1、張月榮張月榮 主任醫師，碩士，蘭州市第一人民醫院感染科主任。省醫學會感染病專業委員會委員，蘭州市醫學會肝病專業委員會副主任委員 長期從事肝病、感染及消化系疾病的診治工作。擅長內鏡下食管靜脈曲張套扎及硬化術等。主持省市科研課題7項。蘭州市第一人民醫院 感染科 抗炎保肝治療的臨床地位及抗炎保肝治療的臨床地位及病例分享病例分享張月榮總 結病 例 分 享目錄目錄抗炎保肝的作用機理及地位為規范肝臟炎癥的預防和診治工作，對近年來國內外有關各類常見肝臟炎癥的定義、病因、發病機制、臨床診斷、治療及預防的研究文獻進行綜合分析，臨床醫務人員參考眾多保肝藥物廣泛應用于臨床，尚存諸多不同意見及不合理用藥現象前言前言各

2、種肝病常伴有炎癥反應，肝纖維化/肝硬化及癌變是最常見肝病進展形式及轉歸HBV,HCV感染肝硬化肝纖維化靜脈回流受阻寄生蟲酒精ASH藥物毒性酒精性脂肪肝肝細胞受損加密基因自身免疫性攻擊膽汁淤積代謝性疾病炎癥介質細胞募集HSC活化肝星狀細胞肌成纖維細胞骨髓纖維細胞單核細胞MFB-pool增值膠原彈性蛋白聚糖糖蛋白透明質酸原發性肝細胞肝癌病因治療病因治療間接抗炎間接抗炎“抗炎”是核心是基礎控制炎癥阻止肝病進展肝臟炎癥是肝病進肝臟炎癥是肝病進展的病理基礎展的病理基礎，是是各種肝病的共同各種肝病的共同通路通路纖維化纖維化肝硬化肝硬化抗纖維化治療抗纖維化治療 病因治療至關病因治療至關重要，但不能取重要，但

3、不能取代代“抗炎抗炎” ” 病因治療間接病因治療間接控制炎癥方能阻控制炎癥方能阻止肝病進展止肝病進展 并非所有肝病并非所有肝病均有有效的病因均有有效的病因治療手段治療手段 病因控制不代病因控制不代表肝臟炎癥解除表肝臟炎癥解除纖維化的始動纖維化的始動因素是炎癥因素是炎癥纖維化肝硬化纖維化肝硬化時仍有炎癥存在時仍有炎癥存在 “抗炎抗炎”不應該被不應該被認為是肝病的輔助治認為是肝病的輔助治療手段療手段 “抗炎抗炎”是針對肝是針對肝損傷機制的治療損傷機制的治療 “抗炎抗炎”是肝病治是肝病治療的核心療的核心/ /基礎基礎關鍵在于深入探討肝關鍵在于深入探討肝臟炎癥的發生機制，臟炎癥的發生機制，選好靶點選好

4、靶點，研發，研發有效有效“抗炎抗炎”藥物藥物抗抗炎保肝治療是肝臟炎癥綜合治療的一部分，炎保肝治療是肝臟炎癥綜合治療的一部分，不能取代抗病毒等病因治療；反之，抗病毒不能取代抗病毒等病因治療；反之，抗病毒等病因治療在病因控制前（部分患者甚至在等病因治療在病因控制前（部分患者甚至在病因控制后）亦不能取代抗炎保肝治療（病因控制后）亦不能取代抗炎保肝治療（I I）20142014肝臟炎癥及其防治專家肝臟炎癥及其防治專家共識推薦共識推薦意見意見 5 5正確認識正確認識“抗炎抗炎”在肝病治療中的地位在肝病治療中的地位陜北陜北 榆林榆林 靖邊縣靖邊縣 龍洲鄉龍洲鄉 丹霞地貌丹霞地貌 20142014年年7 7

5、月月1818日攝日攝肝損傷肝損傷的的藥物干預藥物干預緩解炎癥藥物緩解炎癥藥物抗氧化、解毒藥物抗氧化、解毒藥物降酶藥物降酶藥物細胞膜保護劑細胞膜保護劑退黃藥物退黃藥物改善肝臟微循環促膽汁分泌改善肝臟微循環促膽汁分泌改善肝細胞代謝改善肝細胞代謝促進肝細胞再生促進肝細胞再生抗纖維化抗纖維化激素激素; ;甘草酸甘草酸 甘草甜素、復方甘草酸苷（美能）、甘草甜素、復方甘草酸苷（美能）、甘草酸二銨（甘利欣）、強力寧甘草酸二銨（甘利欣）、強力寧 還原型谷胱甘肽、硫普還原型谷胱甘肽、硫普羅寧：葡醛內酯：肝泰羅寧：葡醛內酯：肝泰樂樂;乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸多烯磷脂酰膽堿多烯磷脂酰膽堿扶正化淤膠囊、安絡扶正化淤膠

6、囊、安絡化纖丸、復方鱉甲軟化纖丸、復方鱉甲軟肝片、肝復樂、丹參肝片、肝復樂、丹參口服制劑口服制劑熊去氧膽酸熊去氧膽酸; ;腺苷蛋氨腺苷蛋氨酸酸; ;門冬氨酸鉀鎂門冬氨酸鉀鎂/ /丹參注射液丹參注射液; ;苦參堿苦參堿; ;茵梔黃注射液茵梔黃注射液低分子右旋低分子右旋糖苷糖苷; ;前列前列地爾（凱地爾（凱時）時）; ;丹參丹參注射液注射液口服蔗糖、果口服蔗糖、果糖、注射葡萄糖、注射葡萄糖、糖、ATPATP、輔、輔酶酶A A、肌苷、肌苷、維生素維生素B1B1、B12B12、葉酸、葉酸促肝細胞生長因子促肝細胞生長因子胰高糖素胰高糖素- -胰島素胰島素（G-I）療法療法聯苯雙酯；五酯片聯苯雙酯；五酯片

7、分類分類作用機制作用機制抗炎類抗炎類抗炎：抗抑制炎癥因子、免疫性因子抗炎：抗抑制炎癥因子、免疫性因子免疫調節：刺激單核免疫調節：刺激單核- -巨噬細胞系統、誘生巨噬細胞系統、誘生-干擾素，增強干擾素，增強NKNK細胞活性細胞活性可抗過敏、抑制鈣離子內流可抗過敏、抑制鈣離子內流甘草酸類制劑，甘草酸類制劑，代表藥物異甘草酸鎂注射液（天晴甘美）、甘草酸二銨代表藥物異甘草酸鎂注射液（天晴甘美）、甘草酸二銨脂質復合物（天晴甘平）脂質復合物（天晴甘平）非非抗抗炎炎類類修復肝細胞膜類修復肝細胞膜類與肝細胞膜及細胞器膜相結合，增加膜的完整性、穩定性和流動性，使與肝細胞膜及細胞器膜相結合，增加膜的完整性、穩定性

8、和流動性，使受損肝功能和酶活性恢復正常，調節肝臟的能量代謝，促進肝細胞再生受損肝功能和酶活性恢復正常，調節肝臟的能量代謝，促進肝細胞再生代表藥物多烯磷脂酰膽堿代表藥物多烯磷脂酰膽堿解毒類解毒類參與體內三羧酸循環及糖代謝，激活多種酶，促進糖、脂肪及蛋白質代參與體內三羧酸循環及糖代謝，激活多種酶，促進糖、脂肪及蛋白質代謝，減輕組織損傷，促進修復謝，減輕組織損傷，促進修復代表藥物為代表藥物為GSHGSH（還原型谷胱甘肽）、硫普羅寧（還原型谷胱甘肽）、硫普羅寧抗氧化類抗氧化類抗脂質過氧化，增強肝細胞膜對多種損傷因素的抵抗力抗脂質過氧化，增強肝細胞膜對多種損傷因素的抵抗力代表藥物為水飛薊素類代表藥物為水

9、飛薊素類利膽類利膽類促進膽汁酸轉運，達到退黃，降酶的作用促進膽汁酸轉運，達到退黃，降酶的作用代表藥物為代表藥物為熊去氧膽酸（熊去氧膽酸（UDCAUDCA）、S-S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸共識共識保肝藥物分類保肝藥物分類及其作用機制闡述及其作用機制闡述甘草酸制劑甘草酸制劑-多個多個指南指南推薦的保肝藥物推薦的保肝藥物肝臟炎癥及其防治專家共識肝臟炎癥及其防治專家共識20142014年年丙型肝炎防治指南丙型肝炎防治指南20042004年版年版慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南20052005年、年、20102010年版年版酒精性肝病診療指南酒精性肝病診療指南20102010年修訂版年修訂版非酒精

10、性脂肪性肝病診療指南非酒精性脂肪性肝病診療指南20102010年版年版急性藥物性肝損傷診治建議（草案）急性藥物性肝損傷診治建議（草案）20072007年版年版肝纖維化中西醫結合診療指南肝纖維化中西醫結合診療指南20042004年版年版肝衰竭診療指南肝衰竭診療指南，20062006年年版版 抗炎抗炎保肝保肝藥物藥物蘭州蘭州 黃河黃河 20132013年年7 7月月2121日攝日攝甘草甜素片甘草甜素片2005年年1994年年1988年年1948年年甘草酸粗甘草酸粗提混合物提混合物以以體體單銨鹽單銨鹽為主的為主的混合復混合復方制劑方制劑體體甘草甘草酸為酸為主主體體甘草甘草酸單酸單銨銨強力新強力新、強

11、力寧強力寧、復方甘草酸苷復方甘草酸苷甘利欣甘利欣甘草酸二銨甘草酸二銨異甘草異甘草 酸酸 鎂鎂第一代第一代第二代第二代第三代第三代第四代第四代甘草酸二銨甘草酸二銨脂質復合物脂質復合物天晴甘平天晴甘平甘草酸自甘草酸自1948 1948 年發現以來年發現以來, ,因可有效治療各種原因引起的肝因可有效治療各種原因引起的肝損傷損傷, ,延緩甚至逆轉疾病的進程延緩甚至逆轉疾病的進程, ,在肝病的整體治療策略中占在肝病的整體治療策略中占有重要的地位。因此有重要的地位。因此, ,開發安全、有效的治療肝損傷藥物對開發安全、有效的治療肝損傷藥物對肝病的治療具有重大意義。肝病的治療具有重大意義。體含量體含量成分不能

12、確定成分不能確定30% 99.9% 天晴甘美天晴甘美手性藥物手性藥物甘草酸領域手性藥物技術的實際應用甘草酸領域手性藥物技術的實際應用單一的單一的甘草酸構型鎂鹽制劑甘草酸構型鎂鹽制劑甘草酸的理想構型甘草酸的理想構型甘草酸制劑中的全新的化合物甘草酸制劑中的全新的化合物甘草酸制劑的研發歷程甘草酸制劑的研發歷程土耳其土耳其 愛琴海愛琴海 20152015年年3 3月月1313日攝日攝RefRef：研究天晴甘美與：研究天晴甘美與體甘草酸在小鼠體內分布的研究體甘草酸在小鼠體內分布的研究 胡琴等胡琴等 南京醫科大學藥理系南京醫科大學藥理系2 20 0睪丸睪丸0 0404060608080肺肺腦腦心心肝肝胰胰

13、脾脾胃胃小腸小腸腎腎肌肉肌肉皮膚皮膚脂肪脂肪% %天晴甘美天晴甘美體甘草酸體甘草酸-甘草酸靶向分布甘草酸靶向分布增加抗炎作用降低副反應增加抗炎作用降低副反應甘草酸是手性藥物 體體甘草酸甘草酸 體體甘草酸甘草酸肝臟分布：肝臟分布：體體:體體 2倍倍腎臟分布：腎臟分布：體：體：體體 1/41/4倍倍-甘草酸組織分布的肝臟靶向甘草酸組織分布的肝臟靶向性顯著高于性顯著高于-甘草酸，更適合治甘草酸，更適合治療肝臟疾病療肝臟疾病-甘草酸組織分布的腎臟靶向甘草酸組織分布的腎臟靶向性顯著低于性顯著低于-甘草酸，降低了不甘草酸，降低了不良反應風險良反應風險 - -甘草酸抑制腎臟甘草酸抑制腎臟11-11-羥基類固

14、醇脫氫酶羥基類固醇脫氫酶(11(11-OHSD )-OHSD )活性，長期活性，長期使用會引起偽醛固酮癥使用會引起偽醛固酮癥(pseudo-(pseudo-aldosteronismaldosteronism，PA)PA)引起鹽皮質激素過引起鹽皮質激素過量的綜合癥，顯示水鈉潴留、高血壓、低血鉀癥及尿鉀排泄量的綜合癥，顯示水鈉潴留、高血壓、低血鉀癥及尿鉀排泄。病 例 分 享主訴 ：間斷乏力、腹脹5余年，加重2月現病史：5年前查出肝硬化腹水，HBV DNA：5.203E+06IU/ml； 腹部超聲示：門脈性肝硬化并門脈高壓，巨脾 腹水。給予拉米夫定100mg/日，3月后復查HBV DNA：5.20

15、3E+04IU/ml，2012年12月因疲乏、腹脹、雙下肢水腫10天收入院。患者性別：女 年齡53 住院號：351671乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg陽性*COI陰性乙型肝炎病毒e抗原HBeAg陽性*COI陰性乙型肝炎病毒核心抗體HBcAb陽性*COI陰性乙肝病毒DNAHBVDNA1.78*10501000cps/ml白蛋白ALB25 40.055.0 g/L丙氨酸氨基轉移酶ALT224 740 U/L天門冬氨酸氨基轉移酶AST203 1335 U/L總膽紅素TBIL78.4 3.430.0 mol/L白細胞計數WBC1.6 3.59.5 109/L中性粒細胞NEU0.9 1.86.3 109

16、/L血紅蛋白HGB6115150 g/L血小板計數PLT27 100320 109/L凝血酶原時間PT18.31116s凝血酶原活動度PTA46.7% 75%100%標準比值INR1.44 0.91.15年前生化檢測數據腹部超聲：肝硬化、脾大，大量腹水；胃鏡提示食管靜脈曲張（LmF2CBRC+E0,Lg+）。肝功Child-Pugh C級。曾服用拉米夫定100mg/日1年，入院前3個月自行停用。入院后保肝、補充白蛋白等治療，采用拉米夫定+阿德福韋酯聯合治療。治療4周復查HBVDNA陰轉。肝功能改善。白蛋白ALB30 40.055.0 g/L丙氨酸氨基轉移酶ALT30 740 U/L天門冬氨酸氨

17、基轉移酶AST50 1335 U/L總膽紅素TBIL51.2 3.430.0 mol/L2014年1月生化檢測數據白細胞計數WBC1.0 3.59.5 109/L中性粒細胞NEU0.6 1.86.3 109/L血小板計數PLT15 100320 109/L凝血酶原時間PT18.31116s凝血酶原活動度PTA46.7% 75%100%標準比值INR1.44 0.91.1HBVDNA（-）胃鏡示：Li F3 CB RC+E0,Lg+腹部CT：肝硬化并腹水，脾大。2014年2月25日普外科行脾切除+食管下端胃吻合術2014年3月患者自行停用拉米夫定+阿德福韋酯，開始服用中藥制劑。2014年02月份

18、在我院行“脾切斷流術”。術后繼續口服“拉米夫定 100mg 1/日+阿德福韋酯片 10mg 1/日”抗病毒治療，病情控制尚可，但于2016年04月自行停藥。近半月乏力、腹脹再次加重，為求進一步診療收入院。乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg陽性*COI陰性乙型肝炎病毒e抗原HBeAg陽性*COI陰性乙型肝炎病毒核心抗體HBcAb陽性*COI陰性白蛋白ALB30.2 40.055.0 g/L球蛋白GLO37.7 20.040.0 g/L前白蛋白PA46 200400 mg/L膽堿酯酶CHE2872 500014000 U/L總膽固醇TCHO3.10 3.895.17 mol/L丙氨酸氨基轉移酶ALT1

19、96 740 U/L天門冬氨酸氨基轉移酶AST382 1335 U/L總膽紅素TBIL48.7 3.430.0 mol/L2016年9月13日生化數據白細胞計數WBC8.33.59.5 109/L中性粒細胞NEU5.21.86.3 109/L血紅蛋白HGB6115150 g/L血小板計數PLT93 100320 109/L20162016年年2 2月體檢月體檢 WBC 6.5WBC 6.5* *10109 9/L/L，NEU3.1NEU3.1* *10109 9/L/L，PLT PLT 230230* *10109 9/L/L。肝功能。肝功能ALBALB正常，正常，ALTALT、ASTAST正

20、常，正常，HBVDNAHBVDNA（- -）；）； 乙肝三系統定量乙肝三系統定量HBsAg3454 COIHBsAg3454 COI，HBeAg 9.00 COIHBeAg 9.00 COI，HBeAb HBeAb 0.812 COI0.812 COI，HBcAb 0.006 COIHBcAb 0.006 COI 腹部超聲示：肝彌漫性病變腹部超聲示：肝彌漫性病變治療方案白蛋白ALB29.5 40.055.0 g/L球蛋白GLO32.120.040.0 g/L丙氨酸氨基轉移酶ALT51 740 U/L天門冬氨酸氨基轉移酶AST56 1335 U/L總膽紅素TBIL29.23.430.0 mol/

21、L2016-09-22白蛋白ALB34.1 40.055.0 g/L球蛋白GLO35.820.040.0 g/L丙氨酸氨基轉移酶ALT42 740 U/L天門冬氨酸氨基轉移酶AST47 1335 U/L總膽紅素TBIL42.8 3.430.0 mol/L2016-09-28心得體會女性，26歲，住院號：358252主述：停經36-2周，產檢發現肝功能異常1周現病史： 入院前2周常規產檢肝功能 5天后復查肝功。丙氨酸氨基轉移酶ALT162 740 U/L天門冬氨酸氨基轉移酶AST171 1335 U/L丙氨酸氨基轉移酶ALT175 740 U/L天門冬氨酸氨基轉移酶AST190 1335 U/L

22、總膽紅素TBIL213.430.0 mol/L丙氨酸氨基轉移酶ALT197 740 U/L天門冬氨酸氨基轉移酶AST223 1335 U/L總膽紅素TBIL213.430.0 mol/L門診口服藥物治療5天：甘草酸二胺100mg/次，tid+雙環醇50mg/次，tid治療5天后肝功能故以“1.肝功能異常；2.妊娠36-2周,G3P1,LOA,待產”，收入婦產科。入院檢查：皮膚、粘膜無黃染。心界不大，心率90次/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音。腹部膨隆，無腸型，無蠕動波，腹壁靜脈無曲張，Murphy征陰性。肝脾肋下未及，移動性濁音陰性，腸鳴音3次/分，無氣過水聲。婚育史：23歲結婚，孕3產1，

23、于2012年2月自娩一男嬰、2015年10月孕4月引產一次入院檢查入院檢查白蛋白ALB38.3 40.055.0 g/L丙氨酸氨基轉移酶ALT197 740 U/L天門冬氨酸氨基轉移酶AST223 1335 U/L總膽紅素TBIL15.93.430.0 mol/L乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg陰性*COI陰性乙型肝炎病毒表面抗體HBsAb陽性*COI陽性乙型肝炎病毒e抗原HBeAg陰性*COI陰性乙型肝炎病毒e抗原體HBeAb陰性*COI陰性乙型肝炎病毒核心抗體HBcAb陰性*COI陰性人免疫缺陷病毒抗體試驗：人免疫缺陷病毒抗體 陰性； 丙型肝炎病毒抗體 陰性， 甲型肝炎病毒抗體IgM 陰性；

24、會診意見及診斷：1.肝功能異常：自身免疫性肝炎？遺傳代謝性疾病？妊娠性脂肪肝？；2.妊娠36-2周,G3P1,LOA,待產；處理意見：1.查上腹部超聲、血清鐵蛋白（外送項目）、自身抗體（5種、12種抗體）、血清銅藍蛋白（總院查，紅管血）、甲肝抗體、戊肝抗體； 保肝降酶治療，必要時終止妊娠。鐵蛋白測定：鐵蛋白 9.9ng/ml；自身抗體（4種）：抗線粒體抗體 陰性，抗核抗體 陰性，抗胃壁細胞抗體 陰性，抗平滑肌抗體 陰性。血清銅藍蛋白測定：正常治療方案治療方案入院后給予5%葡萄糖 200ml +異甘草酸鎂 150mg 靜滴 /日； 雙環醇 50mg 口服 3次/日； 2天后順利誕下一男嬰。白蛋白

25、ALB33.3 40.055.0 g/L丙氨酸氨基轉移酶ALT106 740 U/L天門冬氨酸氨基轉移酶AST123 1335 U/L總膽紅素TBIL10.93.430.0 mol/L堿性磷酸酶AKP21940110 U/L7日后復查白蛋白ALB33.3 40.055.0 g/L丙氨酸氨基轉移酶ALT37 740 U/L天門冬氨酸氨基轉移酶AST87 1335 U/L總膽紅素TBIL10.93.430.0 mol/L堿性磷酸酶AKP21940110 U/L甘油三酯4.231.70mmol/L總膽固醇7.8835.2mmol/L出院前復查心得體會心得體會妊娠晚期的肝功能異常分為生理性和病理性總結

26、異甘草酸鎂可明顯降低異甘草酸鎂可明顯降低ALT ALT 、AST AST 的活性的活性( ( P 0.01) ) 異甘草酸鎂降低肝組織中異甘草酸鎂降低肝組織中MDA MDA 、XOD XOD 、NO NO 、NOSNOS、iNOS iNOS 的含量的含量; ;異甘草酸鎂異甘草酸鎂升高肝組織中升高肝組織中SODSOD、GSH-PXGSH-PX、T - AOC T - AOC 的含量。的含量。光鏡下可觀察到異甘草酸鎂能減輕光鏡下可觀察到異甘草酸鎂能減輕小鼠肝臟壞死性病理改變。小鼠肝臟壞死性病理改變。結結 果果超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶(SOD)是超氧陰離子自由是超氧陰離子自由基的清除劑基的清除劑, , 可抑制自由基啟動的脂質過可抑制自由基啟動的脂質過氧化反應氧化反應, , 對機體的氧化與抗氧化平衡起對機體的氧化與抗氧化平衡起著至關重要的作用著至關重要的作用谷胱甘肽過氧化物酶谷胱甘肽過氧化物酶( GSH - PX)( GSH - PX)是機體內廣泛存在的一是機體內廣泛存在的一種重要的催化過氧化氫的酶種重要的催化過氧化氫的酶, , 特異性地催化還原型谷胱甘特異性地催化還原型谷胱甘肽對過氧化氫的還原反應肽對過氧化氫的還原反應, ,