1、fk506在腎小球疾病中的臨床應在腎小球疾病中的臨床應用用why ? who ? how ?fk506fk506治療腎小球疾??？治療腎小球疾病？ “他山之石、可以攻玉他山之石、可以攻玉”治療腎小球疾病治療腎小球疾病 環孢素（環孢素（cyclosporine） 嗎替麥考酚酯嗎替麥考酚酯 （mycophenolate mofetil) 他克莫司他克莫司（tacrolimus，fk506) ?糖皮質激素類：強的松，甲基強的松龍等糖皮質激素類：強的松，甲基強的松龍等烷化劑：環磷酰胺、瘤可寧、鹽酸氮芥烷化劑：環磷酰胺、瘤可寧、鹽酸氮芥嘌呤抑制劑嘌呤抑制劑 非選擇性細胞藥物：硫唑嘌呤非選擇性細胞藥物：硫唑

2、嘌呤 淋巴細胞選擇性：嗎替麥考酚酯淋巴細胞選擇性：嗎替麥考酚酯鈣調磷酸酶抑制劑：環孢素鈣調磷酸酶抑制劑：環孢素腎小球疾病腎小球疾病- -常用免疫抑制劑常用免疫抑制劑免疫抑制劑治療的主要困惑免疫抑制劑治療的主要困惑 大劑量、長療程激素治療方案的副作用廣泛大劑量、長療程激素治療方案的副作用廣泛 現有免疫抑制藥物療效不滿意，副作用較大現有免疫抑制藥物療效不滿意，副作用較大 存在不耐受激素或免疫抑制藥物的禁忌癥存在不耐受激素或免疫抑制藥物的禁忌癥 新型新型免疫抑制藥物療效不確切免疫抑制藥物療效不確切治療腎小球疾病治療腎小球疾病- -理想的免疫抑制劑理想的免疫抑制劑 減少激素用量或療程減少激素用量或療程

3、 能提高腎小球疾病的緩解率能提高腎小球疾病的緩解率 快速起效，保持低復發率快速起效，保持低復發率 副作用小，腎毒性小副作用小，腎毒性小 較高的生活質量較高的生活質量 費用合理費用合理他克莫司他克莫司（fk506)值得期待的免疫抑制藥物值得期待的免疫抑制藥物強大及多途徑的免疫抑制作用強大及多途徑的免疫抑制作用非免疫抑制途徑的降低尿蛋白機制非免疫抑制途徑的降低尿蛋白機制他克莫司的作用優勢他克莫司的作用優勢依賴于全面及獨特的作用機制依賴于全面及獨特的作用機制csa和和tacrolimus 作用于作用于t t細胞細胞 csa tacrolimuscyclophilin-csa-fkbp12fk506抑

4、制抑制t t細胞鈣調磷酸酶細胞鈣調磷酸酶 抑制細胞因子的產生（抑制細胞因子的產生（ilil2 2）他克莫司的非免疫作用機制他克莫司的非免疫作用機制足細胞足細胞腎小球腎小球基底膜基底膜膠原膠原iv層粘連蛋白層粘連蛋白trpc6trpc6是聯系足細胞裂孔隔膜是聯系足細胞裂孔隔膜與細胞骨架的重要分子；與細胞骨架的重要分子；trpc6功能異常是導致蛋白尿功能異常是導致蛋白尿發生的重要因素；發生的重要因素；fk506能夠與能夠與trpc6結合，抑結合，抑制其活性，發揮抑制足細胞損制其活性，發揮抑制足細胞損傷及緩解蛋白尿的作用傷及緩解蛋白尿的作用。他克莫司對腎臟的非免疫作用機制：他克莫司對腎臟的非免疫作用

5、機制：michelle p, et al. j am soc nephrol 2008; 19:1071-1075他克莫司他克莫司的多重作用機制的多重作用機制 免疫機制免疫機制 非免疫機制非免疫機制 他克莫司他克莫司nat med 2008;14:931-938lancet 1997; 349:330transpl int 2005; 18: 379-384drugs 2003; 63:1247-1297他克莫司的臨床治療優勢他克莫司的臨床治療優勢高緩解率、快速起效高緩解率、快速起效快速升高血清白蛋白水平快速升高血清白蛋白水平較小的劑量較小的劑量合適的藥物劑量與濃度，腎毒性小合適的藥物劑量與濃

6、度，腎毒性小副作用發生率低副作用發生率低生活質量較高（不影響患者的容貌）生活質量較高（不影響患者的容貌）他克莫司的臨床優勢他克莫司的臨床優勢xiayu li, et al. am j kidney dis, 2009;54:51-5882.364.7praga m, et al. kidney int. 2007;71:924-930高緩解率高緩解率月月12345678900125396412環磷酰胺環磷酰胺他克莫司他克莫司他克莫司的臨床優勢他克莫司的臨床優勢尿蛋白尿蛋白(g/d)(g/d)達到部分緩解的平均時間為：5.65.61.41.4 周達到完全緩解的平均時間為：8.08.05.1 5.

7、1 周xiayu li, et al. am j kidney dis, 2009;54:51-58chen m, et al. am j med sci. 2010 ;339:233-238 起效快速起效快速他克莫司的臨床優勢他克莫司的臨床優勢血清白蛋白的變化血清白蛋白的變化血清白蛋白的變化血清白蛋白的變化revised by nephrol dial transplant 快速升高血清白蛋白水平快速升高血清白蛋白水平xiayu li, et al. am j kidney dis, 2009;54:51-58前前2424周：周：平均劑量平均劑量0.060.060.01 mg/kg.d 0.

8、01 mg/kg.d ，平均谷濃度平均谷濃度為為5.735.731.21 1.21 ngng/ml/ml后后2424周：周：平均劑量平均劑量0.040.040.01 mg/kg.d0.01 mg/kg.d，平均谷濃度平均谷濃度3.393.390.52 0.52 ngng/ml /ml 他克莫司的臨床優勢他克莫司的臨床優勢xiayu li, et al. am j kidney dis, 2009;54:51-58較小的劑量較小的劑量serum creatinine (umol/l)month他克莫司的臨床優勢他克莫司的臨床優勢合適的劑量及療程，腎毒性較小合適的劑量及療程，腎毒性較小xiayu

9、li et al. nephrol dial transplant 2008, 23:1919-1925 heng li, et al. clin ther 2012;34:1112-1120 腎毒性較小腎毒性較小 副作用cyc group (n=16)tac group (n=14)感染感染 4 (25.0%) 3(21.4%)脫發脫發 1 (6.3%) 0肝損害肝損害 3 (18.8%) 2 (14.3%)消化道反應消化道反應 3 (18.8%) 1 (7.14%)白細胞減少癥白細胞減少癥 1 (6.3%) 0新發糖尿病新發糖尿病 1 (6.3%) 2(14.3%)新發高血壓新發高血壓 2

10、 (12.5%)1 (7.14%)他克莫司的臨床優勢他克莫司的臨床優勢副作用較少副作用較少xiayu li, et al. j nephrol. 2008; 21(4):584-91他克莫司組激素組新發糖尿病或糖耐量異常12急性腎功能衰竭13骨質疏松癥01嚴重感染01感染714肝功能異常44高血壓24消化道癥狀47額外住院次數24 副作用發生情況比較容貌變化不明顯激素使用激素使用1212周周他克莫司使用他克莫司使用1212周周why? who? how?他克莫司他克莫司治療腎小球疾病治療腎小球疾病? ?循證醫學依據循證醫學依據臨床經驗臨床經驗頻繁復發或激素依賴型腎病綜合征頻繁復發或激素依賴型腎

11、病綜合征激素抵抗腎病綜合征激素抵抗腎病綜合征特發性膜性腎病初始治療的替代方案特發性膜性腎病初始治療的替代方案狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎基于循證證據及他克莫司的臨床優勢基于循證證據及他克莫司的臨床優勢以他克莫司為代表的以他克莫司為代表的cni類被類被kdigo指南推薦指南推薦tacrolimus as a steroid-sparing agent for adults with steroid-dependent minimal change nephrotic syndromenephrol dial transplant 2008; 23:1919-1925 tacrolimus therapy

12、 in adults with steroid- and cyclophosphamide-resistant nephrotic syndrome and normal or mildly reduced gfr am j kidney dis 2009; 54:51-58 他克莫司治療他克莫司治療腎小球疾病的前期研究腎小球疾病的前期研究 浙醫一院腎臟病中心浙醫一院腎臟病中心tacrolimus versus cyclophosphamide as treatment for diffuse proliferative or membranous lupus nephritis a non-

13、randomized prospective cohort study clin ther 2012;34:1112-1120 lupus 2012, 1025-1035 tacrolimus versus pulse intravenous cyclophos-phamide therapy in adults with steroid-resistant idiopathic minimal change nephropathy: a prospective case-matched cohort trial in china 他克莫司治療他克莫司治療腎小球疾病的前期研究腎小球疾病的前期研

14、究 浙醫一院腎臟病中心浙醫一院腎臟病中心early initiation of tacrolimus or cyclophosphamide therapy for idiopathic membranous nephropathy with severe proteinuriaj nephrol 2008; 21:584-591tacrolimus monotherapy in adults with minimal change nephrotic syndromesubmitted to ajkdtacrolimus in treating hepatitis b virus assoc

15、iated membranous nephropathy with nephritic syndrome who failed antiviral monoyherapy: report of fourteen cases submitted to ndttacrolimus as rescue therapy for adult-onset refractory minimal change nephrotic syndrome with reversible acute renal failure received by nephrol dial transplant 利用他克莫司的優勢利

16、用他克莫司的優勢挑戰腎小球疾病的傳統治療理念挑戰腎小球疾病的傳統治療理念他克莫司治療合并他克莫司治療合并hbvhbv感染的腎病綜合征感染的腎病綜合征他克莫司治療不能耐受激素或細胞毒類藥物治療他克莫司治療不能耐受激素或細胞毒類藥物治療的腎病綜合征的腎病綜合征他克莫司單藥治療腎病綜合征（他克莫司單藥治療腎病綜合征（imn及及mcd) )why? who? how? 他克莫司他克莫司治療腎小球疾??？治療腎小球疾?。縿┝縿┝垦帩舛妊帩舛券煶摊煶蘤k506的臨床應用實例的臨床應用實例 徐某某，男性，徐某某，男性，1515歲，腎病綜合征，微小病歲，腎病綜合征，微小病變性腎病變性腎病 病程病程3 3年，

17、腎病綜合征反復復發年，腎病綜合征反復復發4 4次，反復使次，反復使用激素，不能耐受激素的副作用用激素，不能耐受激素的副作用case 1case 1激素依賴的微小病變腎病綜合征激素依賴的微小病變腎病綜合征fk506劑量/血藥濃度/療程我們的經驗我們的經驗激素依賴或反復復發的腎病綜合征激素依賴或反復復發的腎病綜合征劑量劑量: :起始起始0.05mg/kg.d0.05mg/kg.d（1-2mg/d為宜為宜),根據血藥濃度根據血藥濃度調整調整谷濃度谷濃度:3-6ng/ml:3-6ng/ml療程療程:9-18:9-18月月( (12月療程可能會降低復發率月療程可能會降低復發率) ) 毛某某，女性，毛某某

18、，女性， 2424歲，腎病綜合征，局歲，腎病綜合征，局灶節段性腎小球硬化灶節段性腎小球硬化 標準劑量激素標準劑量激素8 8周，腎病綜合征仍不能緩周，腎病綜合征仍不能緩解解case 2case 2激素抵抗的激素抵抗的局灶節段性腎小球硬化局灶節段性腎小球硬化 孫某某，男性，孫某某，男性，32 32 歲，腎病綜合征歲，腎病綜合征 標準劑量激素標準劑量激素8 8周及聯合周及聯合ctxctx（總量（總量4g)4g)治療，治療，腎病綜合征仍不能緩解，全身浮腫加重腎病綜合征仍不能緩解，全身浮腫加重 腎活檢提示輕度系膜增生性腎炎腎活檢提示輕度系膜增生性腎炎case 3case 3多種藥物多種藥物治療抵抗的腎病

19、綜合征治療抵抗的腎病綜合征fk506劑量/血藥濃度/療程我們的經驗我們的經驗激素抵抗或多種藥物抵抗的腎病綜合征激素抵抗或多種藥物抵抗的腎病綜合征劑量劑量: :起始起始0.05mg/kg.d0.05mg/kg.d（1-2mg/d1-2mg/d為宜為宜),),根據血藥濃度根據血藥濃度調整調整, ,注意個體差異注意個體差異谷濃度谷濃度: :前前6 6個月個月4-10 4-10 ngng/ml, /ml, 后后6 6個月個月3-6 3-6 ngng/ml/ml療程療程:9-18:9-18月月( (1212月療程可降低復發率月療程可降低復發率) ) 沈某某，男性，沈某某，男性，5151歲，腎病綜合征，特

20、發性歲，腎病綜合征，特發性膜性腎病，嚴重低白蛋白血癥膜性腎病，嚴重低白蛋白血癥 2 2型糖尿病型糖尿病3 3年，口服降糖藥治療年，口服降糖藥治療case 4case 4合并糖尿病的原發性腎病綜合征合并糖尿病的原發性腎病綜合征 張某某，男性，張某某，男性，6565歲歲 特發性膜性腎病，嚴重低白蛋白血癥特發性膜性腎病，嚴重低白蛋白血癥case 5case 5老年特發性膜性腎病老年特發性膜性腎病我們的經驗我們的經驗特發性膜性腎病特發性膜性腎病fk506劑量/血藥濃度/療程劑量劑量:起始起始0.05mg/kg.d（1-2mg/d為宜為宜)，根據血藥濃度調，根據血藥濃度調整，注意個體差異整，注意個體差異

21、谷濃度谷濃度:聯合激素：前聯合激素：前24周周3-8 ng/ml，單用：前，單用：前24周周5-10ng/ml，24周逐漸減量周逐漸減量療程療程:9-12個月個月(9個月療程可降低復發率個月療程可降低復發率) 林某，女性，林某，女性，2828歲，歲，slesle，狼瘡性腎炎，狼瘡性腎炎+ 激素激素+ctx+ctx治療治療2 2個月無效個月無效case 6難治性狼瘡性腎炎難治性狼瘡性腎炎fk506劑量/血藥濃度/療程我們的經驗我們的經驗狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎劑量劑量:起始起始0.05 mg/kg.d，根據血藥濃度調整，注意個，根據血藥濃度調整，注意個體差異體差異谷濃度谷濃度:誘導治療期誘導治療期

22、5-10 ng/ml, 維持治療期維持治療期3-6 ng/ml療程療程:612月月(12月后可考慮切換成月后可考慮切換成mmf或或aza的維持的維持治療方案治療方案) 王某某，女性，王某某，女性，3636歲，腎病綜合征，腎歲，腎病綜合征，腎活檢示乙肝相關性腎炎活檢示乙肝相關性腎炎 拉米呋定治療拉米呋定治療3 3個月無效個月無效case 7表現為持續大量蛋白尿的乙肝相關性腎炎表現為持續大量蛋白尿的乙肝相關性腎炎 薛某，男性，薛某，男性，4040歲，腎病綜合征，微小歲，腎病綜合征，微小病變性腎病病變性腎病 乙肝小三陽，乙肝小三陽，hbv-dna 3.5hbv-dna 3.510106 6case 8合并乙肝的原發性腎病綜合征合并乙肝的原發性腎病綜合征fk506劑量/血藥濃度/療程我們的經驗我們的經驗合并合并hbvhbv感染的腎病綜合征及乙肝相關感染的腎病綜合征及乙肝相關性腎炎性腎炎-fk506-fk506: : 起始劑量起始劑量0.05mg/kg.d0.05mg/kg.d，根據血濃度調整劑，根據血濃度調整劑量：谷濃度量：谷濃度4-8ng/ml4-8ng/ml，治療，治療16-2416-24周，減量周，減量( (谷濃度谷濃度3-3-6ng/ml)6ng/ml)維持維持12-2412-24周周-激素用法：激素