1、培南原料藥生產(chǎn)GMP認(rèn)證可研報告第一章總論1. 1. 項目名稱比阿培南原料藥生產(chǎn)及 GMP認(rèn)證1. 2.項目建設(shè)單位及項目負(fù)責(zé)人1. 3.編制項目可行性報告單位及技術(shù)負(fù)責(zé)人編制項目可行性報告單位項目技術(shù)負(fù)責(zé)人王震1. 4.編制依據(jù)1. 5.編制范圍和內(nèi)容按化工部可研報告要求內(nèi)容編制。1. 6.項目建設(shè)的必要性及意義1. 7.項目產(chǎn)品方案及建設(shè)規(guī)模藥品名稱英文名稱CAS.NO.建設(shè)規(guī)模備注比阿培南Biape nem120410-24-4500KG/Y粉針劑 150/300mg/支法羅培南Farope nem122547-49-3300kg/Y片劑 150mg/支美羅培南Merope nem960

2、36-03-2300kg/Y粉針劑 250/500mg/支亞胺培南Imipe nem81129-83-1100kg/Y多尼培南Doripe nem148016-81-3300kg/Y粉針劑250mg支第二章產(chǎn)品市場分析及建設(shè)規(guī)模1、產(chǎn)品介紹中文名稱比阿培南英文名稱Biape nem化學(xué)名(-)-6-(4R,5S,6S)-2-羧基-6-(R)-1-羥基乙基4甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán) 320庚-2-烯-3-基硫基-6,7-二 氫-5H-吡 唑1,2-a1,2,4三 唑-4-鎓內(nèi)鹽 (-)-6-(4R,5S,6S)-2-carboxy-6-(R)-1-hydroxyethyl-4-methyl-

3、7-oxo-l-azabicyclo3.2 .0hept-2-ene-3-ylthio-6,7-dihydro-5H-pyrazolo1,2-a1,2,4triazol-4-ium inner salt 分子式 C15H18N4O4S分子量 350.41CAS 120410-24-4結(jié)構(gòu)式制劑粉針劑規(guī)格 150mg支、300mg/支原研單位 日本Lederle公司，美國氰胺公司類別化學(xué)藥品3.1類【適應(yīng)癥】碳青霉烯類抗生素，臨床適用于治療慢性支氣管炎繼發(fā)感染、肺炎、肺化膿癥、腎盂腎炎、復(fù)雜性膀胱炎、腹膜炎及子宮附件炎【知識產(chǎn)權(quán)狀況】 專利及行政保護(hù)檢索表明，在我國開發(fā)本品不存在專利問題。2、隨

4、著細(xì)菌耐藥性問題的日益嚴(yán)重，近年來國外從典型的伕內(nèi)酰胺抗生素研究領(lǐng)域正向非典型的3內(nèi)酰胺抗生素研究領(lǐng)域轉(zhuǎn)化。碳青霉烯類抗生素藥物是近年 來迅速發(fā)展起來的抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、結(jié)構(gòu)簡單、給藥方便， 與其它常用抗菌藥物無交叉耐藥性，療效價格比高等優(yōu)勢，因而愈來愈受到各國 的重視，成為競相生產(chǎn)和應(yīng)用的熱點藥品。 一些療效好而又副作用小的研究品種 不斷涌現(xiàn)，已應(yīng)用于臨床的有亞胺培南(imipenem,IPM)、美羅培南(meropenem)以 及帕尼培南(panipenem)等，經(jīng)臨床應(yīng)用證明這些藥物對各種細(xì)菌感染療效優(yōu)異， 毒副反應(yīng)少。比阿培南(Biapenem)是最新一個注射用1伕甲基

5、碳青霉烯類抗生 素，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的特點。比阿培南對革蘭陽性菌(G+)、革蘭陰性菌(G-)(包括耐藥的綠膿桿菌)、厭氧菌等均具有較強(qiáng)的抗菌活性；對 3內(nèi)酰胺 酶穩(wěn)定；對DHP-1的穩(wěn)定性較亞胺培南強(qiáng)。與其他已上市的碳青霉烯類品種相 比，比阿培南腎毒性幾乎為零，具有能單獨給藥、并且無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、不 會誘發(fā)癲癇發(fā)作的特點，且能用于細(xì)菌性腦膜炎的治療。本品最顯著的特點是在2-位 S上具有雙環(huán)三唑的1 &甲基碳青霉烯，構(gòu)效關(guān)系表明，其側(cè)鏈季銨陽離子 中心的存在是影響外膜滲透性的關(guān)鍵， 使得本品對抑制綠膿桿菌和厭氧菌比亞胺 培南強(qiáng)24倍，抑制耐藥綠膿桿菌比美羅培南強(qiáng) 48倍，對不動桿菌、

6、厭氧菌 比頭孢他啶有效。 臨床適用于治療慢支炎繼發(fā)感染、 肺炎、肺化膿癥、腎盂腎炎、 復(fù)雜性膀胱炎、 腹膜炎及子宮附件炎等。 與已有的碳青霉烯類抗生素 （如依米培 南）、其他抗生素相比， 它具有下列優(yōu)點： 1、臨床療效高， 有效率為 88.993.3%。 高齡者的有效率為 89.9%（196/218），相比于非高齡者的有效率 89.0%（178/200） 并不遜色，不同癥狀程度中的有效率分別為，輕癥97.0%（32/33），中等癥88.0% （176/200），重癥 86.8%（46/53）。 2、比已有的羧卞青霉素類藥物抗菌力 高。對于綠膿菌的單獨或復(fù)合菌感染例的臨床效果為 85.5%（47

7、/55），細(xì)菌學(xué)效 果為 72.7%（40/55），這一結(jié)果與文獻(xiàn)比較反映了比羧卞青霉素類抗菌藥強(qiáng)的抗 菌力，殺菌力及體內(nèi)的優(yōu)良效果， 本制劑的非臨床特性在臨床上得到反映， 對于 綠膿菌引起的呼吸道感染癥、 尿路感染癥等臨床上最難進(jìn)行治療的疾病， 可考慮 本制劑為必須抗菌藥。 3、對于其他制劑（含羧卞青霉素類抗菌藥）無效或效果 不充分的病例，臨床效果為 88.8% （103/116）。 4、由腎功能相關(guān)的臨床檢查值 異常變動的評價結(jié)果看， 腎毒性較低， 副作用發(fā)現(xiàn)率與其他羧卞青霉素類抗菌藥 程度相同， 未見特異現(xiàn)象， 沒有痙攣出現(xiàn)。 這些優(yōu)點可以推測是由本制劑各種優(yōu) 良的藥理作用綜合作用的結(jié)果

8、，特別是比阿培南可以不與 DHP-I 的安定劑或腎 毒性減輕劑并用， 具有比已有的羧卞青霉素類抗菌藥優(yōu)良特性的新藥物。 綜上所 述，研究開發(fā)本品不但在臨床上也具有非常重要的意義， 而且具有廣闊的市場前 景。3、內(nèi)外有關(guān)該品的研制情況比阿培南（Biapenem）是由日本Lederle公司開發(fā)的注射用1俟甲基碳青霉 烯類抗生素，已于2002年3月在日本上市，商品名為才心八 ?或Omegacin?, 規(guī)格0.3g/支，目前正在美國、歐州等多國進(jìn)行III期臨床試驗。研究結(jié)果表明， 本品對G-和G+菌、厭氧菌等均具有廣譜和強(qiáng)效抗菌活性，臨床分離1145株，其MIC90范圍為0.13.13ug/ml,其抗

9、菌活性比同系物亞胺培南強(qiáng) 2倍；臨床分 離G+菌456株，其MIC90為0.0063.13卩g/ml其中金葡菌、表葡菌、化膿性 鏈球菌和肺炎球菌對本品高度敏感。本品對脆弱擬桿菌也有良好抗菌活性，其MIC90為1.56卩g/ml對腸道桿菌科，本品抗菌活性強(qiáng)于亞胺培南，對非發(fā)酵G-桿菌的抗菌活性，尤其對綠膿桿菌和耐GM的綠膿桿菌的抗菌活性比亞胺培南強(qiáng)2倍。比阿培南的急性毒性低，小鼠和大鼠iv的LD50 2000mg/kg,狗靜脈LD50 1000 mg/kg。大鼠iv 300或600mg/（kg*d），為期1月或3月，未見動物 死亡，其毒性反應(yīng)為腹瀉，后期體重下降，停藥時病理組織檢查腎皮質(zhì)近曲小管

10、 上皮細(xì)胞濁腫，脾和盲腸的重量增加，但停藥后均能恢復(fù)正常。狗iv 30mg/ （kg*d） 為期1月和20 mg/（kg*d）為期3月屬于無毒性反應(yīng)劑量。劑量為100300 mg/kg 為期1月或60200 mg/kg為期3月，則有體重減輕和稀便，停藥后則恢復(fù)正常。 急性腎毒性試驗表明，兔iv大劑量頭抱噻啶則引起腎毒性，而本品和亞胺培南 在等劑量條件下則未見腎損害。經(jīng)生殖毒性3個階段試驗，本品對胚胎和幼鼠F1或F2代的發(fā)育和活動均未見異常。比阿培南經(jīng)一般藥理試驗未見明顯不良反 應(yīng)。本品對自主活動、藥物誘導(dǎo)催眠或電休克等均未見明顯影響，對大鼠體溫和炎癥痛覺無明顯影響。Hikida等測定比阿培南對

11、多種 DHP-1 （腎脫氫肽酶）的 穩(wěn)定性，結(jié)果表明，本品穩(wěn)定性良好。臨床應(yīng)用比阿培南治療270例對癥病人的 臨床試驗的結(jié)果如下表：表 比阿培南對不同適應(yīng)癥的臨床效果 適應(yīng)癥有效率例數(shù)呼吸系統(tǒng)感染 慢性呼吸系統(tǒng)病的二次感染肺炎、肺化膿 癥51/5558/63 92.792.1尿路感染 腎盂腎炎復(fù)雜性膀胱炎 38/4475/81 86.492.6腹 腔內(nèi)感染腹膜炎15/17 88.2婦科感染 子宮附件炎10/10 100合計247/270 91.5而 在安全性評價中，2323例進(jìn)行了評價，其中57例（2.5%）具有副作用，癥狀主 要是：出疹（1.0%）、下痢（含軟便）（0.6%）等。2,262例

12、中出現(xiàn)296例（13.1%， 498件）臨床檢査值的異常變動，主要是：ALT（GPT）上升138例（6.2%），AST （GOT）上升88例（4.0%）,嗜酸性細(xì)胞增多75例（3.7%）等。4、國內(nèi)有關(guān)該產(chǎn)品研究或生產(chǎn)使用情況據(jù)調(diào)研國內(nèi)尚無廠家生產(chǎn)上市，也未見有進(jìn)口品用于臨床，國外日本于2002年3月首次批準(zhǔn)上市，按藥品注冊管理辦法規(guī)定，應(yīng)為新藥即注冊分類3 （1）項。受理號藥品名稱廠家CXHL0501522注射用比阿培南天津市煒杰科技有限公司CXHL0501521比阿培南天津市煒杰科技有限公司X0408247比阿培南石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司X0408248注射用比阿培南石藥集團(tuán)

13、中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司CXHL0501631注射用比阿培南赤峰利誠科技有限責(zé)任公司CXHL0501630比阿培南赤峰利誠科技有限責(zé)任公司CXHL0500636注射用比阿培南海口龍南醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司CXHL0500635比阿培南海口龍南醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司CXHL0501485注射用比阿培南貴州海泰藥業(yè)技術(shù)有限公司CXHL0501503比阿培南山東齊都藥業(yè)有限公司CXHL0501504注射用比阿培南山東齊都藥業(yè)有限公司CXHL0501484比阿培南貴州海泰藥業(yè)技術(shù)有限公司CXHL0501020比阿培南海口康力元制藥有限公司CXHL0501021注射用比阿培南海口康力元制藥有限公司CX

14、HL0501044比阿培南長沙市華美醫(yī)藥研究所CXHL0501045注射用比阿培南長沙市華美醫(yī)藥研究所CXHL0501079比阿培南山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司CXHL0501080注射用比阿培南山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司CXHL0500654注射用比阿培南深圳市海濱制藥有限公司CXHL0500653比阿培南深圳市海濱制藥有限公司CXHL0500561注射用比阿培南南京海光應(yīng)用化學(xué)研究所CXHL0500555比阿培南南京海光應(yīng)用化學(xué)研究所CXHL0500708注射用比阿培南浙江永寧制藥廠CXHL0500707比阿培南浙江永寧制藥廠CXHL0500706注射用比阿培南浙江永寧制藥廠CXHL050070

15、5比阿培南浙江永寧制藥廠X0404110比阿培南天津市金士力藥物研究開發(fā)有限公司X0404111注射用比阿培南天津市金士力藥物研究開發(fā)有限公司X0404059比阿培南沈陽賽捷醫(yī)藥咨詢科技開發(fā)有限公司X0404060注射用比阿培南沈陽賽捷醫(yī)藥咨詢科技開發(fā)有限公司CXHL0500322比阿培南上海醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司CXHL0500323注射用比阿培南上海醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司CXHL0500260注射用比阿培南長沙京天生物醫(yī)藥科技有限公司CXHL0500179比阿培南山東愛特藥物研究有限公司CXHL0500037注射用比阿培南北京上地新世紀(jì)生物醫(yī)藥研究所有限公司CXHL0500036比阿培南北京上

16、地新世紀(jì)生物醫(yī)藥研究所有限公司CXHL0500025比阿培南海南友邦福康藥物研究所有限公司CXHL0500023注射用比阿培南北京福瑞康正醫(yī)藥技術(shù)研究所CXHL0500021比阿培南北京福瑞康正醫(yī)藥技術(shù)研究所CXHL0500026注射用比阿培南海南友邦福康藥物研究所有限公司CXHL0500180注射用比阿培南山東愛特藥物研究有限公司CXHL0500259比阿培南長沙京天生物醫(yī)藥科技有限公司X0408519注射用比阿培南山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司X0408518比阿培南山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司X0406826注射用比阿培南江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司X0406825比阿培南江蘇正大天晴藥業(yè)

17、股份有限公司X0400581注射用比阿培南海南先聲藥業(yè)有限公司X0400580|比阿培南海南先聲藥業(yè)有限公司其它培南產(chǎn)品國內(nèi)受理情況受理號藥品名稱廠家分類J0401349注射用亞胺培南西司他丁鈉中外制藥株式會社3.2CYHS0506025 注射用亞胺培南西司他丁鈉國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)有限公司6CXHS0502032 法羅培南鈉山東新時代藥業(yè)有限公司3.1CXHS0502033 法羅培南鈉片山東新時代藥業(yè)有限公司3.1CYHS0504711 注射用美羅培南石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司6CYHS0504610美羅培南石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司6CYHS0504738 注射用亞胺培南西司他

18、丁鈉深圳市海濱制藥有限公司6CYHS0504737 注射用亞胺培南西司他丁鈉深圳市海濱制藥有限公司6CYHS0504736注射用亞胺培南西司他丁鈉深圳市海濱制藥有限公司6CXHS0501591亞胺培南深圳市海濱制藥有限公司3.1JYHB0500436注射用帕尼培南倍他米隆三共株式會社CXHS0501646法羅培南鈉片江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司3.1CXHS0501645法羅培南鈉江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司3.1JYHB0500435注射用帕尼培南倍他米隆三共株式會社JXHL0500092亞胺培南一水合物3.1JXHL0500098亞胺培南一水合物3.1X0401575法羅培南鈉浙江金華康恩

19、貝生物制藥有限公司3.1CYHB0500293注射用美羅培南浙江海正藥業(yè)股份有限公司JYHB0500088注射用美羅培南住友制藥株式會社JYHB0500089注射用美羅培南住友制藥株式會社CXHL0500086法羅培南鈉片浙江金華康恩貝生物制藥有限公司3.1X0401992法羅培南鈉膠囊海口康力元制藥有限公司3.1X0401991法羅培南鈉海口康力元制藥有限公司3.1X0403922法羅培南鈉片北京博爾達(dá)生物技術(shù)開發(fā)有限公司3.1X0403495法羅培南鈉顆粒北京博爾達(dá)生物技術(shù)開發(fā)有限公司3.1X0403494法羅培南鈉北京博爾達(dá)生物技術(shù)開發(fā)有限公司3.1J0402445注射用厄他培南Merc

20、k Sharp & Dohme (Australia) Pty Ltd3.1X0407174注射用法羅培南鈉沈陽藥科大學(xué)2X0407173法羅培南鈉沈陽藥科大學(xué)3.1X0402035法羅培南鈉膠囊浙江京新藥業(yè)股份有限公司3.1X0402033法羅培南鈉浙江京新藥業(yè)股份有限公司3.1X0402034法羅培南鈉片浙江京新藥業(yè)股份有限公司3.1X0406826注射用比阿培南江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司3.1X0400059法羅培南鈉片海南海靈制藥廠有限公司3.1X0400058法羅培南鈉海南海靈制藥廠有限公司3.1X0406423法羅培南鈉膠囊揚子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司3.1X0406422法羅

21、培南鈉揚子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司3.1X0401820法羅培南鈉片山東愛特藥物研究有限公司3.1X0401819法羅培南鈉山東愛特藥物研究有限公司3.1X0306818法羅培南鈉膠囊山東愛特藥物研究有限公司3.1X0306755法羅培南鈉顆粒劑常州市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司3.1X0306754法羅培南鈉片常州市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司3.1X0306753法羅培南鈉常州市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司3.1X0306941法羅培南鈉顆粒北京上地新世紀(jì)生物醫(yī)藥研究所3.1X0306881法羅培南鈉西安東盛醫(yī)藥研究所3.1X0306882法羅培南鈉片西安東盛醫(yī)藥研究所3.1X0306297法羅培南鈉顆粒海南友邦

22、福康藥物研究所有限公司3.1X0306296法羅培南鈉片海南友邦福康藥物研究所有限公司3.1X0306295法羅培南鈉海南友邦福康藥物研究所有限公司3.1X0306200法羅培南鈉顆粒哈爾濱星火藥物研究院3.1X0305915法羅培南鈉膠囊哈爾濱星火藥物研究院3.1X0305914法羅培南鈉片哈爾濱星火藥物研究院3.1X0305913法羅培南鈉哈爾濱星火藥物研究院3.1X0306234法羅培南鈉片海南國棟藥物研究所有限公司3.1X0306233法羅培南鈉顆粒海南國棟藥物研究所有限公司3.1X0306232法羅培南鈉海南國棟藥物研究所有限公司3.1X0404099法羅培南鈉顆粒山東愛特藥物研究有

23、限公司3.1X0404009法羅培南鈉膠囊山東愛特藥物研究有限公司3.1X0305825法羅培南鈉顆粒山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司3.1X0403928法羅培南鈉分散片山東愛特藥物研究有限公司3.1X0306079法羅培南鈉膠囊北京上地新世紀(jì)生物醫(yī)藥研究所3.1X0305344法羅培南鈉片北京上地新世紀(jì)生物醫(yī)藥研究所3.1X0305343法羅培南鈉北京上地新世紀(jì)生物醫(yī)藥研究所3.1X0304084法羅培南鈉片江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司3.1X0304083法羅培南鈉江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司3.1X0304085法羅培南鈉顆粒江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司3.1X0304726法羅培南鈉片重

24、慶市萊美藥物技術(shù)有限公司3.1X0304724法羅培南鈉重慶市萊美藥物技術(shù)有限公司3.1X0401576法羅培南鈉腸溶片浙江金華康恩貝生物制藥有限公司3.1X0401214法羅培南鈉上海醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司3.1X0401215法羅培南鈉片上海醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司3.1X0401216法羅培南鈉顆粒上海醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司3.1X0400718法羅培南鈉片南京振華醫(yī)藥科技開發(fā)有限責(zé)任公司3.1X0400717法羅培南鈉片南京振華醫(yī)藥科技開發(fā)有限責(zé)任公司3.1X0400716法羅培南鈉南京振華醫(yī)藥科技開發(fā)有限責(zé)任公司3.1X0400673法羅培南鈉片山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司3.1X0400672

25、法羅培南鈉山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司3.1X0400624法羅培南鈉顆粒山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司3.1X0400167法羅培南鈉膠囊中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院3.1X0400166法羅培南鈉顆粒中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院3.1X0400165法羅培南鈉中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院3.1X0306718法羅培南鈉膠囊南京海光應(yīng)用化學(xué)研究所3.1X0306666法羅培南鈉南京海光應(yīng)用化學(xué)研究所3.1X0306667法羅培南鈉片南京海光應(yīng)用化學(xué)研究所3.1X0306240法羅培南鈉四川寶光藥業(yè)股份有限公司3.1X0306102法羅培南鈉膠囊上海衡山藥業(yè)有限公司3.1X0306101法羅培南鈉片上海

26、衡山藥業(yè)有限公司3.1X0306100法羅培南鈉上海衡山藥業(yè)有限公司3.1X0305708法羅培南鈉片山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司3.1X0305707法羅培南鈉膠囊山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司3.1X0305706法羅培南鈉山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司3.1X0305630法羅培南鈉片赤峰利誠科技有限責(zé)任公司3.1X0305628法羅培南鈉顆粒赤峰利誠科技有限責(zé)任公司3.1X0305629法羅培南鈉膠囊赤峰利誠科技有限責(zé)任公司3.1X0305627法羅培南鈉赤峰利誠科技有限責(zé)任公司3.1X0305184法羅培南鈉膠囊北京福瑞康正醫(yī)藥技術(shù)研究所3.1X0305183法羅培南鈉顆粒北京福瑞康正醫(yī)

27、藥技術(shù)研究所3.1X0305182法羅培南鈉片北京福瑞康正醫(yī)藥技術(shù)研究所3.1X0305181法羅培南鈉北京福瑞康正醫(yī)藥技術(shù)研究所3.1J0300888注射用厄他培南Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty., Ltd.X0200092法羅培南鈉顆粒沈陽中海生物技術(shù)開發(fā)有限公司3.1X0200090法羅培南鈉片沈陽中海生物技術(shù)開發(fā)有限公司3.1X0200091法羅培南鈉膠囊沈陽中海生物技術(shù)開發(fā)有限公司3.1X0300283注射用美羅培南浙江海正藥業(yè)股份有限公司X0300282美羅培南浙江海正藥業(yè)股份有限公司X0200089法羅培南鈉沈陽中海生物技術(shù)開發(fā)有限

28、公司3.1H20020125注射用亞胺培南西司他丁鈉杭州默沙東制藥有限公司H20010113注射用美羅培南住友制藥株式會社北京辦事處CXZ00018美羅培南深圳市海濱制藥有限公司四CXZ00020注射用美羅培南深圳市海濱制藥有限公司四CXZ00019注射用美羅培南深圳市海濱制藥有限公司四H20010168注射用帕尼培南倍他米隆二共株式會社北京事務(wù)所A20020019注射用厄他培南默沙東（中國）有限公司CXL20022801法羅培南鈉成都英創(chuàng)科技發(fā)展有限責(zé)任公司CXL20022802法羅培南鈉片成都英創(chuàng)科技發(fā)展有限責(zé)任公司四5、市場分析近年來國外從典型的 3內(nèi)酰胺抗生素研究領(lǐng)域正向非典型的 伕內(nèi)

29、酰胺抗生 素研究領(lǐng)域轉(zhuǎn)化。在對諸如青霉烯、碳青霉烯、氧頭抱烯、碳頭抱烯的研究中， 涌現(xiàn)出了一些很好的品種，從而更增添了廣大研究者對該領(lǐng)域的興趣， 上市品種以及處于臨床或前期臨床研究的品種就多達(dá)十幾個。尤其是碳青霉烯類抗生素， 已應(yīng)用于臨床的有亞胺培南 (imipenem,IPM)、美羅培南(meropenem)帕尼培南 (panipenem)以及拜埃培南等，經(jīng)臨床應(yīng)用證明對各種細(xì)菌感染療效優(yōu)異， 毒副反 應(yīng)少。在我國該領(lǐng)域的研究還處在萌芽之中，僅有美羅培南一個品種開發(fā)上市。現(xiàn) 選擇開發(fā)比阿培南意義重大：A.青霉烯類品種均具有相同的母體 一手性的1&甲基碳青霉烯雙環(huán)體系，對這一關(guān)鍵中間體的技術(shù)突

30、破，將大大促進(jìn)我們在這一研究領(lǐng)域從仿制藥物向創(chuàng)新藥 物的轉(zhuǎn)變，也為我國 3-內(nèi)酰胺抗生素研究由傳統(tǒng)的半合成向全合成研究打下基礎(chǔ)，克服我國半合成品種受基本原料制約、 成本高、在國際市場上無競爭力的 缺陷。B.過去10年中，細(xì)菌對抗生素的耐藥性發(fā)展很快，病原菌在他求生存的戰(zhàn)斗中具有驚人的適應(yīng)性，一次有一次的造成了臨床a幾乎無法解決的嚴(yán)重問題。臨 床迫切需要抗生素的更新。比阿培南的問世能為臨床提供一個好品種， 在一定程 度上解決耐藥菌問題。6 建設(shè)規(guī)模 500公斤/年 第三章建設(shè)條件與廠址選擇1、建設(shè)條件1.1、原料供應(yīng) 所有中間間體化工原料國內(nèi)均能供應(yīng)。1. 2、動力供應(yīng) 目前公司內(nèi)部均可供應(yīng)。2

31、、 建設(shè)廠址第四章工藝技術(shù)條件一、比阿培南1、工藝流程C29H27N2O10P Mw=594MAPCOjPNBC22H24CIN5O6S Mw=521.5中間體BC15H 佃 N4O4S=350.41比阿培南2、細(xì)操作步驟2.1 中間體（B）的制備將 MAP （5.94g, 10mmol）和中間體 A （2.3g, 13mmol）溶于乙腈（18ml）, 丙酮（18ml）和DMF（ 1.8ml）的混合液中,降溫至0C滴加N,N-二異丙基乙胺 （2.1g,16.3mmol）,在0C下繼續(xù)攪拌2小時，反應(yīng)液中析出大量淺黃色的固體，過濾, 濾餅用少量二氯甲烷淋洗，真空干燥（V 50E）得淺黃色固體4.

32、6g，收率88.2%. 中間體檢測：TLC :乙酸乙酯：石油醚=1:1 原料Rf=0.5 產(chǎn)物 原點a2 =+54文獻(xiàn)a2 =+55.4 熔點 162166C文獻(xiàn) 163168C2. 2.比阿培南的合成將中間體A（4.2g, 8mmol）溶于0.35M磷酸緩沖液（140ml）中，加入鋅粉（16.6g, 0.254mol）,在室溫下攪拌1小時后，反應(yīng)液用硅藻土過濾，濾液用 0.1N鹽酸調(diào) PH5.5后，濾液低溫濃縮得油狀物，油狀物上SP207大孔樹脂柱分離，用異丙醇： 水=5: 95洗脫，收集目標(biāo)產(chǎn)物洗脫液，冷凍（-10C）干燥得白色固體 2.13g, 收率76%。檢測： 熔點210219C 文

33、獻(xiàn)210218CHPLC條件： 含量99%。2. 3.詳細(xì)精制方法比阿無菌工藝過程均在無菌操作間進(jìn)行 取比阿培南50g,溶于2500ml注射用水中，攪拌使溶解，加入2.5g針用活性炭， 攪拌均勻，靜置15分鐘。0.22 p濾膜過濾除菌，在濾液中慢加入 7500ml無水乙 醇（無水乙醇需經(jīng)過過濾除菌和熱源處理） ，攪拌10分鐘，靜置 2小時析出結(jié)晶 （保持溫度1030C）, 1.2請機(jī)系濾膜過濾，濾餅在40C真空干燥，12小時后 取樣測定，檢測合格即得無菌粉末 40g，收率80%。3、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （注冊標(biāo)準(zhǔn)）性狀 本品為白色、類白色或淡黃色粉末或結(jié)晶性粉末。NINN本品在甲酸中易溶；在水中略溶

34、；在甲醇、無水乙醇、乙腈中幾乎不溶。比旋度 取本品， 精密稱定， 加水溶解并制成每 1ml 中含比阿培南 （Ci2Hi4NNaO5S）5mg的溶液，依法測定（中國藥典2000年版二部附錄VI E）,比 旋度為 -30。至-36。【鑒別】（1）取本品10mg，置試管中，加1ml鹽酸羥胺試液使溶解，靜 置 3 分鐘，加 1ml 酸性硫酸鐵銨試液，振搖，溶液應(yīng)顯紅棕色或棕色。（2）取本品適量，用水制成每1ml含20 yg的溶液，照分光光度法（附錄 IV A）測定，在293nm波長處有最大吸收。（3） 本品紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照品圖譜一致（中國藥典 2000年版二部附 錄 IV C）【檢查 】酸度 取

35、本品0.15g,加水10ml溶解，依法測定（中國藥典2000年版二部 附錄VI H ），pH值應(yīng)為4.55.8。溶液的澄清度與顏色 取本品0.1g，加水10ml使溶解，溶液應(yīng)澄清無色； 如顯渾濁，與1號濁度標(biāo)準(zhǔn)液（中國藥典2000年版二部附錄IXB ）比較，不得 更濃；如顯色，與黃色 3號標(biāo)準(zhǔn)比色液 （中國藥典 2000年版二部附錄 IX A 第一 法）比較，均不得更深。有關(guān)物質(zhì) 照高效液相色譜法（中國藥典 2000年版二部附錄V D）測定。 （注：因本品在溶液中不穩(wěn)定， 測定時應(yīng)隨時配制隨時測定， 并且測定時應(yīng)先測 定供試品溶液，再測定對照品溶液）色譜條件與系統(tǒng)適用 性試驗 用十八烷基硅烷鍵

36、合硅膠為填充劑 （4.6mmx 150mm 5Q;以0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液（用1mol/L氫氧化鉀溶液 調(diào)pH 5.0）:乙腈二100: 1.5為流動相，檢測波長：216nm；柱溫25C，流速： 1ml/min，取比阿培南樣品適量用水制成約含比阿培南0.5mg/ml的溶液，進(jìn)樣10卩,，理論板數(shù)按比阿培南峰計算應(yīng)不低于 2000。測定法：取本品約50mg,精密稱定，置10ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋 至刻度，做為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，做為對照溶液。取供試品溶液與對照品溶液各5卩，分別注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)機(jī)器靈敏度，使對照溶液主成

37、分的峰高為色譜圖滿量程的20%25%，記錄供試品溶液色譜圖至主成分保留時間的5倍。供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，量取總雜質(zhì)峰面積（除去空白溶劑產(chǎn)生的雜質(zhì)峰） 與對照溶液主成分峰面積比較， 總雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主成分峰面積的1.5倍（1.5%）。干燥失重 取本品，在60C下用五氧化二磷減壓干燥至恒重，減失重量不 得過0.5%（中國藥典2000版二部 附錄毗L）。熾灼殘渣 取本品1g,依法檢查（中國藥典2000版附錄毗N），遺留殘渣 不得過 0.1%。重金屬 取熾灼殘渣項下遺留殘渣，依法檢查（中國藥典 2000年版二部附 錄毗H第二法），與1.0ml標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液比較，不得更深。（百萬分之十）游離磷酸

38、鹽的檢查取本品約50mg，加水15ml使溶解，加鉬酸銨硫酸試液2.5ml與1-氨基-2-萘酚-4-磺酸試液1.0ml，用水稀釋成25ml，搖勻。如顯色， 與標(biāo)準(zhǔn)磷酸鹽溶液（精密稱取經(jīng)105C干燥至恒重的磷酸二氫鉀143.3mg，置1000ml量瓶中，加水使溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，每1ml相當(dāng)于10ug的PO43）1.0ml，加水15ml， 再加鉬酸銨硫酸試液2.5ml與1-氨基-2-萘酚-4-磺酸試液1.0ml，用水稀釋成25ml， 搖勻制成的對照液比較，不得更深。（0.02%）細(xì)菌內(nèi)毒素：取本品，依法檢查（中國藥典 2000年版附錄

39、XI E），每1mg 比阿培南中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于 0.5EU。無菌： 取本品，分別加入 100ml 0.9%無菌氯化鈉溶液中使溶解，用薄膜過 濾法處理后，依法檢查（附錄 XI H ），應(yīng)符合規(guī)定。甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃： 精密稱取甲醇、乙醇、 丙酮、乙腈、二氯甲烷和四氫呋喃各適量， 加水稀釋制成每 1ml 中分別約含甲醇 40 g乙醇200燈異丙醇40 yg乙腈16.4 、二氯甲烷24 和四氫呋喃28.8俱 的溶液，作為對照品貯備液。精密量取對照品貯備液5.0 ml置10ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；另取本品約0.2g,精密稱定，置10ml量瓶中，加

40、水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；照有機(jī)溶劑殘留量測定法(中 國藥典2000版二部附錄毗P)測定，色譜柱為HP 624 (6%氰丙基苯一94%二甲 基硅氧烷，30m X).53mm X3Mm)色譜柱；柱溫40C ;進(jìn)樣口溫度：180C ；檢測 器為氫離子火焰檢測器(FID )，檢測器溫度 300E，氫氣 45ml/min，空氣350ml/min，尾吹氣為氮氣12ml/min ;載氣為氮氣，流速 5ml/min。照上述色譜 條件，取對照品及供試品溶液各1卩注入氣相色譜儀，依法測定。供試品溶液如 顯示甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、二氯甲烷和四氫呋喃峰，分別量取各峰面積， 按外標(biāo)法以峰面積計算，含甲醇

41、不得過0.1%;乙醇不得過0.5%;異丙醇不得過 0.1%;乙腈不得過0.041%，二氯甲烷不得過0.06% ;四氫呋喃不得過0.072%。【含量測定】 照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄V D)測定。 (注：因本品在溶液中不穩(wěn)定，測定時應(yīng)隨時配制隨時測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑 (4.6mmx 150mm 5Q;以0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液(用1mol/L氫氧化鉀溶液 調(diào)pH 5.0):乙腈二100:1.5為流動相檢測波長：293nm；柱溫25C,流速:1ml/min， 理論板數(shù)按比阿培南峰計算應(yīng)不低于 2000。測定法 精密稱取恒重樣品適量

42、，加水溶解并定量稀釋制成每1ml含比阿培南0.25mg的溶液，作為供試品溶液，取供試品溶液10卩，注入高效液相色譜儀， 記錄色譜圖和峰面積，另精密稱取對照品適量，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計 算本品的含量，即得。二、法羅培南1 合成合成OTBSCGONa2、操作方法 (5R ,6S ) 6 (R) 1羥乙基2 ( R)四氫2呋喃青霉烯3羧酸單 鈉鹽(1) 8(10g )溶于0.062L二氯甲烷中，在室溫下加入三苯磷(0.0375 g )，四(三 苯磷)鈀(0.0375 g )和2乙基己酸鈉的乙酸乙酯溶液(0.062 L,0.5mol L -1)。攪 拌1 h，加入水，水一層用乙醚洗后，冷凍干燥

43、。所得固體用反相色譜純化，得白色粉 狀固體法羅培南(6.8 g ),mp 160162C, a 20+80C 1.24,H 20 )。二、美羅培南1.工藝流程圖2.操作方法 2. 1. 1-羥乙基卜1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸鈉(5)在反應(yīng)瓶中加入碳酸氫鈉(0.07g,0.83mmol)、5,5-二甲基環(huán)己-1,3-二酮 (0.07g,0.50mmol)、水(2ml),在氮氣下，于室溫加入四氫呋喃(5ml)、亞磷酸三乙酯 (0.05ml,0.27mmol)、乙酸鈀()(0.01g,0.04mmol),反應(yīng) 5min,力口入 4(0.46g,0.76mmol) 的四氫呋喃溶液(1ml),加熱

44、至3537反應(yīng)45min,加水(6ml)稀釋，用二氯甲烷 (5ml 3)洗滌，在32C減壓除去有機(jī)溶劑，得淡黃色水溶液，上大孔樹脂柱純化，以水 -丙酮(2 : 1)洗脫,干燥,得淡黃色粉末5(0.29g,65%)。FAB-MS、IR、1HNMR鑒定 結(jié)構(gòu)。2. 2.美羅培南(1)在氫化瓶中，加入 5(0.20g,0.34mmol)、四氫呋喃(3ml)和 pH7.15的 0.6mol/L3-(N-嗎啉代)丙烷磺酸(MOPS)緩沖液(6ml),加入10%Pd-C(0.36g)在室溫 下氫化7h。將Pd-C濾去,用少量0.1mol/LMOPS緩沖液洗滌。濾液減壓除去四氫 呋喃,用二氯甲 烷(5ml

45、)洗滌,減壓除去 有機(jī)溶-丙酮(3 : 1)洗脫,得化合物 3(0.21g,72%),IR、1HNMR 鑒定結(jié)構(gòu)。4、設(shè)備選型5、生產(chǎn)控制方案第五章原輔料供應(yīng)(比阿培南)1、原輔材料及消耗、來源序號品名規(guī)格投料量單耗來源一一一中間體B4.6g2465g1MAP5.94g3184g常州伊思特化工有限公 司2中間體A2.3g1233g3丙酮18ml9648g4乙腈18ml9648g5DMF1.8ml965ml6二氯甲烷7N , N-二異丙基乙胺2.1g1126g-二比阿培南粗品2.13g1250g1:中間體B4.2g2465g2硅藻土3鹽酸4:異丙醇5鋅粉16.6g9744.2g6磷酸緩沖液140ml82180ml7:SP207大孔吸附樹脂日本三菱化學(xué)_三比阿培南精品401000g1比阿培南粗品50g1250g2活性炭2.5g62.5g3無水乙醇7500ml187500ml2、水電氣動力消耗及供應(yīng)