病率為患病率為3.67v有傳染性肺結(jié)核患病率高達(dá)有傳染性肺結(jié)核患病率高達(dá)1.6我國(guó)現(xiàn)狀：我國(guó)現(xiàn)狀：v 結(jié)核菌感染者近結(jié)核菌感染者近3.3億億v 活動(dòng)性肺結(jié)核病人：約活動(dòng)性肺結(jié)核病

14、人：約590 萬(wàn)人萬(wàn)人v 結(jié)核病傳染源：約結(jié)核病傳染源：約200萬(wàn)人萬(wàn)人v 結(jié)核病死亡：結(jié)核病死亡：15- 25萬(wàn)人萬(wàn)人v 全球全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，排行第二，個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，排行第二，僅次于印度僅次于印度v 疫情呈蔓延趨勢(shì)疫情呈蔓延趨勢(shì)v 至少有萬(wàn)例新病人至少有萬(wàn)例新病人/每年每年v 傳染性病人超過(guò)萬(wàn)例傳染性病人超過(guò)萬(wàn)例v mdr所占比例高達(dá)所占比例高達(dá)2841結(jié)核病再度流行的主要原因：結(jié)核病再度流行的主要原因：v 艾滋病的傳播促進(jìn)了結(jié)核病在全球的回升艾滋病的傳播促進(jìn)了結(jié)核病在全球的回升v 多藥抗藥性多藥抗藥性(multiple drug resistance)結(jié)核結(jié)核桿菌

15、感染，使治療效果大大降低桿菌感染，使治療效果大大降低v 抗結(jié)核治療的延誤或不充分抗結(jié)核治療的延誤或不充分q 耐藥性耐藥性耐藥（耐藥（dr）、多劑耐藥（）、多劑耐藥（mdr）結(jié)核桿菌）結(jié)核桿菌q 美國(guó)疾病控制中心統(tǒng)計(jì)：美國(guó)疾病控制中心統(tǒng)計(jì)：v 1991年：至少有年：至少有14的結(jié)核病人對(duì)抗生素耐藥的結(jié)核病人對(duì)抗生素耐藥v 紐約發(fā)現(xiàn)的紐約發(fā)現(xiàn)的w型結(jié)核桿菌型結(jié)核桿菌一種新傳染病病源一種新傳染病病源 免疫力正常的患者死亡率在免疫力正常的患者死亡率在4060左右左右 免疫功能障礙的人群死亡率達(dá)到免疫功能障礙的人群死亡率達(dá)到80q mdr結(jié)核患者長(zhǎng)期保持傳染性結(jié)核患者長(zhǎng)期保持傳染性1994年年who及國(guó)

16、際防癆肺病聯(lián)合會(huì)及國(guó)際防癆肺病聯(lián)合會(huì)抗結(jié)核抗結(jié)核藥物耐藥性監(jiān)測(cè)（歷時(shí)藥物耐藥性監(jiān)測(cè)（歷時(shí)3年）年）v 35個(gè)國(guó)家的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)雙耐個(gè)國(guó)家的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)雙耐hr 同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥的同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥的mdr結(jié)核桿結(jié)核桿菌占菌占214 屬于單藥、不規(guī)則、不合理聯(lián)合方案治療等屬于單藥、不規(guī)則、不合理聯(lián)合方案治療等 人為因素人為因素繼發(fā)性多藥耐藥繼發(fā)性多藥耐藥v 艾滋病病毒是結(jié)核病最為強(qiáng)烈的易患因素艾滋病病毒是結(jié)核病最為強(qiáng)烈的易患因素常常人的人的30倍倍v 全球三分之一艾滋病的死亡全球三分之一艾滋病的死亡合并結(jié)核病合并結(jié)核病v 艾滋病和艾滋病病毒合并結(jié)核病者約占全球所艾滋病和艾滋病病毒合并結(jié)核病

17、者約占全球所有艾滋病的有艾滋病的40v 我國(guó)已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并結(jié)核病我國(guó)已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并結(jié)核病的病例報(bào)道的病例報(bào)道v 艾滋病和艾滋病病毒的進(jìn)一步傳播與擴(kuò)散艾滋病和艾滋病病毒的進(jìn)一步傳播與擴(kuò)散v 我國(guó)的結(jié)核病控制工作將面臨更為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)我國(guó)的結(jié)核病控制工作將面臨更為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)常用的抗結(jié)核病藥常用的抗結(jié)核病藥q 第一線(xiàn)抗結(jié)核病藥第一線(xiàn)抗結(jié)核病藥:異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素v 療效好、毒性較小療效好、毒性較小q 第二線(xiàn)抗結(jié)核病藥：第二線(xiàn)抗結(jié)核病藥：對(duì)氨水楊酸、乙硫異煙胺、卷曲霉素、利福噴丁、對(duì)氨水楊酸、乙硫異煙胺、卷

18、曲霉素、利福噴丁、利福定、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和阿米卡星利福定、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和阿米卡星v 療效較差、毒性較大療效較差、毒性較大主用于對(duì)一線(xiàn)抗結(jié)核主用于對(duì)一線(xiàn)抗結(jié)核病藥產(chǎn)生抗藥性或不能耐受的患者，或復(fù)治時(shí)作病藥產(chǎn)生抗藥性或不能耐受的患者，或復(fù)治時(shí)作為替代藥使用，或與其他抗結(jié)核病藥配伍應(yīng)用為替代藥使用，或與其他抗結(jié)核病藥配伍應(yīng)用v抗結(jié)核桿菌作用強(qiáng)大抗結(jié)核桿菌作用強(qiáng)大v對(duì)生長(zhǎng)旺盛的結(jié)核桿菌有殺菌作用對(duì)生長(zhǎng)旺盛的結(jié)核桿菌有殺菌作用v易于滲入吞噬細(xì)胞內(nèi)，對(duì)胞內(nèi)的結(jié)核易于滲入吞噬細(xì)胞內(nèi)，對(duì)胞內(nèi)的結(jié)核桿菌也有很強(qiáng)的抗菌作用桿菌也有很強(qiáng)的抗菌作用v明顯優(yōu)于鏈霉素明顯優(yōu)于鏈霉素異煙肼異煙肼 isonia

19、zid【抗菌作用及作用機(jī)制】【抗菌作用及作用機(jī)制】作用機(jī)制：特異性、尚未完全闡明作用機(jī)制：特異性、尚未完全闡明可能機(jī)制：抑制分枝菌酸可能機(jī)制：抑制分枝菌酸(mycolic acid)的生物合的生物合成，分枝桿菌所獨(dú)有成，分枝桿菌所獨(dú)有胞壁的重要組成成分，胞壁的重要組成成分，異煙肼（前藥異煙肼（前藥prodrug）v被分枝桿菌過(guò)氧化氫被分枝桿菌過(guò)氧化氫-過(guò)氧化物酶過(guò)氧化物酶(mycobacterial catalase-peroxidase ，katg)激激活活v激活型的異煙肼與酰基載體蛋白激活型的異煙肼與酰基載體蛋白(acyl carrier protein ，acpm)和和-酮酰基載體蛋白合

20、成酶酮酰基載體蛋白合成酶(beta-ketoacyl carrier protein synthetase ，kasa)形成共價(jià)復(fù)合物形成共價(jià)復(fù)合物v阻斷分枝菌酸合成阻斷分枝菌酸合成抗菌抗菌v結(jié)核桿菌易產(chǎn)生抗藥性結(jié)核桿菌易產(chǎn)生抗藥性同時(shí)致病力也降低同時(shí)致病力也降低v停藥一段時(shí)間后多可恢復(fù)對(duì)藥物的敏感性停藥一段時(shí)間后多可恢復(fù)對(duì)藥物的敏感性v與其他抗結(jié)核病藥無(wú)交叉抗藥性與其他抗結(jié)核病藥無(wú)交叉抗藥性(除外在結(jié)構(gòu)除外在結(jié)構(gòu)上與上與isoniazid有關(guān)的乙硫異煙胺有關(guān)的乙硫異煙胺)q抗藥性產(chǎn)生的機(jī)制抗藥性產(chǎn)生的機(jī)制v可能與可能與isoniazid不能滲入細(xì)菌體內(nèi)不能滲入細(xì)菌體內(nèi)v分枝桿菌的細(xì)胞中影響分

21、枝桿菌的細(xì)胞中影響mycolic acid生物合成生物合成的的inha基因發(fā)生錯(cuò)義突變基因發(fā)生錯(cuò)義突變(missense mutation)利福平利福平(rifampin)地中海鏈絲菌地中海鏈絲菌(streptomyces mediterranei)產(chǎn)生的利福霉素產(chǎn)生的利福霉素(rifamycin )的半合成品的半合成品【抗菌作用】【抗菌作用】v抗結(jié)核桿菌作用強(qiáng)大抗結(jié)核桿菌作用強(qiáng)大v加強(qiáng)鏈霉素和加強(qiáng)鏈霉素和isoniazid的抗菌活性的抗菌活性v對(duì)繁殖期和靜止期的結(jié)核桿菌均有作用對(duì)繁殖期和靜止期的結(jié)核桿菌均有作用v迅速產(chǎn)生抗藥性迅速產(chǎn)生抗藥性v抗藥的細(xì)菌其毒力也減弱抗藥的細(xì)菌其毒力也減弱v無(wú)交叉抗藥性無(wú)交叉抗藥性supercoileddnadna gyrasepteridine+p-aminobenzoic aciddihydrofolatereductasedihydropteroatesynthetasepurines pyrimidinesdihydropteroic acidtetrahydrofolic aciddihydrofolic acidrelaxeddna-nit