1、大劑量甲氨蝶呤與亞葉酸鈣解救療法保健腫瘤科 1 大劑量甲氨蝶呤與亞葉酸鈣解救療法HD-MTX-CF-R 概念 原理 解救措施 臨床療效與毒性 適應證 禁忌證2 HD-MTX-CF-R概念 常規劑量MTX 30-40mg/m2 - 大劑量(HD)MTX 常規劑量大100倍以上（20mg/kg或1.0g/次）3 HD-MTX-CF-R 概念 HD-MTX 治療可產生嚴重的甚至致命的毒性反應，如腎功能衰竭、骨髓抑制、肝損害、胃腸道反應、皮膚粘膜反應以及因此而引起的繼發性感染、出血等，利用正常細胞與腫瘤細胞之間的差異，以葉酸解救HD-MTX對正常細胞的毒性。同時應注意，“第三空間”的問題，即胸水、腹水

2、。在這些地方MTX排泄緩慢，容易造成半衰期延長和加重毒性反應。病人同時使用水楊酸類、苯妥英、巴比妥、磺胺類、皮質類固醇等藥物時，會延長MTX的作用和毒性反應。因之在MTX點滴結束后必須采取解毒措施，使患者脫離險境。4 MTXMTX可以看做是由葉酸中蝶啶基中的羥基被氨基取代后的可以看做是由葉酸中蝶啶基中的羥基被氨基取代后的葉酸衍生物葉酸衍生物5 MTX-CF作用原理 在DNA合成過程中，二氫葉酸還原酶(DHFR)將二氫葉酸(FH2)還原為四氫葉酸(FH4)，后者參與了脫氧尿苷酸(dUMP)轉變為脫氧胸苷酸(dTMP)等生化合成反應。MTX與葉酸(CF)的結構類似，與DHFR又有高度親和力，當二者

3、結合后，阻止FH2還原為FH4，也就影響了DNA的合成，又因MTX影響氨基酸代謝，使合成蛋白質也發生障礙，CF是FH4的類似物，進入體內后，轉變為亞甲基四氫葉酸和N10甲烯四氫葉酸，可參與dTMP的合成，所以外源給予CF，可以越過MTX所阻斷的部位，使正常的生化反應繼續進行，即繼續合成DNA及蛋白質，起到解救作用。6 7HD-MRX-CF-R作用機制 血藥濃度與療效 穿透各種生理屏障（血尿/血眼/血睪） 常規劑量MTX 擴散到血運較差的實體瘤中 使一段時間內血液中藥物濃度達到較高水平，促使MTX進入細胞內的數量增加 有效濃度：0.1mmo1/L以上8 HD-MTX-CF-RCF解救MTX靜脈滴

4、注的時間與毒性反應呈正相關，故滴注時間不應過長，多在10小時以內，MTX劑量越大，滴注時間要縮短，為46小時。 CF解救一般在MTX點滴結束后224小時開始，615mg/m2肌注或靜注，每6小時1次，一般用12次(即3日)，待血中MTX濃度下降到安全閾以下，即0.1um01/L以下時才能停止。在給予致死量的1015倍時，CF須同時或稍后給予。CF之劑量及用法可因MTX劑量及點滴時間不同而不同，可定時監測血清MTX濃度。及時調整CF劑量，防止由于解毒藥過量影響療效及解毒劑量不足而產生嚴重毒性反應。不提倡口服CF。促使體內MTX盡快排出 這點在用藥后12日內尤為重要，措施如下：水化鼓勵飲水輸液尿量

5、維持3000ml/24h以上。尿液堿化口服及靜脈輸入碳酸氫納；尿pH保持在6.5以上9 血清甲氨蝶呤濃度 血清MTX濃度規律 24h：10umol/L 48h：0.11.0umol/L 72h：1.0umol/L 72h：0.1umol/L已受抑制的細胞要在MTX0.02umol/L時才恢復DNA合成能力10 臨床療效與毒性 療效 大劑量MTX 一般是指每次使用比常規劑量大100倍(20mg/kg或1效。 Fourth level Fifth level 毒性 肝損害（ALT升高）（58.2%） 惡心嘔吐（73.6%） 皮疹（41.9%） 口腔黏膜潰瘍（33.3%） 發熱（29.5%） 乏力（

6、22.5%）11 其他毒性作用的處理 口腔黏膜炎 原因：減輕了口腔黏膜的再生能力 方法 NS100ml+CF3mg 200ml/d，無次數限制 含漱前，清水清潔口腔 CF盡量于口腔內停留，并輕輕活動舌頭，使舌下、咽頰部、牙齦均能與藥液接觸 含漱3-5min/次，漱后吐出，MTX48h后可咽下 含漱后數分鐘內暫不進食、飲水大劑量MTX一般血運較差的實體瘤中，并能通過血-腦、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大劑量治療可以取得較一般常規用藥為高的療效。Fourth levelFifth level12 HD-MTX-CF-R的適應證 骨肉瘤： 術前、術后輔助性化療為主，復發轉移，晚期無法切除者

7、 惡性淋巴瘤 淋巴細胞白血病 KPS評分70分13 HD-MTX-CF-R禁忌證 禁用 腎功能損害 視情況禁用或慎用 心功能不全 浮腫 胸腹水 肝損害14 HD-MTX-CF-R 概念 常規劑量MTX20mg/kg或1.0g/次 大劑量MTX 一般是指每次使用比常規劑量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以上的MTX靜滴，一般點滴46小時，使一段時間內血液中藥物濃度達到較高水平，促使MTX進入細胞內的數量增加，達到0.1mmo1/L以上的有效濃度。另一方面，血液中藥物濃度增加還可以擴散到血運較差的實體瘤中，并能通過血-腦、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大劑量治療可以取得較一般常規

8、用藥為高的療效。 Fourth level Fifth level15 HD-MRX-CF-R 概念 常規劑量MTX20mg/kg或1.0g/次 大劑量MTX 一般是指每次使用比常規劑量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以上的MTX靜滴，一般點滴46小時，使一段時間內血液中藥物濃度達到較高水平，促使MTX進入細胞內的數量增加，達到0.1mmo1/L以上的有效濃度。另一方面，血液中藥物濃度增加還可以擴散到血運較差的實體瘤中，并能通過血-腦、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大劑量治療可以取得較一般常規用藥為高的療效。 Fourth level Fifth level16 HD-MRX

9、-CF-R 概念 常規劑量MTX20mg/kg或1.0g/次 大劑量MTX 一般是指每次使用比常規劑量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以上的MTX靜滴，一般點滴46小時，使一段時間內血液中藥物濃度達到較高水平，促使MTX進入細胞內的數量增加，達到0.1mmo1/L以上的有效濃度。另一方面，血液中藥物濃度增加還可以擴散到血運較差的實體瘤中，并能通過血-腦、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大劑量治療可以取得較一般常規用藥為高的療效。 Fourth level Fifth level17 HD-MRX-CF-R 概念 常規劑量MTX20mg/kg或1.0g/次 大劑量MTX 一般是指每次使用比常規劑量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以上的MTX靜滴，一般點滴46小時，使一段時間內血液中藥物濃度達到較高水平，促使MTX進入細胞內的數量增加，達到0.1mmo1/L以上的有效濃度。另一方面，血液中藥物濃度增加還可以擴散到血運較差的實體瘤中，并能通過血-腦、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大劑量治療