1、培美曲塞治療非小細胞肺癌培美曲塞治療非小細胞肺癌臨床研究進展臨床研究進展2012.03.282012.03.281本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。目 錄p培美曲塞作用機制培美曲塞作用機制p培美曲塞治療惡性腫瘤的臨床研究培美曲塞治療惡性腫瘤的臨床研究p培美曲塞的使用方法培美曲塞的使用方法2本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。N-4-2-(2-氨基-3,4二羥基-4-氧基-7H-吡咯2,3-d 吡啶-5-yl)乙基苯氧基-L-谷氨酸 (培美曲塞)培美曲塞一種新的、多靶

2、位葉酸拮抗劑，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。培美曲塞分子量：516.413本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。培美曲塞的作用機制同時抑制葉酸代謝途徑中的3個關鍵酶1.胸核苷酸合成酶(TS)2.二氫葉酸還原酶（DHFR ）3.甘氨酰核苷酸甲?；D移酶（GARFT）4本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。力比泰與其他抗葉酸藥物比較：三靶點協同抑制作用賽珍賽珍賽珍賽珍賽珍賽珍賽珍培美曲塞的作用機制賽珍5本文檔所提供的信息僅供參考之用

3、，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。培美曲塞：多靶點協同作用增強抗腫瘤活性6本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。培美曲塞：超強抑制活性p培美曲塞在細胞內FPGS（多聚谷氨酸鹽）作用下多谷氨酸化后，半衰期延長p培美曲塞的抑制作用具有時間(T)依賴性和濃度(C)依賴性，多谷氨酸化提高了腫瘤細胞內藥物的作用時間和濃度p多谷氨酸化的培美曲塞對葉酸依賴性酶(尤其是TS和GARFT)的抑制活性增加7本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。培美曲塞：抗

4、葉酸具有腫瘤特異性多谷氨酸化的過程主要發生在腫瘤細胞內，正常細胞內的多聚谷氨酸化要比腫瘤細胞低得多，因此培美曲塞抗葉酸代謝的活性具有一定腫瘤特異性培美曲塞不良反應較其他抗腫瘤藥物更輕培美曲塞對酶的抑制活性高于其他抗葉酸代謝藥物，多靶點抑制使其不易產生耐藥性。8本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。目 錄p培美曲塞概述培美曲塞概述p培美曲塞治療惡性腫瘤的臨床研究培美曲塞治療惡性腫瘤的臨床研究p培美曲塞的使用方法培美曲塞的使用方法p總結總結9本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪

5、除。非小細胞肺癌 (NSCLC)10本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review 1973-1999.非小細胞肺癌診斷時的分期情況大多數NSCLC診斷時已呈晚期病變11本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。晚期NSCLC治療方案n一線治療：n含鉑二聯方案+貝伐單抗（非鱗癌、無腦轉移）n含鉑二聯方案n二線治療n培美曲塞n多西他賽n吉非替尼n埃羅替尼n三線治療n埃羅替尼n

6、吉非替尼NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v.2.200612本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。培美曲塞 vs. 多西他賽二線治療NSCLC的III期臨床試驗Hanna N等Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. J Clin Oncol, 2004, 22 (9):1589 13本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。研究設計注：受試患者為既往接受過一個化療方案治療的

7、晚期NSCLC患者，PS評分0-214本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。培美曲塞 vs. 多西他賽中位生存期相當生存患者比例(%)總體生存期（月）培美曲塞和多西他賽二線治療NSCLC患者的生存期分析15本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。培美曲塞 vs. 多西他賽:緩解率相當p=0.105緩解率（）培美曲塞培美曲塞多西他賽多西他賽16本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。培美曲塞治療非鱗型非小細胞肺癌優于

8、多西他賽培美曲塞二線治療非鱗狀細胞癌優于多西他賽P0.0517本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。培美曲塞安全性顯著優于多西他賽18本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。小結p培美曲塞二線治療非鱗型非小細胞肺癌療效優于多西非鱗型非小細胞肺癌療效優于多西他塞。他塞。p培美曲塞二線治療NSCLC，血液學毒性顯著低于多西他賽。19本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。培美曲塞一線治療NSCLC1.卡鉑紫杉醇2.順鉑

9、紫杉醇3.順鉑長春瑞濱4.順鉑吉西他濱5.順鉑多西他賽III期臨床研究表明含鉑的兩聯方案具有相似的客觀緩解率和生存率，只是在在毒性方面，使用方便性和費用上略有差異。2008年NCCN的觀點20本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。培美曲塞一線治療NSCLC的III期臨床研究1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLC

10、Methods試驗設計：隨機對照，非劣效性臨床研究 試驗地區：26個國家，177個醫療單位入組時間：2004.072005.12受試例數：1725例（試驗組862例，對照組863例） 受試者： 初治的B/期NSCLC；ECOG PS:01 用藥方案：試驗組（培美曲塞順鉑，PC方案）： 培美曲塞：500mg/m2，d1；順鉑75mg/m2，d1 對照組（吉西他濱順鉑，GC方案）： 吉西他濱：1250mg/m2，d1、d8；順鉑：75mg/m2，d1 給藥周期：每3周為一周期，共六周期。 兩組均合并使用葉酸、維生素B12和地塞米松。主要終點：總體生存期（OS） Journal of Thoraci

11、c Oncology.2007,2(8):s30621本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。培美曲塞一線治療NSCLC的III期臨床研究1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLCResults比較項目PC方案（n862） GC方案（n863） 結果比較 總生存期10.3月10.3月非劣效兩組無差別無進展生存期4.8

12、月 5.1月 12個月生存率43.541.924個月生存率18.914.0有效率3128腺癌生存期12.6月10.9月P0.05大細胞癌生存期10.4月6.7月P0.05鱗癌生存期9.4月10.8月P0.05Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s30622本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。23本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gem

13、citabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLCResults培美曲塞一線治療NSCLC的III期臨床研究比較項目PC方案（n862） GC方案（n863） 結果比較 3/4度藥物相關血液學毒性PC組顯著低于GC組P0.001 粒細胞減少1527貧血610血小板減少4133/4度發熱性粒細胞減少癥14P0.002脫發1221P0.0013/4度惡心74PC組顯著高于GC組納差2124本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪

14、除。培美曲塞一線治療NSCLC的III期臨床研究1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLCConclusionsl 培美曲塞/順鉑方案一線治療晚期非小細胞肺癌，整體療效與吉西他濱/順鉑方案相似，但治療非鱗型非非鱗型非小細胞肺癌療效優于吉西他濱小細胞肺癌療效優于吉西他濱，這是第一項報告，不同含鉑雙藥方案治療相同組織學類型NSCLC，并導致生存期差異的臨床研究，其結果勢必影響未來

15、的治療策略（世界肺癌大會）。l 血液學毒性優于吉西他濱25本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。培美曲塞一線治療NSCLC的III期臨床研究2. Phase III study of Pemetrexed / carboplatin vs gemcitabine / carboplatin as firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLCMethods 試驗設計：多中心隨機對照臨床試驗試驗地區：挪威入組時間：2005.042006.07受試例數：446例受試者： 初治的B/期NSCLC

16、；WHO PS:02用藥方法：試驗組（培美曲塞卡鉑，PC方案）： 培美曲塞：500mg/m2，d1；卡鉑：(GFR+25)5，d1 對照組（吉西他濱卡鉑，GC方案）： 吉西他濱：1000mg/m2，d1、d8；卡鉑：(GFR+25)5，d1 給藥周期：每3周為一周期，共四周期。 兩組均合并使用葉酸、維生素B12。 研究終點：主要終點：整體健康狀況；惡心/嘔吐；呼吸困難；疲勞 次要終點：總體生存期（OS）；毒性反應Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s31726本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站

17、刪除。2. Phase III study of Pemetrexed / carboplatin vs gemcitabine / carboplatin as firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLCResults 培美曲塞一線治療NSCLCIII期臨床研究比較項目培美曲塞卡鉑吉西他濱卡鉑結果比較 療效生活質量兩組無區別安全性3/4度貧血1312無顯著差異白細胞減少2246P0.001粒細胞減少3951P0.0027血小板減少2457P0.001血小板輸注39P0.00727本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如

18、有不當之處，請聯系本人或網站刪除。2. Phase III study of Pemetrexed / carboplatin vs gemcitabine / carboplatin as firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLCConclusions 培美曲塞聯合卡鉑與吉西他濱聯合卡鉑一線治療非小細胞肺癌比較，患者在生活質量指標方面沒有差別，但不良反應明顯較輕，尤其是在血液學毒性如白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少等方面。培美曲塞一線治療NSCLCIII期臨床研究28本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之

19、處，請聯系本人或網站刪除。維持治療維持治療n維持治療維持治療指在個體患者完成初始化療既定的化療周期數,并達到最大的腫瘤緩解療效后,繼續采用化療手段的一種延續治療.n在無顯著毒副作用的情況下, 維持治療維持治療直至某個設定的時間點或是直至出現疾病進展.n維持治療維持治療通常采用誘導化療方案中的一種藥物,或是與誘導化療藥物無交叉耐藥的另一種藥, 并所用的維持劑量相對較小.29本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。JMEN研究設計Power: 85% to show HR1.00 assuming 462 events and HR=0.

20、75; 所有病人均接受VB12、葉酸和地塞米松u 研究目的：比較培美曲塞和安慰劑對既往接受4周期含鉑誘導化療未進展的IIIB/IV期NSCLC維持治療的療效和安全性u 入組：IIIB/IV期NSCLC；既往4周期化療；分期、ECOG PS評分、性別、對誘導化療療效、誘導化療非鉑方案以及腦轉移等情況均衡隨機2:1(n=663)培美曲塞500mg/m2 ，第1天 + BSC每3周安慰劑 + BSC每3周直到PDPFSPFSCiuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. 30本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽

21、模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。JMEN研究基線條件培美曲塞組 (n=441)安慰劑組 (n=222)中位年齡 (歲)60.660.4男性 (%)7372.5PS0/1 (%)39.9/59.638.3/61.3組織學類型腺腺/鱗/大細胞/其他 (%)50.6/26.1/2.5/20.947.7/29.7/4.1/18.5誘導化療療效CR/PR/SD (%)1.4/45.8/51.90.5/52.3/47.3Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. 31本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，

22、請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。JMEN研究結果：主要終點 - PFS24% censoredHR=0.502(95% CI: 0.420.61)p 0.00001Time (months) Progression-free probabilityPemetrexed: 4.3 mosPlacebo: 2.6 mos1.0中位中位PFS顯著提高顯著提高進展風險顯著下降進展風險顯著下降Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. 32本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當

23、之處，請聯系本人或網站刪除。JMEN研究結果：次要終點 - OS培美曲塞: 13.0 mosPlacebo: 10.2 mosTime (months) Survival probabilityHR=0.798 (95% CI: 0.631.01)p = 0.06055% censored中位中位OS延長延長2.83個月，未達到統計學顯著性差異個月，未達到統計學顯著性差異Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. 33本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。J

24、MEN研究結果：維持治療非鱗癌獲益更多中位 PFS (月)培美曲賽安慰劑P非鱗癌 (n=482)4.52.60.00001 腺癌 (n=329)4.72.60.00001大細胞癌 (n=20)3.52.10.109其他 (n=133)4.22.8 0.0002鱗癌 (n=181)2.82.60.039所有病人 4.32.60.00001Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. 34本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。JMEN研究結果：維持治療非鱗癌獲益更

25、多CR+PR+SD*, % 培美曲塞安慰劑p非鱗癌 (n=482)57.732.70.001腺癌 (n=329)61.033.00.001大細胞癌 (n=20)45.533.30.670其他 (n=133)51.131.7 0.004鱗癌 (n=181)34.834.81.000所有病人 51.733.30.001* Clinical response (CR+PR+SD) was significantly improved with pemetrexed vs placebo in the intent-to-treat population (49% vs 29%, p 45mL/min的患者無需調整劑量，肌酐清除率45mL/min的患者不建議 使用培美曲塞培美曲塞二鈉僅僅以0.9%氯化鈉配制，培美曲塞二鈉與鈣、Ringer液不得混合使用 賽珍賽珍賽珍賽珍賽珍43本文檔所提供的信息僅供參考之用，不能作為科學依據，請忽模仿。文檔如有不當之處，請聯系本人或網站刪除。補充葉酸和