1、1captoprilch3hsonco2h 利用酶分子結構進行新藥設計利用酶分子結構進行新藥設計，并獲，并獲得成功的典型例子。得成功的典型例子。2氯沙坦氯沙坦losartannnciohhnnhnn結構特征結構特征 四氮唑環四氮唑環 聯苯聯苯 咪唑環咪唑硝酸甘油硝酸甘油 nitroglycerin 化學名化學名: 1，2，3-丙三醇三硝酸酯丙三醇三硝酸酯 ch2ono2ch2ono2ch2ono24地高辛地高辛 digoxinooooohhohoohh3h狄戈辛，異羥基洋地黃毒甙狄戈辛，異羥基洋地黃毒甙甾體母核甾體母核-d-洋地黃毒糖洋地黃毒糖5第七節第七節 調調 血

2、血 脂脂 藥藥lipid regulators6血脂血脂(blood-lipid) ：血漿或血清中的脂血漿或血清中的脂質，包括質，包括膽固醇、膽固醇酯、甘油三膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯、磷脂和脂蛋白。酯、磷脂和脂蛋白。脂蛋白脂蛋白(liprotein)根據密度分為：根據密度分為： 1、乳糜微粒、乳糜微粒 (cm) 2、極低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白(vldl) 3、低密度脂蛋白、低密度脂蛋白 (ldl) 4、高密度脂蛋白、高密度脂蛋白 (hdl)7脂代謝失常脂代謝失常 高脂血癥高脂血癥 血漿膽固醇血漿膽固醇230mg/100ml和甘油和甘油三酯三酯140mg/100ml。 與動脈粥樣硬化有密切

3、關系，成為與動脈粥樣硬化有密切關系，成為心腦血管病的主要病理基礎。心腦血管病的主要病理基礎。 調血脂的重要性調血脂的重要性 預防和消除動脈粥樣硬化。預防和消除動脈粥樣硬化。8一、羥甲戊二酰輔酶一、羥甲戊二酰輔酶a還原酶抑制劑還原酶抑制劑 （抑制體內膽固醇的合成）（抑制體內膽固醇的合成） 9ch3coscoa2hscoach3coch2coscoahmgcoa合成酶合成酶ch2coscoacch3ohch2hoochmgcoa還原酶還原酶ch2ch2ohcch3ohch2hoocatpch2ch2occh3h2cp p膽固醇的生物合成膽固醇的生物合成羥甲戊二酰輔酶羥甲戊二酰輔酶a（限速酶）（限速

4、酶）10hoho鯊烯鯊烯羊毛甾醇羊毛甾醇膽固醇膽固醇11 羥甲戊二酰輔酶羥甲戊二酰輔酶a(hmg-coa)還還原酶抑制劑原酶抑制劑類藥物開發成功，使降血類藥物開發成功，使降血脂藥物研究取得突破性進展。脂藥物研究取得突破性進展。 該類藥物可競爭性抑制膽固醇合該類藥物可競爭性抑制膽固醇合成過程中的限速酶成過程中的限速酶hmg-coa還原還原酶，而降低體內的內源性膽固醇水平，酶，而降低體內的內源性膽固醇水平，選擇性強，療效確切。選擇性強，療效確切。12 能顯著降低血液中膽固醇及能顯著降低血液中膽固醇及ldl水平，并能提高水平，并能提高hdl水平，使水平，使膽固醇結合形式從有害到無害。這膽固醇結合形式

5、從有害到無害。這對冠心病的防治非常有益，是目前對冠心病的防治非常有益，是目前治療高膽固醇血癥中療效較好的藥治療高膽固醇血癥中療效較好的藥物。物。13ooh3cch3ohooh3cooh3cch3ohooh3ch3c洛伐他汀洛伐他汀(lovastatin)康帕定（康帕定（compactin）美伐他汀美伐他汀(mevastatin)羥甲戊二酰輔酶羥甲戊二酰輔酶a還原酶抑制劑的發展還原酶抑制劑的發展14ooh3ch3cch3ohooh3ch3cooh3cch3hocoohohh3cho普伐他汀普伐他汀(pravastain)辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)開環活性代謝產物開環活性代謝產物1

6、5co2hhoohn chch3ch3f氟伐他汀氟伐他汀(fluvastatin)瑞士瑞士sandoz公司研制開發。公司研制開發。16 其中其中洛伐他汀洛伐他汀(lovsstatin，i)是是默克公司于默克公司于1987年投放市場的第一個年投放市場的第一個他汀類藥物，對原發性高膽固醇血癥他汀類藥物，對原發性高膽固醇血癥具顯著療效，明顯降低冠心病發病率具顯著療效，明顯降低冠心病發病率和死亡宰。和死亡宰。辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin，)結構與之相似，但療效強，并有長效結構與之相似，但療效強，并有長效特點，一日一次服藥。特點，一日一次服藥。 兩者均為前體藥物，須在體內兩者均為前體藥物，須

7、在體內(主主要在肝臟要在肝臟)水解轉化為水解轉化為-羥基酸后方顯羥基酸后方顯效。效。17ooh3ch3cch3ohooh3ch3cooh3cch3hocoohohh3cho普伐他汀普伐他汀(pravastain)辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)開環活性代謝產物開環活性代謝產物18(一一) 結構組成結構組成1、六氫萘環、六氫萘環(母核母核)2、四氫吡喃基、四氫吡喃基(六元內酯環六元內酯環)3、2-甲基丁酸酯基甲基丁酸酯基hooohoo 洛伐他丁洛伐他丁 lovastatin19（二）性質及作用特點（二）性質及作用特點 無活性前藥。無活性前藥。 內酯環在體內及體外均能水解。內酯環在體內及

8、體外均能水解。 水解后成為開鏈的水解后成為開鏈的-羥基酸衍生物（活羥基酸衍生物（活性物質）。性物質）。 羥基酸衍生物為羥基酸衍生物為hmg-coa還原酶的抑還原酶的抑制劑。制劑。 競爭性抑制競爭性抑制hmg-coa還原酶。還原酶。20（三）作用機制（三）作用機制 為無活性前藥，需在體內水解為開鏈為無活性前藥，需在體內水解為開鏈的的-羥基酸衍生物才有抑制酶活性。羥基酸衍生物才有抑制酶活性。 因開鏈的因開鏈的-羥基酸結構部分恰好與羥基酸結構部分恰好與hmg-coa還原酶還原酶的的底物底物羥甲戊二酰輔霉羥甲戊二酰輔霉a的戊二酰部分具有相似性，的戊二酰部分具有相似性， hmg-coa還還原酶與其結合后

9、即失去催化活性，使膽固原酶與其結合后即失去催化活性，使膽固醇合成受阻，降低其濃度。醇合成受阻，降低其濃度。21（四）代謝（四）代謝 內酯開環。內酯開環。 3位羥基化。位羥基化。 代謝物主要隨膽汁排出。代謝物主要隨膽汁排出。22（五）（五）lovastatin的結構改造的結構改造 他汀類藥物具有肌毒性、肝損他汀類藥物具有肌毒性、肝損害等不良反應，其結構改造工作一害等不良反應，其結構改造工作一直在進行，不斷有新藥上市。直在進行，不斷有新藥上市。 六元內酯環六元內酯環或或開鏈羥基酸開鏈羥基酸結構結構是必須的。是必須的。 23西立伐他汀西立伐他汀 (拜耳拜耳2001年停售年停售)24立普妥立普妥（阿托

10、伐他汀）（阿托伐他汀） 輝瑞公司，輝瑞公司， 1997年在美國上市。年在美國上市。25立普妥立普妥（阿托伐他汀）（阿托伐他汀） 1997年在美國上市，已在全球的年在美國上市，已在全球的65個國個國家上市，在其中在家上市，在其中在27個國家已經成為了個國家已經成為了第一位的他汀類藥物。第一位的他汀類藥物。 至至2000年成為銷售額第一位的他汀類藥年成為銷售額第一位的他汀類藥物，物，2000年全球銷售額達到了年全球銷售額達到了50億美金，億美金，2004年銷售收入達年銷售收入達109億美元。億美元。 有有2000萬病人萬病人/年的用藥經驗。年的用藥經驗。26立普妥全面的調脂作用立普妥全面的調脂作用

11、 27立普妥對比辛伐他汀立普妥對比辛伐他汀 降低降低ldl-c 療效強療效強23% 降低降低tc 療效強療效強21% 降低降低tg 療效強療效強53% 降低降低apo b 療效強療效強13% 載脂蛋白載脂蛋白b：低密度脂蛋白中的主低密度脂蛋白中的主要結構蛋白。要結構蛋白。 28 立普妥立普妥10mg對比辛伐他汀對比辛伐他汀10mg 一項多中心，雙盲對照研究在一項多中心，雙盲對照研究在177名高膽固醇血名高膽固醇血癥患者中比較立普妥癥患者中比較立普妥10mg（n=132）和辛伐他汀）和辛伐他汀10mg（n=45）治療）治療16周后的血脂參數。周后的血脂參數。 29 立普妥各劑量水平降低立普妥各劑

12、量水平降低ldl-c的療效均的療效均顯著優于其他他汀類藥物顯著優于其他他汀類藥物5（p0.01） （534例高膽固醇血癥患者）例高膽固醇血癥患者） 30立普妥具有良好的安全性，與其他立普妥具有良好的安全性，與其他他汀類藥物相當他汀類藥物相當 31立普妥的優勢立普妥的優勢 全面調脂：全面調脂：ldl-c 41-61%；tc30-46%；tg23-45%；hdl-c7-9%。 療效強勁：療效強勁：立普妥降脂療效顯著優于相當劑立普妥降脂療效顯著優于相當劑量的其他他汀類藥物。量的其他他汀類藥物。 達標率高：達標率高：10mg起始劑量即可使起始劑量即可使72%的患者的患者ldl-c達到達到ncep（美國

13、全國血脂教育計劃）（美國全國血脂教育計劃）血脂治療目標。血脂治療目標。 應用廣泛：應用廣泛：包括單純性和混合型高脂血癥包括單純性和混合型高脂血癥,伴伴高血壓和高血壓和2型糖尿病患者、婦女、老年人等。型糖尿病患者、婦女、老年人等。 簡便安全：簡便安全：每日一次，不受時間和進餐限制；每日一次，不受時間和進餐限制；耐受性好，副作用輕微。耐受性好，副作用輕微。 32 p158（五）（五）lovastatin的構效關系的構效關系 33二、影響膽固醇和甘油三酯二、影響膽固醇和甘油三酯代謝的藥物代謝的藥物 p159 1、苯氧基烷酸類、苯氧基烷酸類 2、煙酸類、煙酸類 3、膽汁酸結合樹脂類、膽汁酸結合樹脂類

14、4、甲狀腺素類、甲狀腺素類34吉非貝齊（吉非貝齊（gemfibrozil)苯氧基烷酸類苯氧基烷酸類 降低降低vldl，升高，升高hdl顯著。顯著。 1982年在美國上市。年在美國上市。ooho35ooho（一）結構與化學名（一）結構與化學名 化學名化學名 : 2，2-二甲基二甲基-5-(2，5-二甲苯基氧二甲苯基氧 基基)戊酸戊酸1234536結構特點：結構特點： 為戊酸衍生物，戊酸為戊酸衍生物，戊酸2位有兩位有兩個甲基取代，個甲基取代，5位有一個位有一個2，5-二甲二甲基苯氧基取代基。基苯氧基取代基。ooho37（二）發現（二）發現 因膽固醇在體內生物合成是以乙因膽固醇在體內生物合成是以乙酸

15、為起始原料，所以合成乙酸衍生物酸為起始原料，所以合成乙酸衍生物來干擾膽固醇體內生物合成，以降低來干擾膽固醇體內生物合成，以降低體內膽固醇含量。體內膽固醇含量。 38 1962年，發現氯貝丁酯（年，發現氯貝丁酯（clofibrate ），），被迅速推廣應用。被迅速推廣應用。 clo c cooc2h5ch3ch3 氯貝丁酯不良反應嚴重。氯貝丁酯不良反應嚴重。 因長期使用因膽結石造成的死亡率高于因長期使用因膽結石造成的死亡率高于改善冠心病的病死率。所以臨床已少用。改善冠心病的病死率。所以臨床已少用。39 對氯貝丁酯進行結構改造，又對氯貝丁酯進行結構改造，又合成了數以百計結構相似的苯氧基合成了數以百

16、計結構相似的苯氧基烷酸類衍生物，用于臨床約烷酸類衍生物，用于臨床約3030個個（p159p159），本品為典型代表。），本品為典型代表。40 （三）（三）gemfibrozil的合成的合成 切斷切斷ooho 合成路線合成路線 p16241( (四四) )代謝代謝 苯環：羥化。苯環：羥化。 苯環上甲基：羥化、氧化為羧基。苯環上甲基：羥化、氧化為羧基。42（五）構效關系（五）構效關系 吉非羅齊吉非羅齊為最佳。為最佳。 p16243第八節第八節 抗抗 血血 栓栓 藥藥 antithrombotic drugs 在血管形成血栓是產生在血管形成血栓是產生 冠脈血栓冠脈血栓（冠心病）和（冠心病）和腦血栓腦

17、血栓等血管病的主要原等血管病的主要原因。因。 防止血栓形成是預防產生此類疾病防止血栓形成是預防產生此類疾病的有效措施。的有效措施。44 抗血栓藥分類抗血栓藥分類 按作用機制分類按作用機制分類: 1、抗血小板藥、抗血小板藥 2、抗凝血藥、抗凝血藥 3、溶血栓藥（生化藥物）、溶血栓藥（生化藥物）45按結構分類按結構分類: p1631、水楊酸類化合物、水楊酸類化合物: aspirin2、咪唑類化合物、咪唑類化合物: 奧扎格雷奧扎格雷3、噻吩并吡啶類、噻吩并吡啶類: 噻氯匹定、氯吡格雷噻氯匹定、氯吡格雷4、含磺酰基及苯丙氨酸結構片段、含磺酰基及苯丙氨酸結構片段: 替羅非班替羅非班5、香豆素類化合物、香

18、豆素類化合物: 華法林、雙香豆素、醋華法林、雙香豆素、醋硝香豆素硝香豆素 6、含甘氨酸、精氨酸片段和磺酰基、含甘氨酸、精氨酸片段和磺酰基: 阿加曲阿加曲班班 46och3cohooc 1899年作為解熱鎮痛藥應用至今，年作為解熱鎮痛藥應用至今，1954年發現其可延長出血時間，年發現其可延長出血時間，1971年發現可抑年發現可抑制血小板花生四烯酸代謝，使血栓素制血小板花生四烯酸代謝，使血栓素a2合成合成受阻。受阻。(老藥新用老藥新用)水楊酸類：阿司匹林水楊酸類：阿司匹林47 噻吩并吡啶類噻吩并吡啶類 氯吡格雷氯吡格雷 clopidogrel（一）結構特點（一）結構特點 噻吩并四氫吡啶噻吩并四氫吡

19、啶 乙酸甲酯乙酸甲酯 鄰氯苯基鄰氯苯基 一個手性碳一個手性碳nshoocl48（二）作用及代謝（二）作用及代謝 臨床用于預防缺血性腦卒中、心肌梗死臨床用于預防缺血性腦卒中、心肌梗死及外周血管病。及外周血管病。 體外無活性，在體內經肝細胞色素體外無活性，在體內經肝細胞色素p450酶酶系轉化后產生活性，但其活性代謝物至系轉化后產生活性，但其活性代謝物至今未明確。今未明確。49 （三）合成（三）合成反合成分析：反合成分析：nshoocl50合成路線：合成路線：氯吡格雷nshooclnscloohnhsclooclsnh2(1) hcho(2) hcl拆分51 香豆素類香豆素類華法令鈉華法令鈉 war

20、farin sodiumooonao52（一）作用（一）作用 華法林鈉能阻止華法林鈉能阻止vk代謝，導致凝血因子代謝，導致凝血因子合成減少，起到抗血栓作用。合成減少，起到抗血栓作用。 由于急性心肌梗死、肺栓塞、心房纖顫、由于急性心肌梗死、肺栓塞、心房纖顫、人工心臟瓣膜等。人工心臟瓣膜等。53（二）合成（二）合成 反合成分析反合成分析ooonao54 合成路線合成路線ooonaoooohoooonaooooohooac2oh2so4na2co3hcl(c2h5)3n55 第九節第九節 其他心血管系統藥物其他心血管系統藥物 miscellaneous agents一、作用于一、作用于 -腎上腺素受體的藥物腎上腺素受體的藥物 p16756二、作用于血管平滑肌藥物和作用于二、作用于血管平滑肌藥物