1、抗病毒藥物的合理應用 抗病毒藥物的合理應用 概述 n病毒感染，特別是 “非典”的肆虐,已成為現代社 會人們關注的一個沉重話題。有數據顯示，約60% 的流行性傳染病是由病毒感染引起的。 n抗病毒藥物的研究與開發,自然成了醫藥界投資的熱 點。乙肝免疫球蛋白、齊多夫定、拉米夫定、單克 隆抗體、干擾素等一系列抗病毒藥品已成新寵。 抗病毒藥物的合理應用 n迄今，全世界已發現的病毒超過3000種,而且新 的病毒還在不斷被發現。 n2002年8月在巴黎召開的世界病毒學大會上,由 國際病毒分類委員會提出的第7份報告收錄了 3600多種病毒,其中使人類致病的病毒有1200多 種，分為29個科，7個亞科，53個屬

2、。 抗病毒藥物的合理應用 n上世紀80年代醫學家發現的人免疫缺陷病毒 (HIV)所致艾滋病是危害性極大、死亡率很高 的傳染病。 n1991年至今新發現的人類傳染性病毒有庚型肝 炎病毒，人皰疹78型病毒，引起成人呼吸窘 迫綜合征的Sin Nombre病毒，巴西出血熱Sabia 病毒和委內瑞拉出血熱Guanarito病毒等。 抗病毒藥物的合理應用 n對病毒性疾病的治療至今仍缺乏專屬性強的藥物。 n臨床上常用的藥物主要有如下幾類： 抑制病毒復制的抗病毒藥 增強機體免疫功能的免疫調節劑 針對臨床癥狀的止咳、鎮痛、解熱和消炎等治療藥 防止繼發感染的抗感染藥 預防病毒感染的疫苗及阻斷病毒傳播的消毒藥等。

3、n 抗病毒藥在某種意義上說只是病毒抑制劑(virustatic agentis)，不能直接殺滅病毒和破壞病毒體，否則也會損傷 宿主細胞。 n抗病毒藥的作用在于抑制病毒的繁殖,使宿主免疫系統抵 御病毒侵襲,修復被破壞的組織，或者緩解病情使之不出 現臨床癥狀。 n至今，某些病毒性疾病如脊髓灰質炎和狂犬病還沒有抗病 毒治療藥，只能靠疫苗預防，一旦錯過防疫期,后果十分 嚴重。 抗病毒藥物的合理應用 抗病毒藥物展史： n 20世紀80年代前有9種抗病毒藥物： 碘苷（Idoxuridine,IDU)； 馬啉胍（moroxydine,ABOB)； 三氟胸苷（trifluridine,TFT）； 環胞苷（cy

4、docytidine,CC）； 阿糖腺苷（Vidarabine） ； 阿糖胞苷（cidarabine,Ara-C）； 甲紅硫脲； 利巴韋林（三氮核苷、ribavirin,RBV）； 金剛烷胺（amantadine）。 抗病毒藥物的合理應用 n20世紀80年代有4種： 齊多呋啶（疊氮胸苷，zidovudine，立妥威，Retrovir ZDV，第一個抗艾滋病HIV藥，參照藥）； 膦甲酸鈉（trisodiun,phosphonformate, PFA）； 阿昔洛韋（forscarnot,acyclovir, 1981）； 金剛烷胺。 n 20世紀90年代初有8種： 賁昔洛韋（pencidovir,

5、PCV）； 泛昔洛韋（famciclovir,FCV，是PCV的前體）； 伐昔洛韋（萬乃洛韋，valacyclovir,VCR,1985年6月，在體內 ACR）； 更昔洛韋（ganciclovir,GCV）； 西多福韋（cidofovir）； 去羥肌苷（dideoxyinosine，DDI地丹諾辛-Didanosine，惠妥滋- Videx）； 二脫氧肌苷（dideoxyinosine）； 司他夫定（stavudine，賽瑞特，1994年6月，治療艾滋病歉療效最 好的藥物之一）。 拉夫咪啶（賀普丁，lamivudine,治療 乙肝的抗HIV藥）； 沙奎那韋（saqunavir）； 茚地那韋（i

6、ndinavir，佳息惠）； 瑞妥拉韋（ritonavir，利托拉韋）； 奈非那韋（nelfinavir）； 依非韋倫（efavirenz,stocrin,施多寧）； 責納米韋（zanamivir，扎那米韋）； 奧司他韋（oseltamivir，奧塞米韋）； 德拉維丁（Delavirdine）； 安倫拉韋（Amprenavir，安普那 韋）； 羅平拉韋（Lopinavir）； 扎西他濱（Zalcitabine,DDC）； 阿巴卡韋（Abacavir、ABC、 Ziagen）； 奈韋拉平（Nevirapine、維樂命、 Viramune）； 阿德福韋（adefovir）； 氟雙脫氧腺苷（F-dd

7、A）； 干擾素； n20世紀90年代后開發的共17種： n2001年后開發的有6種： 神經氨酸苷酶抑制劑：帕拉米韋（Peramivir） 唾液酸酶抑制劑（2種）：BCX1812、Pleconaril（Viropharma）- 能與EV的VP1整合，抑制病毒附著宿主細胞和脫胞膜 解旋酶-引物酶復合體抑制劑（2種）：BAY57-1293（德甲拜耳）、 BILS197BS（美國Boehringer Ingelheim）-為抗皰疹病毒帶來了 新希望 纈更昔洛韋（valganciclovir、2001-3-5，為更昔洛韋的前體，口服吸 收的生物利用度為60，是更昔洛韋的10倍。 其它：如轉移因子、白介素

8、-2、香菇多糖、葡聚糖、苷露聚糖等。 總之，到目前為止，抗病毒藥物品種很少，不超過50個，大約44個。 抗病毒藥物的合理應用 抗病毒藥物分類 n抗脫氧核糖核酸病毒藥物（19種）： 碘苷、環胞苷、阿糖胞苷、阿糖腺苷、三氟尿 苷、膦甲酸鹽、阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛 韋、賁昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、拉米呋 啶、齊多夫定、司他夫定、纈更昔洛韋、氟雙 脫氧腺苷、BAY57-1293、BILS197BS等 抗病毒藥物的合理應用 n抗核糖核酸病毒藥物（23種）： 甲紅硫脲、嗎啉呱、去羥肌苷、扎西他濱、 阿得福韋、阿巴卡韋、奈韋拉平、德拉韋丁、 依非韋倫、沙奎那韋、茚地那韋、瑞妥拉韋、 奈非那韋、安倫拉韋

9、、羅平拉韋、金剛烷胺、 金剛乙胺、責納米韋、奧司他韋、帕拉米韋、 BCX1812、Pleconaril等。 抗病毒藥物的合理應用 n 廣譜抗病毒藥物（2種）： 利巴韋林、干擾素等。 抗病毒藥物的合理應用 按照抗病毒藥物對酶的抑制作用可分為以 下8種： n抗甲型流感病毒表面M2受體：金剛烷胺、金剛乙胺； n抗神經氨酸苷酶：責納米韋、奧司他韋（能抗乙型流感 病毒）、帕拉米韋； n抗單磷酸次黃嘌呤核苷酸脫氫酶：利巴韋林； n抗病毒DNA多聚酶：阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、 賁昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、拉米呋啶、齊多夫定、 司他夫定、磷甲酸鹽、纈更昔洛韋； 抗病毒藥物的合理應用 n抗HIV逆轉錄酶

10、：齊多夫定、扎西他濱、司他夫定、 拉米夫定、去羥肌苷、依非韋倫、阿巴卡韋、奈韋拉 平、德拉維丁、氟雙脫氧苷； n抗HIV蛋白酶：沙奎那韋、茚地那韋、瑞妥拉韋、奈 非那韋、安倫拉韋、羅平拉韋； n抗唾液酸酶：BCX1812、Pleconaril(Viropharma) n抗解旋酶-引物酶復合體的藥物：BAY57-1293、 BILS197BS。 抗病毒藥物的合理應用 n 金剛烷胺、金剛乙胺：金剛烷胺、金剛乙胺：僅對甲型流感有效； n 利巴韋林：利巴韋林：屬單磷酸次黃嘌呤核苷酸脫氫酶抑制劑， 能有效阻礙病毒核酸的合成，是廣譜的抗病毒藥物， 對DNA、RNA病毒均有效。如RSV、流感、付流感病 毒、

11、單純皰疹病毒等； n 阿糖腺苷：阿糖腺苷：在體內迅速去氨使其成為阿拉伯糖次黃嘌 呤，達到廣譜抗皰疹病毒、痘疹病毒、單純皰疹病毒1、 2型，帶狀皰病毒的作用，但對CMV療效不好。 常用抗病毒藥的抗病毒譜： n環胞苷：環胞苷：外用藥，治療各種皰疹病毒； n 阿昔洛韋、伐昔洛韋（阿昔洛韋的前體）、泛昔洛韋阿昔洛韋、伐昔洛韋（阿昔洛韋的前體）、泛昔洛韋 （轉化為賁昔洛韋）、賁昔洛韋等：（轉化為賁昔洛韋）、賁昔洛韋等：在體內轉化為三 磷酸化合物，干擾病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA復 制。對皰疹類DNA病毒（如單純皰疹1、2型，水痘帶 狀病毒、CMV）有效； n更昔洛韋：更昔洛韋：與阿昔洛韋機理相似，但

12、其三磷酸化合物 在CMV感染細胞內的濃度比非感染細胞高10倍。對單 純皰疹病毒2型、CMV的作用強于阿昔洛韋，因其半衰 期比阿昔劣韋長，不需一日多次用藥。 n膦甲酸鈉：膦甲酸鈉：抑制病毒DNA聚合酶。對皰疹病毒1、2 型， CMV，乙肝病毒、EB病毒有效； n責納米韋、奧司他韋、帕拉米韋：責納米韋、奧司他韋、帕拉米韋：抗神經氨酸酶，對甲、 乙兩型流感有效； nBCX1812、Pleconaril：對甲、乙、丙三型流感均有效； n拉米夫定、齊多夫定、司他夫定、去羥肌苷、瑞妥拉韋、拉米夫定、齊多夫定、司他夫定、去羥肌苷、瑞妥拉韋、 依非韋倫（抗依非韋倫（抗HIV逆轉錄酶）、沙奎那韋、茚地那韋、逆轉

13、錄酶）、沙奎那韋、茚地那韋、 奈非那韋（抗奈非那韋（抗HIV蛋白酶）：蛋白酶）：都可以與病毒的DNA聚合 酶結合，中止DNA鏈的延長。主要抗HIV； n重組-2b干擾素：主要用于治療丙型肝炎病毒。 抗病毒藥物的合理應用 【藥理作用】 本品能特異性地抑制甲型流感病毒，干擾病毒 進入細胞，阻止病毒核酸的釋放和抑制病毒裝配，從而影響病 毒的復制。 【臨床應用】 本品主要用于甲型流感的防治，對乙型流感無 效。 【不良反應及防治】視網膜炎、周圍水腫、直立性低血壓、 充血性心力衰竭和尿潴留等。停藥后上述癥狀可迅速消失。嚴 重的神經系統反應用毒扁豆素可暫時逆轉。 金剛烷胺（金剛烷胺（Amantadine ）

14、 常用抗病毒藥物的臨床應用 抗病毒藥物的合理應用 碘苷（碘苷（idoxuridine, IDUR, 皰疹凈）皰疹凈） 【藥理作用】 IDUR可同時作用于病毒和宿主細胞的DNA， 通過競爭性地抑制DNA合成酶，從而抑制病毒特別是皰疹 病毒和水痘病毒的復制。 【臨床應用】 本品僅適用于單純皰疹病毒(HSV)的局部感 染，如HSV角膜炎、結膜炎等。 【不良反應】 局部用藥可致眼部刺痛、眼瞼水腫，偶有 過敏、畏光，皮膚輕度燒灼感，偶有皮疹。 抗病毒藥物的合理應用 人工合成的嘌呤類抗病毒藥，抑制HSV的DNAP，對細胞 的DNAP也有輕度抑制作用。 【適應證】HSV-、HSV-、VZV、EBV、CMV治

15、療， 對 HBV也有作用。主要用于單純皰疹病毒感染 和免疫缺 陷患者的水痘帶狀皰疹病毒感染 【劑 量】口服200mg，1次/4h或每日1g，分次給予；靜 滴每次5mg/kg，緩慢滴注持續1h，1次/8h7天 【不良反應】一時性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低 血壓、頭痛、惡心等。不能與青霉素、丙磺舒、頭孢菌 素合 用，以免增加毒性。 阿昔洛韋（阿昔洛韋（AciclovirAciclovir，無環鳥苷，無環鳥苷，ZiviraxZivirax） 抗病毒藥物的合理應用 為第二代核苷類似藥，口服后迅速吸收轉化為有抗病毒 活性的潘昔洛韋（Penciclovir），生物利用度達77%，有 抑 制HBV DN

16、AP的活性，但對細胞聚合酶的親和力小。 【適應證】HBV感染，對HSV-和HSV-及VZV均有作 用。 【劑 量】對HBV感染每次500mg，3次/d口服4個月； 對皰 疹病毒每次250mg，3次/d口服7天 【不良反應】乏力、惡心、頭痛、腹部不適等 泛昔洛韋（泛昔洛韋（FamciclovirFamciclovir） 抗病毒藥物的合理應用 能對抗所有皰疹病毒，尤其對CMV有強烈抑制作用。 【適應證】艾滋病及其他免疫缺陷者的CMV感染 【劑 量】每日10mg/kg，分2次靜脈滴注，療程23周， 為防止復發，每日5mg/kg，每周5天，持續給藥 【不良反應】：骨髓抑制，肝、腎、中樞神經系統功能 障

17、礙，靜脈炎和局部疼痛等。動物實驗有致畸、致癌和 致突變。 更昔洛韋（更昔洛韋（GanciclovirGanciclovir，丙氧鳥苷），丙氧鳥苷） 抗病毒藥物的合理應用 為焦磷酸鹽衍生物，可與病毒RNA多聚酶的焦磷酸鹽解 離部位結合，因而抑制病毒生長，也可非競爭性地抑制 逆轉錄病毒。 【適應證】主要用于艾滋病患者細胞肥大性鼻炎，也可 用于 HSV、EBV、VZV等感染。 【劑 量】初始劑量60mg/kg，q8h 。維持量每日90 120mg/kg。必須在1h 恒速滴入。以后根據腎功能調整劑 量。 【不良反應】可引起多系統不良反應，宜慎用。 膦甲酸鈉膦甲酸鈉 （Foscarnet sodium）

18、 抗病毒藥物的合理應用 【藥理作用】 本品為鳥苷類似物。進入細胞后磷酸化為三氮唑核 苷單磷酸，能競爭性的抑制多種細胞酶，阻斷鳥苷單磷酸的合成， 因而抑制多種RNA、DNA病毒的復制。其抗病毒譜較廣，體外對 甲、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙型 腦炎病毒、流行性出血熱病毒等均有抑制作用。 【臨床應用】 作為氣霧劑用于幼兒呼吸道合胞病毒肺炎，但價 貴，操作不便，并不實用，氣霧劑不推薦用于成人；本品靜滴 或口服治療拉沙熱或流行性出血熱(具腎病綜合征或肺炎表現者)； 本品口服聯合干擾素a-2b可用于治療慢性丙型肝炎的治療。 【不良反應】 長期大量應用可引起血管外溶血、骨髓抑制，為可

19、 逆性。 利巴韋林（病毒唑，利巴韋林（病毒唑，Ribavirin, Virazole） 抗病毒藥物的合理應用 有、三種類型，分別有人白細胞、成纖 維細胞、T淋巴細胞產生；各含有氨基酸165166個 （）、166個（）、143個（）。在同種細胞中 具有廣泛抗病毒活性。 干擾素（干擾素（Interferon, IFN） 抗病毒藥物的合理應用 IFN作用于細胞后，可產生鈧病毒蛋白，干擾mRNA信息 的傳遞，使病毒核酸合成產生障礙，終止其復制。 用基因工程制成的干擾素稱基因重組干擾素（Re- combinant Interferon, rIFN） 在三種INF中，以INF免疫調節作用最強，INF次之，

20、 INF最弱。常用干擾素。 抗病毒藥物的合理應用 INF（或INF）有20余種亞型，如我國常用的1b型 （賽若金）、2a型（因特芬、羅擾素）、2b型（安福 隆、安達芬、干擾能）、HuIFN（仙臺病毒誘導的，惠 福仁），混合亞型（干復津）等。和干擾素無亞型。 各亞型間抗病毒效果無明顯差別。 影響干擾素療效的是干擾素中和抗體。 干擾素 抗病毒藥物的合理應用 適應證：慢性乙型和丙型病毒性肝炎 艾滋病合并卡波濟肉瘤 副作用：主要有發熱、頭痛、乏力等流感樣癥狀，少 數有高熱、皮疹、白細胞和血小板減少、 脫發 等。停藥后一般可恢復。 干擾素 抗病毒藥物的合理應用 n核苷類逆轉錄酶抑制 劑 n非核苷類逆轉錄

21、酶抑 制劑 n蛋白酶抑制劑 抗艾滋病病毒藥物 抗病毒藥物的合理應用 n齊多夫定（Zidovudine，ZDV；又名疊氮胸苷，AZT） n去羥肌苷（2,3-dideoxyinosine, ddI） n扎西他濱（雙去氧胞苷2,3-dideoxycytidine, ddC） n司他夫定（Stavudine, 3-deoxy-2, n3-didehydrothymidine, d4T） n拉米夫定（Lamivudine, 3TC） 核苷類逆轉錄酶抑制劑核苷類逆轉錄酶抑制劑 抗病毒藥物的合理應用 本品為1987年FDA批準上市的第一個治療艾滋病有效藥物。 本品進入宿主細胞后，因細胞中酶的作用轉化成活性型

22、三磷 酸齊多夫定，后者競爭性抑制HIV病毒的逆轉錄酶，抑制病毒 DNA的合成、運送和整合至宿主細胞核，而抑制病毒復制。 本品為各期艾滋病患者包括3個月以上嬰兒的首選藥物。 主要不良反應為抑制骨髓，患者可出現貧血、粒細胞減低， 但對巨核細胞影響小。 不能與醋氨酚、阿司匹林、西米替丁、保泰 松、嗎啡、磺胺 藥、阿昔洛韋、丙磺舒聯合應用。 齊多夫定（齊多夫定（ZidovudineZidovudine，ZDVZDV； 又名疊氮胸苷，又名疊氮胸苷，AZTAZT） 抗病毒藥物的合理應用 本品在體內經細胞酶的作用轉變為活性形雙去氧腺苷 (ddA)，對HIV逆轉錄酶起競爭性抑制作用，抑制病毒DNA 的合成，減

23、少HIV對未感染細胞的擴散。 本品對齊多夫定耐藥的HIV病毒株仍有作用。 主要適用于不能耐受齊多夫定或在應用齊多夫定過程中 產生耐藥性或病情反見惡化的艾滋病患者。 主要不良反應為胰腺炎(6)、周圍神經病變（20） 本品應與其他抗HIV藥物聯合用于HIV感染患者的治療。 去羥肌苷（去羥肌苷（2 2,3,3-dideoxyinosine, ddI-dideoxyinosine, ddI） 抗病毒藥物的合理應用 為另一具抗HIV活性的核苷類似物，亦為逆轉錄酶抑制 劑，但作用較ddI強。 本品在體內經細胞酶的作用轉變為活性形三磷酸ddC， 與細胞內的三磷酸去氧胞嘧啶核苷競爭病毒的逆轉錄酶， 抑制病毒D

24、NA的合成。 本品與齊多夫定在體外有相加或協同抗病毒作用。可與 其他抗HIV藥聯合用于HIV感染者的治療。 不良反應多見，主要的嚴重毒性反應是周圍神經病變引 起的劇痛， 扎西他濱（雙去氧胞苷扎西他濱（雙去氧胞苷2 2,3,3- - dideoxycytidine, ddCdideoxycytidine, ddC） 抗病毒藥物的合理應用 人工合成的逆轉錄酶抑制劑，阻止HIV感染新的細胞， 可通過血腦屏障，對抗AZT的病毒仍敏感，對骨髓抑制 較小。與蛋白酶抑制劑聯合應用，可提高療效。 適應證：HIV感染 劑 量：體重60kg者予4mg口服，2次/d；60kg則劑量 減 半。 副作用：溶血、肝功能損

25、害、末梢神經炎、胰腺炎 司他夫定（司他夫定（Stavudine, 3Stavudine, 3-deoxy-2-deoxy-2, , 3 3-didehydrothymidine, d4T-didehydrothymidine, d4T） 抗病毒藥物的合理應用 本品亦為核苷類似物，具有抑制HIV逆轉錄酶作用，因 而延緩病毒復制。 本品對乙型肝炎病毒亦有良好抑制作用。 本品與齊多夫定聯合應用的臨床研究證實患者經治療 后血中病毒量顯著減少、CD4細胞計數增加，其療效優 于任何其他聯合治療方案，且作用可持續達2年之久。 不良反應少見。 拉米夫定（拉米夫定（Lamivudine, 3TCLamivudine, 3TC） 抗病毒藥物的合理應用 洛布卡韋 （Lobucavir） 阿地福韋 （Adefovir） FIC 國外期臨床試驗認為上述藥抗病毒活性強， 停藥后HBV DNA持續陰性率高。 正在研制的核苷類似物正在研制的核苷類似物 抗病毒藥物的合理應用 Nevirapine 和 Pyridinone 兩者均可直接抑制HIV-1逆轉錄酶，對AZT耐藥株有 效；對HIV-2無作用，易產生耐藥性。 非核苷類逆轉錄酶抑制劑非核苷類逆轉錄酶抑制劑 抗病毒藥物的合理應用 Ritonavir Indinav