1、.實驗三：美沙拉嗪的合成 目錄一、前言-3-二、物理常數. .- 4 -三、美沙拉嗪的藥理作用-4-四、美沙拉嗪的臨床應用.- 4 -五、美沙拉嗪的不良反應.- 4 -六、藥物相互作用.-4-七、美沙拉嗪的合成實驗.- 5 -實驗目的.- 5 -實驗原理.- 5 -實驗器材.- 5 -實驗藥品.- 5 -實驗步驟. .-5-八、實驗流程圖-6-九、實驗結果-7-10、 美沙拉嗪其他合成路線. .-8-十一、注意事項. .-9-十二、思考題 -10-十三、參考文獻. -10- 一、前言美沙拉嗪英文通用名稱：Mesalazine 別名：馬沙拉嗪 化學名 5-氨基-2-羥基-苯甲酸化學結構式為：二、

2、物理常數藥品 分子量 熔點/ 沸點/ 性質水楊酸 138 157-159 211 76升華。常壓下急劇加熱分解為苯酚和二氧化碳。pH=2.4 濃硝酸 63.01 83 易揮發，可以任意比例溶于水 冰醋酸 60.5 16.6 117.9 易揮發。是一種具有強烈刺激性氣味的無色液體5-硝基水楊酸 183.12 229-233 淺黃色晶體，幾乎不溶于水，熱水中微溶，溶于乙醇乙醚 保險粉 174.11 300 不溶于乙醇，溶于氫氧化鈉溶液，遇水發生強烈反應并燃燒。250自燃 美沙拉嗪 153.14 279-281 不溶于乙醇。溶于鹽酸 三、藥理作用本藥為抗潰瘍藥，通過作用于腸道炎癥黏膜，抑制引起炎癥的

3、前列腺素的合成和炎性介質白三烯的形成，從而對腸道壁炎癥起顯著的消炎作用，對發炎的腸壁結締組織效果尤佳。試驗表明本藥對維持潰瘍性結腸炎的緩解與柳氮磺吡啶同樣有效，但不發生后者通常引起的不良反應，如骨髓抑制和男性不育。四、臨床應用 用于治療潰瘍性結腸炎、Crohn病；栓劑用于治療潰瘍性直腸炎，可同時協用美沙拉嗪片劑。5、 美沙拉嗪的不良反應1可能引起輕微胃腸不適、惡心、口干、便秘或腹瀉。 2個別人有頭暈、頭痛、定向障礙；關節痛、痙攣性肌痛及氨基轉移酶和BUN升高。6、 藥物相互作用1、本藥與華法林合用時可增加華法林的作用，其確切機制不明，可能為本藥抑制華法林的吸收。2、本藥可增加磺酰脲類口服降糖藥

4、的降糖作用。3、本藥可能增加糖皮質激素對胃的潛在不良反應在。4、本藥與含阿司匹林的藥物合用時，可增加胃腸道的不良反應在。聯用時應注意胃腸道癥狀(如嘔吐、腹痛、消化不良等)的發生，必要時可減少本藥的用量或停藥。5.本藥與氰鈷胺片劑(維生素B12片)同時服用時，將影響氰鈷胺片的吸收。七、美沙拉嗪合成實驗實驗目的1、掌握硝化、還原反應原理2、熟悉硝化、還原反應的基本操作技能3、掌握美沙拉嗪的制備方法實驗原理實驗器材儀器：錐形瓶250ml 攪拌器 溫度計 三口燒瓶 水浴鍋 布氏漏斗 長頸漏斗 恒壓滴液漏斗 膠頭滴管 燒杯（500 ml，250 ml各一個，50 ml兩個） 電熱套 抽濾瓶 量筒（10m

5、l，50ml各一個） PH試紙（一包） 濾紙 玻璃棒 回流冷凝管 乳膠管 玻璃管 彎形干燥管 玻璃塞 橡膠塞實驗藥品試劑：水楊酸、濃硝酸、冰醋酸、 鐵粉、 亞硫酸氫鈉 、氫氧化鈉、 濃硫酸 、活性炭、 15%氨水 、保險粉實驗裝置圖實驗步驟1、水楊酸的硝化在裝有冷凝器（附有空氣導管和堿吸收裝置）、溫度計和滴液漏斗的100ml三口瓶，加水楊酸7g（0.1mol）、水15ml，1.5ml冰醋酸，電磁攪拌下，升溫至50時滴加0.5ml濃硝酸，升溫至70時，繼續緩慢滴加剩余的5.5ml濃硝酸，控制溫度在70-80，滴畢繼續保溫反應0.5h。反應完畢，稍冷，倒入冰水75ml中，放置0.5h。抽濾，用水洗

6、滌，得粗品，將粗品加入75水加熱至完全溶解，熱抽濾，濾液充分冷卻，抽濾，得淺黃色結晶2、5-硝基水楊酸還原在三頸瓶中加入5-硝基水楊酸2g，水20ml，加溫至沸騰，得橙色懸濁液。然后一勺勺緩慢加入保險粉3g，5min加完。沸騰一小時后，冷卻，醋酸（約10ml）調pH=7，然后改用稀硫酸調pH=1，有大量固體析出。NaCO3水溶液調pH=3，液面上漂著一層灰白色固體，抽濾，水洗，干燥，得粗品3、精制將粗品3g溶于35ml熱水中，加亞硫酸氫鈉0.33g、活性炭0.67，加熱回流數分鐘，趁熱過濾，迅速冷卻至5，保溫1h后取出過濾，冰水洗滌兩次，干燥，得白色針狀結晶2.5g，測熔點。4、結構確證（1）

7、紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。（2）核磁共振光譜法。八、實驗流程圖水楊酸、水、冰醋酸 70下緩緩滴加70%濃硝酸，控制溫度在70-80，保溫反應1h 反應液 倒入75ml冰水中，放置1h后抽濾，水洗 固體（黃色） 加水75ml，加熱至沸騰，待全部溶解，熱抽濾 濾液充分冷卻，抽濾5-硝基-2-羥基苯甲酸（淺黃色） （2）還原反應 水和5-硝基水楊酸，加熱至沸騰60橙色懸濁液 加入3g保險粉抽慮濾液1醋酸調節PH至7濾液2稀硫酸調pH至1 大量固體抽慮 濾液 碳酸鈉固體調PH至3 灰白色固體 抽濾，水洗、干燥美沙拉嗪粗品精制：九、 實驗結果產品美沙拉嗪理論產量：實際產量：產率：十、其他合成路

8、線1、水楊酸經硝化、還原制得MS按文獻水楊酸硝化反應用70硝酸于70反應，收率僅為33，且所用硝酸濃度高，腐蝕性大。陸濤等以冰乙酸為溶劑，用普通硝酸在適宜溫度下反應，收率為3115。第二步還原反應可用鐵粉、鹽酸進行。但存在后處理麻煩和三廢問題。陸濤等以氯化鈀催化氫化法還原，粗品收率達90左右，且三廢污染少，操作簡便。本法硝化收率偏低，且硝化的異構體產物易帶入下步反應，成品難以純化。2、對氨基苯酚與C02進行羧基化反應，一步合成MS。此法收率高于90，產品含量超過99，主要的問題是反應條件需要高壓，設備要求高，此外，所用催化劑沒有報道出來。3、苯胺經重氮化，偶合，還原制得MS。本法以雷尼鎳為催化

9、劑，苯偶氮水楊酸溶液直接加氫還原，在強堿性的苯偶氮水楊酸溶液中，雷尼鎳催化劑的加氫活性和選擇性均高，而且催化劑可以多次使用。本法的產品純度高(99)，但收率仍不夠理想，僅為605(以水楊酸計)。11、 注意事項1、硝化反應是放熱反應，滴加硝酸時，滴加速度要盡可能慢，同時小心控制加熱，以保持反應溫度在7080為宜，否則會有二氧化氮氣體生成。2、熱過濾前，布氏漏斗應先在烘箱中烤熱。過濾速度應可能快，以避免產物在漏斗上析出。3、水楊酸切勿入眼，如果不小心入眼立即用大量水沖洗。4、由于Na2S2O4+2H2O+O22NaHSO4+2H加熱或接觸明火會引起燃燒（自燃點250），與水接觸能放出大量的熱和易燃的氫和硫化氫氣體而引起劇烈燃燒，遇氧化劑，少量水或吸收潮濕空氣，能發熱，引起冒黃煙燃燒，甚至爆炸。連二亞硫酸鈉有毒，對眼睛、呼吸道黏膜有刺激性，所以在還原反應操作時要注意。5、利用5-硝基水楊酸在冷水與熱水中溶解度相差大性質，選用水做溶劑進行重結晶。12、 思考題1.寫出硝化反應的機理。 2.為什么要控制反應溫度？3.加水150ml加熱至沸騰的目的 4.加熱溶解5-硝基水楊酸的粗品的目的是什么？5.在水楊酸的硝化步驟中是否必須分離出水楊酸？十三、參考文獻【1】鄭玉梅,金錫然.1999美沙拉嗪的合成J .黑龍江醫藥，12（4）：204-205.【2】朱志慶,呂自紅,周