1、肝功能不全重慶醫科大學基礎醫學院病理生理教研室 林玲概概 述述1肝性腦病肝性腦病2肝腎綜合征肝腎綜合征3目目 錄錄第一節第一節 概述概述肝臟的大體解剖圖肝臟的大體解剖圖肝小葉結構肝小葉結構肝小葉模式圖肝小葉模式圖小葉間小葉間a、v肝板肝板肝竇肝竇中央靜脈中央靜脈小葉下靜脈小葉下靜脈 肝細胞電鏡模式圖肝細胞電鏡模式圖水、電解質代謝紊亂水、電解質代謝紊亂一、肝臟疾病的常見病因和機制一、肝臟疾病的常見病因和機制性硬化性膽管炎等肝功能不全肝功能不全 (hepatic insufficiency(hepatic insufficiency) )肝臟細胞損傷肝臟細胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能代謝

2、、分泌、合成、解毒與免疫功能黃疸、出血、繼發性感染、黃疸、出血、繼發性感染、腎功能障礙、肝性腦病腎功能障礙、肝性腦病其晚期階段稱為肝功能衰竭，臨床主要表現為其晚期階段稱為肝功能衰竭，臨床主要表現為肝性腦病肝性腦病和和肝腎綜合征肝腎綜合征。肝功能衰竭對機體的影響肝功能衰竭對機體的影響v物質代謝障礙物質代謝障礙v凝血和纖維蛋白溶解功能障礙凝血和纖維蛋白溶解功能障礙v免疫功能障礙免疫功能障礙（一）肝細胞損害與肝功能障礙（一）肝細胞損害與肝功能障礙代代謝謝障障礙礙糖代謝障礙：低血糖（肝糖原貯備減少，肝糖原不糖代謝障礙：低血糖（肝糖原貯備減少，肝糖原不 能轉變成葡萄糖，胰島素滅活減少）能轉變成葡萄糖，胰

3、島素滅活減少）蛋白質代謝障礙：白蛋白合成減少，運載蛋白功能蛋白質代謝障礙：白蛋白合成減少，運載蛋白功能 障礙障礙葡萄糖耐量實驗：葡萄糖耐量實驗：受檢者口服一定量的葡萄糖后，定時測受檢者口服一定量的葡萄糖后，定時測定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，兩小時內恢復服前定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，兩小時內恢復服前濃度為正常；若服后血糖濃度急劇升高，濃度為正常；若服后血糖濃度急劇升高，2-32-3小時內不能恢復小時內不能恢復服前濃度則為異常。臨床上常對癥狀不明顯的病人采用該實驗服前濃度則為異常。臨床上常對癥狀不明顯的病人采用該實驗來診斷有無糖代謝異常。來診斷有無糖代謝異常。糖耐量降低糖耐量

4、降低：表現為血糖增高幅度高于正常人，回復到空腹水：表現為血糖增高幅度高于正常人，回復到空腹水平的時間延長。如：糖尿病，甲亢，嚴重肝病和糖原累積病。平的時間延長。如：糖尿病，甲亢，嚴重肝病和糖原累積病。糖耐量增高：糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖濃度上升空腹血糖值正?；蚱停诜呛笱菨舛壬仙幻黠@，耐量曲線平坦。多見于內分泌功能低下，如甲狀腺功不明顯，耐量曲線平坦。多見于內分泌功能低下，如甲狀腺功能低下、腎上腺皮質功能低下和垂體功能低下。能低下、腎上腺皮質功能低下和垂體功能低下。水水電電解解質質代代謝謝紊紊亂亂 肝腹水：肝腹水： 門脈高壓；門脈高壓；血漿膠體滲透壓降低；血漿膠體

5、滲透壓降低； 淋巴循環障礙；淋巴循環障礙；鈉、水潴留（鈉、水潴留（gfr 降低，醛固酮增多，降低，醛固酮增多，anp減少）減少）電解質代謝紊亂：電解質代謝紊亂： 低鉀血癥（醛固酮低鉀血癥（醛固酮 ）；）；低低 鈉血癥（鈉血癥（adh ）肝硬變時肝腹水的發生機制肝硬變時肝腹水的發生機制膽膽汁汁分分泌泌和和排排泄泄障障礙礙 膽紅素的攝取、運載、酯化、排泄障礙可導致高膽紅素的攝取、運載、酯化、排泄障礙可導致高膽紅素血癥或黃疸膽紅素血癥或黃疸膽汁酸的攝入、運載或排泄障礙可導致肝內膽汁膽汁酸的攝入、運載或排泄障礙可導致肝內膽汁淤積淤積凝血功能障礙：凝血功能障礙：肝功能嚴重障礙可誘發肝功能嚴重障礙可誘發d

6、ic生物生物轉化轉化功能功能障礙障礙藥物代謝障礙，易發生藥物中毒藥物代謝障礙，易發生藥物中毒解毒功能障礙，毒物入血增多解毒功能障礙，毒物入血增多激素滅活功能減弱（胰島素，醛固激素滅活功能減弱（胰島素，醛固酮，酮，adh等）等）（二）肝（二）肝kupfferkupffer細胞與腸源性內毒素血癥細胞與腸源性內毒素血癥 kupfferkupffer細胞被激活，對肝細胞產生損害作用細胞被激活，對肝細胞產生損害作用 kupfferkupffer細胞功能障礙可導致腸源性內毒素血癥細胞功能障礙可導致腸源性內毒素血癥1.1.內毒素入血增加：大量側支循環；腸粘膜屏障功內毒素入血增加：大量側支循環；腸粘膜屏障功能

7、下降能下降2.2.內毒素清除減少內毒素清除減少1.1.產生活性氧產生活性氧2.2.產生多種細胞因子（產生多種細胞因子（tnf-, il-1, il-6, il-10tnf-, il-1, il-6, il-10）3.3.釋放組織因子，引起凝血釋放組織因子，引起凝血（三）肝星形細胞與肝纖維化（三）肝星形細胞與肝纖維化肝星形細胞：肝星形細胞：占肝細胞總數占肝細胞總數5%5%；貯脂；胞體；貯脂；胞體 收縮，調節肝竇血流。收縮，調節肝竇血流。 失去脂肪滴，并增殖失去脂肪滴，并增殖 表達平滑肌表達平滑肌肌動蛋白，向肌成纖維細胞轉化肌動蛋白，向肌成纖維細胞轉化 蛋白合成旺盛，收縮能力增強蛋白合成旺盛，收縮

8、能力增強 合成大量的合成大量的i i型膠原纖維型膠原纖維 基質金屬蛋白酶基質金屬蛋白酶(mmp)(mmp)表達降低；金屬蛋白酶組表達降低；金屬蛋白酶組 織抑制物織抑制物(timp)(timp)表達增強表達增強星星形形細細胞胞被被活活化化（四）肝竇內皮細胞與肝功能障礙（四）肝竇內皮細胞與肝功能障礙肝竇內皮細胞：肝竇內皮細胞：占肝臟細胞總數占肝臟細胞總數13%13%；血栓調節；血栓調節 蛋白表達低下，抗凝活性低；通過小孔調節血蛋白表達低下，抗凝活性低；通過小孔調節血液液- -肝細胞間的物質交換。肝細胞間的物質交換。介導介導kupfferkupffer細胞與內皮細胞的黏附細胞與內皮細胞的黏附介導腫瘤

9、細胞與內皮細胞的黏附介導腫瘤細胞與內皮細胞的黏附 產生一些生物活性物質和細胞因子，導致肝細胞損害產生一些生物活性物質和細胞因子，導致肝細胞損害（五）肝臟相關淋巴細胞與肝功能障礙（五）肝臟相關淋巴細胞與肝功能障礙肝臟相關淋巴細胞（肝臟相關淋巴細胞（pitpit細胞）細胞）：也稱肝大顆粒：也稱肝大顆粒淋巴細胞。占肝細胞總數淋巴細胞。占肝細胞總數0.5%0.5%。有致密顆粒和桿。有致密顆粒和桿狀核心小泡。狀核心小泡。致密顆粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等致密顆粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有強殺傷性物質核心小泡含有強殺傷性物質黏附于肝竇內皮細胞和肝細胞，可殺傷攜帶病毒的黏附于肝竇內皮細胞和肝細胞

10、，可殺傷攜帶病毒的肝臟細胞，也可對肝臟造成損傷。肝臟細胞，也可對肝臟造成損傷?！靖涡阅X病，【肝性腦病，】 是指繼發于嚴重肝臟疾病的精神、神經綜合征。是指繼發于嚴重肝臟疾病的精神、神經綜合征。一、肝性腦病的病因與分類一、肝性腦病的病因與分類內源性內源性外源性外源性病因病因急性嚴重肝病急性嚴重肝病( (重癥肝炎重癥肝炎) )慢性肝病伴門慢性肝病伴門- -體分流體分流( (肝硬化肝硬化) )機理機理肝臟不能處理肝臟不能處理毒性代謝產物毒性代謝產物毒性產物繞過肝臟毒性產物繞過肝臟誘因誘因70%70%為自發性為自發性需誘因需誘因血氨濃度血氨濃度不增高不增高（非氮性肝性腦?。ǚ堑愿涡阅X病）增高增高（氮

11、性肝性腦病）（氮性肝性腦病）肝功能肝功能嚴重損傷嚴重損傷不同程度損傷不同程度損傷病程與預后病程與預后發病急發病急死亡率死亡率90%90%病程緩慢病程緩慢反復發作昏迷反復發作昏迷治療方法治療方法左旋多巴左旋多巴降低血氨降低血氨一期（前驅期）：輕微性格、行為改變、輕微撲翼樣震顫。一期（前驅期）：輕微性格、行為改變、輕微撲翼樣震顫。二期（昏迷早期）：人格障礙、睡眠障礙、行為失常為主。二期（昏迷早期）：人格障礙、睡眠障礙、行為失常為主。 常出現明顯撲翼樣震顫。常出現明顯撲翼樣震顫。三期三期（昏睡期）：以昏睡和精神錯亂為主。昏睡但能喚醒。（昏睡期）：以昏睡和精神錯亂為主?；杷軉拘选Ｋ钠谒钠冢ɑ杳云冢?/p>

12、昏迷期）：意識喪失，不能喚醒，進入昏迷階段。）：意識喪失，不能喚醒，進入昏迷階段。 肝性腦病的分期肝性腦病的分期 二、二、 急性或慢性肝細胞功能衰竭，肝臟功能失急性或慢性肝細胞功能衰竭，肝臟功能失代償，毒性代謝產物在血循環中堆積而致腦細代償，毒性代謝產物在血循環中堆積而致腦細胞的代謝和功能障礙。胞的代謝和功能障礙。（一）氨中毒學說（一）氨中毒學說1.1.體內氨的來源體內氨的來源食物蛋白質分解成氨基酸后產氨食物蛋白質分解成氨基酸后產氨自血液彌散至腸腔的尿素分解產氨自血液彌散至腸腔的尿素分解產氨腎小管上皮谷氨酰胺分解產氨腎小管上皮谷氨酰胺分解產氨組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產氨組織（肝、腎

13、、腦、肌肉等）腺苷酸分解產氨2.2.氨的清除氨的清除 肝臟經鳥氨酸循環合成尿素由腎排出體外肝臟經鳥氨酸循環合成尿素由腎排出體外腎小管上皮產氨與腎小管上皮產氨與 h h+ + 結合成胺鹽排出結合成胺鹽排出（一）氨中毒學說（一）氨中毒學說 nh3 + h+ nh4+脂溶性脂溶性水溶性水溶性食物蛋白食物蛋白腸道腸道a.a.a.a.大部分吸收大部分吸收結腸結腸( (小部分小部分) )a.aa.a. .氧化酶氧化酶 - -酮戊二酮戊二酸酸nhnh3 3肝肝鳥氨酸循環鳥氨酸循環尿素尿素7575經腎排出經腎排出2525腸肝循環腸肝循環血中尿素血中尿素腸腔腸腔細菌細菌尿素酶尿素酶nhnh3 3門靜脈門靜脈正常

14、代謝過程正常代謝過程腎小管上皮腎小管上皮 谷氨酰胺脫谷氨酰胺脫nhnh3 3肌肉肌肉 腺甘酸分解產腺甘酸分解產nhnh3 3肝臟鳥氨酸循環肝臟鳥氨酸循環鳥氨酸鳥氨酸瓜氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸尿素尿素（ 2nh2nh3 3+co+co2 2尿素尿素+h+h2 2o o 消耗消耗 4atp4atp）nhnh3 3nhnh3 3atpatp others others鳥鳥aa 循環循環尿素尿素尿素尿素谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酰谷氨酰胺酶胺酶75%25%nh3 others 正常人血氨的來源與去路正常人血氨的來源與去路proteinnh3nh3urea氨產生增多氨產生增多血氨增高的原因血氨增高的原因phph

15、phphnhnh4 4+ +nhnh3 3腸腔中氨的吸收情況取決于腸腔中腸腔中氨的吸收情況取決于腸腔中phph。酸透析：酸透析：腸道腸道ph5ph5時時, ,腸道不吸收腸道不吸收nhnh3 3，反而向腸腔排反而向腸腔排nhnh3 3。門脈高壓門脈高壓腸粘膜淤血、水腫腸粘膜淤血、水腫膽汁分泌膽汁分泌促進腸蠕動和抑制腸道細菌功能促進腸蠕動和抑制腸道細菌功能鳥氨酸循環障礙鳥氨酸循環障礙琥珀酰精氨酸精氨酸鳥氨酸瓜氨酸酶酶氨氨+co2氨甲酰磷酸鹽尿素尿素肝嚴重受損，底物肝嚴重受損，底物 , atp , 酶活性酶活性門門-體分流體分流 氨繞過肝臟氨繞過肝臟2）氨清除不足：）氨清除不足：血氨增高的原因血氨增

16、高的原因proteinnh3nh3ureablood nh3proteinnh3nh3ureablood nh3nh31.1.腦內神經遞質改變腦內神經遞質改變興奮性遞質興奮性遞質谷氨酸、乙酰膽堿谷氨酸、乙酰膽堿減少減少抑制性遞質抑制性遞質谷氨酰胺、谷氨酰胺、增多增多 乙酰膽堿乙酰膽堿草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸檸檬酸檸檬酸-酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺nh3atpnadhnadnh3丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶a膽堿膽堿nh3-氨基丁酸氨基丁酸nh32.2.干擾腦的能量代謝干擾腦的能量代謝 氨抑制丙酮酸脫氫酶活性氨抑制丙酮酸脫氫酶活性nadhnadh、乙酰輔酶、乙酰輔酶a a生

17、成生成 減少減少影響三羧酸循環影響三羧酸循環 atp atp生成生成nadhnadhnadnadnhnh3丙酮酸丙酮酸乙酰乙酰coacoa丙酮酸脫氫酶丙酮酸脫氫酶（- -）2.2.干擾腦的能量代謝干擾腦的能量代謝 - -酮戊二酸酮戊二酸參與三羧酸循環的量減少參與三羧酸循環的量減少atpatp生成生成 nadhnadh消耗，妨礙呼吸鏈的遞氫過程消耗，妨礙呼吸鏈的遞氫過程atpatp生成生成 糖酵解糖酵解atpatp生成生成nadhnadhnadnadnhnh3nhnh3 3- -酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺atpatp氨與谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量氨與谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量a

18、tpatp3 3. .干擾神經細胞膜離子轉運干擾神經細胞膜離子轉運氨可干擾神經細胞膜上的鈉泵的活性，影響復極后期膜氨可干擾神經細胞膜上的鈉泵的活性，影響復極后期膜 的離子轉運，使膜電位變化和興奮性異常。的離子轉運，使膜電位變化和興奮性異常。 銨離子與鉀離子競爭入細胞，細胞外鉀離子濃度增高，銨離子與鉀離子競爭入細胞，細胞外鉀離子濃度增高， 從而干擾神經的傳導活動。從而干擾神經的傳導活動。 細胞細胞na+-k+-atp酶na+na+k+k+nh3（二）（二） gabagaba學說學說gaba能神經元活動變化與肝性腦病的發生發展關系密切但具體機制尚不明確可能由于：gaba濃度增高、gaba/苯二氮卓

19、類受體與其配體結合能力增強或內源性gaba/苯二氮卓類受體變構調節物質濃度增加（二）（二） gabagaba學說學說谷氨酸谷氨酸-氨基丁酸氨基丁酸（gabagaba）谷氨酸脫羧酶谷氨酸脫羧酶與突觸后膜與突觸后膜gabagaba受體結合受體結合細胞外氯離子內流細胞外氯離子內流神經元出現超極化抑制神經元出現超極化抑制昏迷昏迷肝清除能力肝清除能力 gaba gaba 抑制中樞神經系統功能抑制中樞神經系統功能血腦屏障血腦屏障（二）（二） gabagaba學說學說新近研究顯示：肝性腦病時gaba水平并未增高gaba/苯二氮卓類受體與其配體結合能力增強內源性gaba/苯二氮卓類受體變構調節物質濃度增加（三

20、）假性神經遞質學說（三）假性神經遞質學說 由于由于正常神經遞質合成減少正常神經遞質合成減少或或假性神經遞質假性神經遞質在網狀結構的神在網狀結構的神經突觸部位堆積，使神經突觸部經突觸部位堆積，使神經突觸部位沖動的傳遞發生障礙，從而引位沖動的傳遞發生障礙，從而引起神經系統功能障礙而導致昏迷。起神經系統功能障礙而導致昏迷。腦腦干干網網狀狀結結構構與與覺覺醒醒上行激動系統功能上行激動系統功能 維持大腦皮質的興奮性維持大腦皮質的興奮性 睡眠的周期與覺醒睡眠的周期與覺醒網狀結構神經遞質網狀結構神經遞質 去甲腎上腺素，多巴胺去甲腎上腺素，多巴胺 假性神經遞質假性神經遞質（ false neurotransm

21、itter, fnt ）: 肝功能障礙時體內產生的一類與正常神經遞肝功能障礙時體內產生的一類與正常神經遞質結構相似，并能與正常遞質受體相結合，但幾質結構相似，并能與正常遞質受體相結合，但幾乎沒有生理活性的物質。如苯乙醇胺，羥苯乙醇乎沒有生理活性的物質。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。胺。hohochohch2nh2chohch2nh2hochohch2nh2hohochch2nh2芳香族氨基酸的正常代謝食物中的芳香族氨基酸食物中的芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸苯丙氨酸、酪氨酸腸道細菌脫羧酶腸道細菌脫羧酶 苯乙胺、酪胺苯乙胺、酪胺門門v 肝肝單胺氧化酶單胺氧化酶 解毒清除解毒清除食物腐敗食物腐敗 產苯乙胺

22、、酪胺產苯乙胺、酪胺肝解毒功能肝解毒功能 門門-體分流，繞過肝臟體分流，繞過肝臟 體循環中苯乙胺、酪胺體循環中苯乙胺、酪胺入腦入腦 -羥化酶羥化酶 苯乙醇胺、羥苯乙醇胺苯乙醇胺、羥苯乙醇胺取代多巴胺、去甲腎上腺素取代多巴胺、去甲腎上腺素假性神經遞質生成途徑假性神經遞質生成途徑normal metabolism酪胺苯乙胺酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺mao酪氨酸酪氨酸 酪胺酪胺苯丙氨酸苯丙氨酸 苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺酪氨酸酪氨酸 酪胺酪胺苯丙氨酸苯丙氨酸 苯乙胺苯乙胺 酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺酪氨酸酪氨酸 酪胺酪胺苯丙氨酸苯丙氨酸 苯乙胺苯乙胺 羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺苯乙醇

23、胺苯乙醇胺- -羥化酶羥化酶 原因及機制原因及機制： 肝功能障礙肝功能障礙: : 胰高血糖素胰高血糖素組織蛋白分解代謝組織蛋白分解代謝 芳香族氨基酸釋放入血芳香族氨基酸釋放入血 肝損害，芳香氨基酸降解肝損害，芳香氨基酸降解,糖異生糖異生 胰島素胰島素骨骼肌攝取和利用支鏈氨基酸骨骼肌攝取和利用支鏈氨基酸 血氨血氨支鏈氨基酸支鏈氨基酸轉氨基轉氨基使使- -酮戊二酮戊二 酸生成谷氨酸酸生成谷氨酸支鏈氨基酸支鏈氨基酸苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脫羧脫羧- -羥羥 化化酪胺酪胺羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺脫羧脫羧- -羥化羥化血腦屏障血腦屏障5-5-羥色氨酸羥色氨酸5-5-羥色胺羥色胺羥化羥化脫羧脫羧多巴多巴多

24、巴胺多巴胺去甲腎上腺素去甲腎上腺素苯丙苯丙aaaa酪酪aaaa色色aaaa 5-5-羥色胺羥色胺是中樞神經系統中的一個抑制性是中樞神經系統中的一個抑制性遞質，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內遞質，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內5-5-羥羥色胺增高可引起睡眠，故認為它可能是引起色胺增高可引起睡眠，故認為它可能是引起肝性昏迷的一個重要原因。肝性昏迷的一個重要原因。1 1 硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經細胞的毒性硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經細胞的毒性 含硫氨基酸含硫氨基酸-hs-ch-hs-ch3 3, hs-ch, hs-ch2 2chch3 3，硫醇，硫醇 酪氨酸酪氨酸/ /酪胺酪胺-酚酚 短鏈脂肪酸短鏈脂肪酸-8-8個碳原子以下個碳原子以下 抑制抑制nana+ +-k-k+ +-atp-atp酶酶 2 2 毒性物質甲基吲哚與吲哚的毒性作用毒性物質甲基吲哚與吲哚的毒性作用 色氨酸色氨酸-甲基吲哚、吲哚甲基吲哚、吲哚 抑制腦細胞呼吸抑制腦細胞呼吸（五）其他神經毒質在肝性腦病發病中的作用（五）其他神經毒質在