1、Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S從病理生理學機制出發：ACS的罪魁禍首是血栓形成泡沫細胞脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復雜病變/破裂第1頁/共48頁主要內容 雙聯抗血小板治療是ACS患者治療的基石 長期抗血小板治療中需要關注的阿司匹林問題- 胃腸道不良反應- Hp感染患者- 劑量與風險- 特殊人群 阿司匹林不耐受患者的抗血小板治療第2頁/共48頁ACS患者中患者中普遍普遍存在的不穩定斑塊存在的不穩定斑塊27 名名 ACS患者患者. Angio + 3 vessel IVUS第3頁/共48頁 ACS: 冰山之角冰山之角Adapted from Gol

2、dstein JA. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1464-1467.Presence of Multiple Coronary PlaquesVascular InflammationPersistent Hyperreactive PlateletsClinicalSubclinicalAcute Plaque Rupture ACS (UA/NSTEMI/STEMI)第4頁/共48頁距心梗發作時間8 天8-10 天10-15 天15-30 天P值斑塊性質 (%)白色（穩定）23222315.95黃色（不穩定）76787785血栓比例(%)83707179.95血

3、栓形態(%)薄層53867045.31突向管腔47143055血栓性質(%)白血栓7291028.54紅血栓20423036混合血栓73296036急性心肌梗死后罪犯病變的自然演變Van Belle E, Lablanche JM, Bauters C,et al. Coronary angioscopic findings in the infarct-related vessel within 1 month of acute myocardial infarction: natural history and the effect of thrombolysis. Circulation

4、 1998;97:2633. 56例第5頁/共48頁ACS患者支架植入后罪犯病變血栓的演變Takano M, Ohba T, Inami S, et al.Angioscopic differences in neointimal coverage and inpersistence of thro mbus between sirolimus-eluting stents and bare metal stents after a 6-month implantation.Eur Heart J. 2006 Sep;27(18):2189-95. 46例擇期PCI患者入選, 支架植入前及6個

5、月后分別行血管鏡檢查 6個月后血栓仍持續存在的比例BMS 29%DES 86%第6頁/共48頁ACS患者存在長期風險，1年死亡率達15%Fox KA, et al. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008;5:580589. GRACE研究，自1999年7月至2006年6月在全球14個國家113家醫院，共入選46,829例ACS患者，38%患者ST抬高，18%ST壓低，44%無ST變化163656769611613615617676543210ST壓低ST抬高無ST變化1年總死亡率15%ACS后16-186天累積死亡率(%)第7頁/共48頁ACS長期抗血小板治療

6、至關重要 急性冠狀動脈綜合征（ACS） 患者常伴有多個易損和破裂斑塊，存在長期再發風險 抗血小板治療是ACS患者藥物治療的基石，無論在急性期還是長期維持治療均是必要的Menozzi A,et al. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2012;1327-42.300.2015.011.001第8頁/共48頁雙聯抗血小板治療是ACS患者治療的基石自2001年CURE研究以來，雙聯抗血小板治療 阿司匹林+氯吡格雷便成為ACS患者抗血小板的常規方法近年來不斷有研究結果證實雙聯抗血小板治療的獲益權威指南不斷更新推薦雙聯抗血小板治療的基石地位300.2015.011.

7、002第9頁/共48頁CURE. N Engl J Med 2001;345:494-502.ASA：阿司匹林RRR：相對風險降低CURE：氯吡格雷+ASA雙聯抗血小板治療12個月較ASA單抗治療顯著降低UA/NSTEMI患者累積風險*達20%隨訪時間（月）累積風險*發生率 ASA+氯吡格雷ASA+安慰劑20%*累積風險：心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、卒中CURE研究是一項國際多中心、前瞻性、隨機雙盲平行對照臨床研究，共納入12562例UA/NSTEMI患者。研究結果顯示：氯吡格雷治療12個月有效降低主要終點結果累積風險發生率達20%RRR300.2015.011.003第10頁/共48頁

8、PCI-CURE：氯吡格雷+ASA雙聯抗血小板治療12個月較單用ASA顯著降低PCI患者累積風險*達31%PCI-CURE. Mehta SR, et al. Lancet. 2001; 358: 52733.累積風險*發生率隨訪時間（天）8.8%12.6%ASA+氯吡格雷ASA+安慰劑31%*累積風險：心血管死亡、心梗、緊急靶血管血運重建CURE研究中2658名接受PCI治療的UA/NSTEMI患者被隨機、雙盲分配到氯吡格雷治療組（n=1313)）或安慰劑治療組（n=1345）。主要復合終點為PCI術后30天內心血管死亡、心梗或緊急靶血管血運重建研究結果顯示：阿司匹林基礎上聯合氯吡格雷雙聯抗

9、血小板治療12個月顯著降低累積風險發生率達31%；輕微出血為氯吡格雷組3.5% vs. 安慰劑組2.1%，P=0.03，但并未增加嚴重出血發生率。ASA：阿司匹林300.2015.011.004第11頁/共48頁雙聯抗血小板治療顯著降低ACS患者心血管事件風險，且安全性良好研究患者類型研究結果安全性CURE1UA/NSTEMI24小時，缺血性事件，氯吡格雷300mg負荷比單用阿司匹林，相對風險下降34，p=0.003；1年，心血管死亡、非致死性心梗或卒中，雙抗比單用阿司匹林，相對風險下降20，p0.001嚴重危及生命的出血無統計學差異，輕微出血雙抗組稍增加COMMIT/CCS-22中 國 急

10、性 心 梗 患 者 ， 以STEMI患者為主28天，死亡率，雙抗比單用阿司匹林組相對風險下降了7，p=0.03嚴重出血發生率無統計學差異CHARISMA3動脈粥樣硬化性血栓疾病（有癥狀）或有多重危險因素（無癥狀）30個月，心梗/卒中/或心血管死亡，雙抗比單用阿司匹林相對風險下降12，p=0.046GUSTO重度出血沒有統計學差異；GUSTO中度出血雙抗組輕微增加1. CURE研究是一項國際多中心、前瞻性、隨機雙盲平行對照臨床研究，共納入12562例UA/NSTEMI患者。主要終點為心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中組成的復合終點；安全性相關結果為出血并發癥：致命性出血、嚴重（需要輸血2個單位）

11、或輕微出血2. COMMIT-CCS2研究入組45852例發病24h內住院的中國急性心肌梗死患者，隨機分為阿司匹林+氯吡格雷組和阿司匹林+安慰劑組，主要終點為復合終點（死亡、再發心肌梗死、卒中）；主要安全性終點為輸血、致命性出血或腦出血3. CHARISMA研究共有15603例45歲及以上的受試者，同時具備下列納入標準：合并多種粥樣硬化危險因素；或具有明確的冠心病、腦血管病、有癥狀的外周動脈疾病。受試者被隨機分為阿司匹林（75162mg/d）安慰劑組，氯吡格雷（75mg/d）+阿司匹林（75162mg/d）組。主要療效終點為心肌梗死、卒中和血管性死亡。主要安全性終點為嚴重出血、中度出血、致命性

12、出血和顱內出血1.CURE. N Engl J Med 2001;345:494-502.2.Chen ZM, et al. Lancet. 2005;366(9497):1607-21.3.Bhatt DL, et al. Am Heart J. 2004;148(2):263268.300.2015.011.005第12頁/共48頁權威指南一致推薦：不論是否接受PCI，均建議雙聯抗血小板治療至少12個月 I IIa IIb IIIB2014年AHA/ACC NSTE-ACS指南推薦2早期保守治療者：應維持治療至12個月支架術后者：給予氯吡格雷75mg/日維持劑量，置入DES者維持至少12個

13、月，置入BMS者維持至少12個月BI IIa IIb IIIC2012年ESC STEMI指南推薦1STEMI患者，無論何種治療策略，應給予阿司匹林+ADP受體拮抗劑(如氯吡格雷75mg/日)雙聯抗血小板治療至12個月1. Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012 Oct;33(20):2569-619.2. Amsterdam EA, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 23;64(24):e139-228.3. 中華醫學會心血管病學分會. 中華心血管病雜志. 2012;40(5):353-67.I IIa IIb IIIA2012

14、年中國 UA/NSTEMI指南推薦3早期保守治療者：給予維持至少1個月， 如能延長到1年則更好接受PCI治療者(尤其置入DES)，術后給予氯吡格雷75mg/日，并維持治療至少12個月AB300.2015.011.006第13頁/共48頁穩定型心絞痛患者穩定型心絞痛患者冠脈斑塊冠脈斑塊1/3易損易損、破裂、破裂 穩定型心絞痛穩定型心絞痛患者，患者，n=67使用使用IVUS和冠脈造影評估斑塊特征和冠脈造影評估斑塊特征易損斑塊特征：易損斑塊特征：IVUS顯示的正性重顯示的正性重構和冠脈造影發現的斑塊復雜病變構和冠脈造影發現的斑塊復雜病變 斑塊穩定性研究斑塊穩定性研究 穩定型心絞痛穩定型心絞痛患者，患

15、者，n=113使用使用3-血管血管IVUS評估斑塊破裂發評估斑塊破裂發生情況生情況斑塊破裂研究斑塊破裂研究1/3的患者的患者會發生會發生斑斑塊破裂塊破裂Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(2):201-6 Circulation 2004;110:928-9331/3的患者冠的患者冠脈存在脈存在多個多個易損斑塊易損斑塊第14頁/共48頁冠心病患者使用阿司匹林的效益冠心病患者使用阿司匹林的效益 類型例數危險降低（%）P 值治療組對照組急性心肌梗死1007/9658 (10.4)1370/9644 (14.2) 30 ( 4)0.0001心肌梗死病史1345/9984 (

16、13.5)1708/10022 (17.0) 25 ( 4)0.0001不穩定心絞痛199/2497 (8.0)336/2534 (13.3) 46 ( 7)0.0001穩定性心絞痛144/1448 (9.9)208/1472 (14.1) 33 ( 9)0.0004冠狀動脈介入43/1592 (2.7)89/1620 (5.5) 53 ( 14) 0.0002 BMJ 2002, 324:71-86第15頁/共48頁長期抗血小板治療中，我們需要關注的阿司匹林問題有哪些？1. 胃腸道不良反應第16頁/共48頁胃腸道不良反應阿司匹林最常見的不良反應為胃腸道反應，表現為： 直接刺激：胃腸功能紊亂，

17、出現惡心、嘔吐、腹痛等癥狀 胃粘膜損害：大劑量長期服用可引起胃炎、隱性出血、加重潰瘍形成和消化道出血，甚至危及生命300.2015.011.007第17頁/共48頁阿司匹林抗血小板機制易引發胃腸道出血1, 21. Husted S, et al. Cardiovascular Therapeutics 2009; 27:259-274.2. Berger JS. Am J Cardiol 2013;112:737e745.3. 馮雯, 等. Chin J Gastroenterol. 2011;1(16): 60-62.阿司匹林可影響胃黏膜的防御因子，因而對其有損傷作用3：1. 抑制胃腸道環氧

18、化酶1 (COX-1)，干擾黏膜前列腺素 (PG) 合成，進而減弱PG對胃黏膜的保護作用，引起黏膜損傷，甚至誘發或加重潰瘍和出血。2. 穿透胃腸黏膜上皮細胞膜，破壞黏膜屏障，產生直接損傷。3. 促進黏膜中性粒細胞浸潤，生長因子減少，從而導致黏液、黏膜上皮再生減少等，引起黏膜損傷。此外，阿司匹林還能刺激磷酸酯A2，增加胃黏膜白三烯等炎性介質含量，加重炎癥反應。抗血小板作用阿司匹林抑制COXPG合成減少TxA2合成減少系統性胃毒性效應胃腸出血風險增高300.2015.011.008第18頁/共48頁低劑量阿司匹林導致胃十二指腸黏膜損傷和潰瘍發生率增高一項前瞻性、開放性研究對46例服用低劑量阿司匹林

19、（100-325mg/天）超過3個月的無癥狀患者進行食管、胃十二指腸鏡檢查。結果顯示22名患者（47.83）患者發生潰瘍或糜爛，病變部位主要在胃部。其中：胃潰瘍14例；十二指腸潰瘍2例；胃及十二指腸潰瘍6例Niv Y, et al. Dig Dis Sci. 2005; 50(1): 78-80.患者數22/46名患者（47.83）發生潰瘍或糜爛潰瘍或糜爛潰瘍和糜爛只有潰瘍糜爛胃潰瘍十二指腸潰瘍胃和十二指腸潰瘍胃糜爛十二指腸糜爛胃和十二指腸潰瘍，糜爛近期出血征象300.2015.011.010第19頁/共48頁低劑量阿司匹林使胃腸道出血風險增至1.8倍Kawasaki K, et al. Di

20、g Dis Sci.2014 Nov 1.非甾體類抗炎藥低劑量阿司匹林非阿司匹林抗血小板藥物抗凝藥藥物類型一項病例對照研究入組1611例經內窺鏡證實胃十二指腸潰瘍患者，在內窺鏡2周前服用低劑量阿司匹林、非甾體類抗炎藥、非阿司匹林抗血小板藥物、抗凝藥，之后對比病例組與對照組。研究結果顯示：低劑量阿司匹林使胃腸道出血風險增至1.8倍，并指出阿司匹林是胃十二指腸潰瘍患者消化道出血的危險因素300.2015.011.009第20頁/共48頁抗血小板治療的出血并發癥：匯總分抗血小板治療的出血并發癥：匯總分析析Serebruany VL, et al. Am J Hematol 2004, 75:40-4

21、76.05.04.03.02.01.00.0阿司匹林325mg1409雙嘧達莫3304氯吡格雷18574IV IIb/IIIa22501口服 IIb/IIIa20529出血事件發生率患者例數51項臨床試驗、338 191例患者第21頁/共48頁長期抗血小板治療中，我們需要關注的阿司匹林問題有哪些？2. Hp感染患者第22頁/共48頁服用低劑量阿司匹林同時伴Hp感染患者上消化道出血風險增至4.7倍（OR: 4.7; 95%CI: 2.0-10.9）低劑量阿司匹林使Hp感染患者出血風險增至4.7倍Hp：幽門螺旋桿菌LANAS A, et al. Aliment Pharmacol Ther 200

22、2;16:779786.一項西班牙病例對照研究入組了因持續使用低劑量阿司匹林（325mg/天）而導致上消化道出血入院的患者，旨在評估服用低劑量阿司匹林后，Hp感染和其他臨床因素對上消化道出血產生的風險。研究入組患者共計695人，其中，98位患者服用了低劑量阿司匹林而非其他非甾體類抗炎藥。對照組包括147位服用低劑量阿司匹林但未出現上消化道出血的患者研究結果顯示：服用低劑量阿司匹林同時伴Hp感染患者上消化道出血風險增至4.7倍。在服用低劑量阿司匹林患者群中，Hp感染是上消化道出血的獨立危險因素300.2015.011.012第23頁/共48頁中國幽門螺旋桿菌科研協作組從2002-2004年對全國

23、19個省、市、自治區26341例Hp陽性患者進行了大規模調查：中國Hp總感染率不容忽視Hp：幽門螺旋桿菌中國Hp總感染率高達56.22%中國幽門螺桿菌科研協作組. 現代消化及介入診療. 2010;15(5):265-10.300.2015.011.013第24頁/共48頁長期抗血小板治療中，我們需要關注的阿司匹林問題有哪些？3. 劑量與風險第25頁/共48頁 阿司匹林劑量 阿司匹林 安慰劑500-1500mg/天14.517.2193160-325mg/天11.514.826375-150mg/天10.915.232675 mg/天17.319.4138其他劑量12.916.0232(P0.0

24、001)1.00.50.01.52.0ATC薈萃分析顯示：阿司匹林的療效并未隨著劑量增大而增加Antithrobotic trialistss Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.血管事件減少比例（%）抗栓臨床試驗協作組薈萃分析（ATC），共入選197項抗血小板治療與對照組比較和90項不同抗血小板治療比較的隨機臨床試驗，涉及135000例患者比較抗血小板治療和對照、77000例患者比較不同的抗血小板方案。研究中的患者均為血管事件高危患者，分為5種主要類型：既往心肌梗死、急性心肌梗死、既往卒中/短暫腦缺血發作、急性卒中和其他高危因素患者。試驗主要評估終點是嚴重血

25、管事件（非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡）血管事件（%）300.2015.011.014第26頁/共48頁ACS患者的出血風險隨阿司匹林劑量的增加而增加1.862.823.671.261.92.3700.511.522.533.54100mg101-199mg200mg不同劑量阿司匹林造成的出血事件大出血并發癥危及生命的出血并發癥Peters RJ, et al. Circulation. 2003;108:16821687.CURE研究共納入12562名ACS患者，服用阿司匹林75-325mg/天。此研究為2003年對2001年CURE研究的觀察分析文章，研究中根據阿司匹林的服用劑

26、量，患者被分成3組：100mg/天、101-199mg/天、200mg/天研究結果顯示：出血風險隨阿司匹林劑量的加大而顯著增加（%）P0.0001P=0.004300.2015.011.015第27頁/共48頁長期抗血小板治療中，我們需要關注的阿司匹林問題有哪些？4. 特殊人群第28頁/共48頁JPPP：低劑量阿司匹林顯著增加60歲以上患者胃腸道不良事件發生率特殊人群 老年人Ikeda Y, et al. JAMA Published online November 17, 2014.+ 阿司匹林(n=7323)- 阿司匹林(n=7335)胃/腹部不適燒心胃十二指腸潰瘍胃/腹部疼痛胃腸道出血糜

27、爛性胃炎反流性食管炎惡心胃/腹部壓力日本一級預防項目（JPPP）研究是一項多中心、開放標簽、隨機、平行組試驗，共納入14464名年齡位于60-85歲之間，患有高血壓、血脂紊亂或糖尿病的患者，隨訪時間為6.5年。將患者按1:1比例隨機分為兩組：阿司匹林腸溶片100mg/天組和無阿司匹林組。研究復合主要終點為心血管死亡（心梗、卒中或其他心血管疾病）、非致死性卒中（缺血性或出血性卒中，包括未明確的腦血管事件）和非致命心肌梗死300.2015.011.017第29頁/共48頁特殊人群 高齡患者 高劑量阿司匹林在70歲以上人群中并發癥風險大幅增加無病史，對照胃腸道不適，對照無并發癥潰瘍，對照并發癥潰瘍，

28、對照Patrono C, etal. N Engl J Med. 2005 Dec 1;353(22):2373-83.一項意大利綜述，目的是結合目前了解的作為抗血小板藥物的阿司匹林的藥物作用機制與臨床研究和流行病學研究結果，重點指出阿司匹林在不同人群中的獲益與風險綜述指出：高劑量阿司匹林在70歲以上人群中收益缺乏評估，且并發癥風險大幅增加無病史，阿司匹林胃腸道不適，阿司匹林無并發癥潰瘍，阿司匹林并發癥潰瘍，阿司匹林年齡（年）上消化道并發癥發生率1000人-年300.2015.011.018第30頁/共48頁嚴重G6PD缺乏癥患者服用阿司匹林可能引發溶血1葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏

29、癥2： 病因：位于X染色體的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶基因發生突變，屬先天遺傳缺陷 危害：可導致多種生化/臨床表現型的功能性變異，如增加紅細胞敏感性從而激活氧化物，導致溶血性貧血特殊人群 G6PD缺乏癥患者建議阿司匹林用藥前詢問患者有無G6PD缺乏癥家族史、疾病史，尤其高發地區更應先檢測確定基因型，方可用藥1. 阿司匹林腸溶片說明書2. Roca-Feltrer A, et al. PLoS ONE. 2014;9(12):e116143.doi:10.1371/journal.pone.0116143300.2015.011.019第31頁/共48頁阿司匹林不耐受患者的抗血小板治療第32頁/共4

30、8頁由于過敏或嚴重胃腸道不良反應而不能服用阿司匹林的患者，應給予氯吡格雷進行治療不能耐受阿司匹林的患者，氯吡格雷可作為替代治療指南推薦的阿司匹林不耐受患者的抗血小板治療方案1. Amsterdam EA, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 23;64(24):e139-228.2. Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012 Oct;33(20):2569-619.3. 抗血小板治療中國專家共識. 中華心血管雜志2013年3月第41卷第3期.阿司匹林不耐受的患者，可采用氯吡格雷替代300.2015.011.026第33頁/共48頁19

31、96年發表于柳葉刀的CAPRIE研究：對比在高危缺血事件患者中氯吡格雷與阿司匹林的療效及安全性CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329-39.300.2015.011.020第34頁/共48頁CAPRIE 研究設計CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329-39.CAPRIE研究是一項隨機、雙盲、國際性臨床研究，共納入19185例動脈粥樣硬化患者，表現為新發缺血性卒中、心肌梗死或癥狀性外周動脈疾病。患者被隨機分為兩組，分別服用阿司匹林325mg/天或氯吡格雷75mg/天，隨訪時間長達3

32、年，平均1.91年。主要療效終點為缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡復合終點。原發性顱內出血和致命性出血為可能出現的不良事件，所以這幾點均包含在凈獲益評估內。安全性方面的評估包括：皮疹、腹瀉、消化不良/惡心/嘔吐、任何與出血相關疾病、顱內出血、胃腸道出血、肝功能異常隨機化患者總數 n=19185R單用阿司匹林組（n=9586）單用氯吡格雷組（n=9599）劑量75mg/天劑量325mg/天300.2015.011.021第35頁/共48頁CAPRIE：氯吡格雷較阿司匹林顯著降低缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡累積風險達8.7%月缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡累積風險（%）氯吡格雷阿司匹林相對風

33、險降低8.7%CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329-39.研究結果顯示：相比阿司匹林，氯吡格雷顯著降低缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡累積風險達8.7%，P=0.043300.2015.011.022第36頁/共48頁CAPRIE：氯吡格雷較阿司匹林胃腸道出血風險下降25%，胃部不適風險下降15%p0.05CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329-39.1.5%1.7%1.9%2.1%2.3%2.5%2.7%2.9%胃腸道出血2.66%1.99%14.0%14.5%15.0%15.5%16.0%16.5%17.0%17.5%18.0%消化不良/惡心/嘔吐阿司匹林氯吡格雷25%15%p2年較ASA單抗顯著降低主要終點事件+發生率達17.1%主要終點事件發生率（%）隨