1、新藥（原料）申報流程鑒于目前在研項目的原料+制劑主要集中在化藥3+3類（先報臨床后報生產）；化藥4+4類（先報臨床后報生產）；化藥3+6類（原料直接報生產）；化藥6+6類（仿制藥），特制訂原料的申報流程如下：化學分類申報階段核查單位準備原料小試46批；報臨床省局受理后，市局研制現場核查，不抽樣中試3批；工藝驗證3批；生產1批原料，用于臨床試驗臨床用制劑樣品的試制。化藥3+3類化藥4+4類省局受理后，市局報生產研制現場核查，抽報生產3批樣品；批生產之前，國家局藥品認證管理中心進行生產現場檢查，并抽取1批樣品。省局受理后，市局報生產研制現場核查，抽化藥3+6類報生產3批樣品；批生產之前，國家局藥品

2、認證管理中心進行生產現場檢查，并抽取1批樣品省局受理后，省局進行生產現場核查，原料化藥6+6類仿制藥不改處方:工藝驗證3批；國家局生產現場1批改處方:小試46批；中試3批；工藝驗證3批；國家局生產現場1批小試46批；中試3批；工藝驗證3批；國家局生產現場1批小試46批；中試3批；和制劑都要動態生產3批工藝驗證3批；省局生產現場3批（一）化藥3+3類（包括化藥4+4類）新藥申報程序報臨床：階段備料小試中試工藝驗證批：（核查重點）準備的實驗內容備齊小試、中試、工藝驗證所需物料（根據需要小試、中試、工藝驗證可分開備料），進廠后，經分析中心檢驗并出檢驗報告后，開領料單領取。原料工藝需要一般46批左右的

3、工藝摸索，最后的一個小試工藝為最終的確定工藝（盡量跟中試、大生產工藝一致，只是設備、規模的大小差異）其中需要的中間體、粗品檢驗按當天的時間真實檢驗，同時撰寫相關記錄（儀器使用記錄、設備使用記錄等）。小試工藝確定后，檢測含量、有關物質、溶劑殘留、水分等指標，送1g左右原料（含f、cl、br、i等有機鹵素需2g）給制劑實驗室做結構確證。同時，給制劑實驗室提供小試原料供制劑小試摸索。小試原料用途：結構確證；制劑小試摸索。備齊物料、進廠后，經分析中心檢驗并出檢驗報告后，開領料單領取。物料要有發票、廠家檢驗報告，同時，索取廠家的起始物料的合成工藝（起始物料合成工藝所用溶劑也可）。生產三批中試規模的樣品（

4、具體批次量可跟制劑實驗室協商），其中需要的中間體、粗品檢驗按當天的時間真實檢驗，同時。撰寫相關記錄（打印版批生產記錄、儀器使用記錄、設備使用記錄等）中試工藝合格后，提供給制劑實驗室做原料的質量研究、穩定性考察；做三批中試規模的制劑，同時提供原料合成工藝做原料的溶劑殘留。中試原料用途：原料的質量研究、穩定性考察；三批中試規模制劑；如資料所需，還需提供部分原料做藥效、藥代、藥理等相關實驗。物料：廠家的發票、供貨協議、起始物料的合成工藝（要不到所用溶劑也可）、廠家檢驗報告。進廠后，經分析中心檢驗并出檢驗報告后，開領料單領取。中試原料穩定性考察6個月后，準備物料（準備同小試，也在研發初期一次備齊，也可

5、分開備料），生產三批中試或車間規模的樣品（具體批次量可跟制劑實驗室協商）進行工藝驗證，其中需要的中間體（要建立中間體的內控標準）、粗品檢驗按當天的時間真實檢驗，同時撰寫相關記錄（化藥8號資料，市局核查臨床試驗報生產階段工藝驗證批國家局核查實驗階段小試打印版批生產記錄、工藝驗證方案和報告、儀器使用記錄、設備使用記錄等），同時分析中心出檢驗報告（申報資料需要）。重點：起始物料所有證件；撰寫8號資料；建立中間體內控標準；統計工藝所需物料和溶劑用的廠家、執行標準。工藝驗證批原料用途：進行工藝驗證（申報資料所需）、分析中心出檢驗報告（申報資料所需）、制劑工藝驗證、樣品留樣（核查所需）。資料申報，省局受理

6、后，5日左右，市局進行藥物研制情況及原料資料的現場核查。原料+制劑獲得臨床批件后，生產一批原料，用于臨床用制劑樣品的試制。準備的實驗內容如果報生產工藝同報臨床一致，直接生產三批工藝驗證批樣品（要求同報臨床工藝驗證批），同時撰寫ctd資料.2.s.2.23.2.s.2.6部分。如果報生產工藝同報臨床不一致，需繼續重復小試、中試三批、工藝驗證三批的流程，同時撰寫ctd資料.2.s.2.23.2.s.2.6部分。批生產之前，國家局藥品認證管理中心進行生產現場檢查，并抽取1批樣品（二）化藥3+6類新藥申報程序需要項目組完成的內容報計劃購買小試所用起始物料，開領料單（物料進廠檢驗合格入庫后）從倉庫領取合

7、格的起始物料、溶劑進行小試摸索，同時如實規范書寫小試試驗記錄（失敗的批次也要寫上）準備結構確證用樣品（小試最后一批）送制劑實驗室，要求提供樣品詳細的精制方法、純度（含量、有關物質等）、水分、批號，所有的譜圖要求真實。一般要求所有的工藝路線和工藝參數在小試階段確定。中試小試合格后，報計劃購買三批及以上中試所用起始物料（購買物料時計算數量，不確定時與制劑實驗室協商），開領料單（物料進廠檢驗合格入庫后）從倉庫領取合格的起始物料、溶劑進行中試放大，同時填寫批生產記錄、設備使用記錄等得到的三批合格的中試產品送制劑試驗室，進行后續的質量研究，穩定性考察，為小試和中試制劑提供原料。工藝驗證中試完成后，報計劃

8、購買三批工藝驗證所用起始物料（也可以跟中試起始物料一起購買）如果合成步驟較短，或起始物料結構復雜，要求供應商提供起始物料的合成工藝流程圖，標明每步反應所用到的溶劑。，協調車間開領料單（物料進廠檢驗合格入庫后）從倉庫領取合格的起始物料、溶劑。在車間進行三批工藝驗證樣品的生產，同時協調車間填寫批生產記錄、工藝驗證方案和報告、工藝規程、設備使用記錄、清場記錄等。完成的批生產記錄、工藝驗證方案和報告等交生產技術部相關人員進行核對，不恰當之處及時修改。生產出的三批產品送分析中心檢驗，出檢驗報告，檢驗合格后，辦入庫手續入庫。三批工藝驗證的原料用途：1、供市局抽樣用（每批抽取檢驗用量的三倍，抽三批）2、為制

9、劑試驗室提供三批工藝驗證和三批生產現場核查用原料3、供分析中心穩定性研究用。如果由于生產設備的限制，三批工藝驗證生產的原料不能滿足以上需要，則需要根據實際情況補做1批或幾批。上報資料撰寫完成車間生產后，撰寫ctd格式的上報資料，按照ctd格式申報資料撰寫要求，完成.2.s.2.23.2.s.2.6部分（具體參考ctd格式申報資料撰寫要求及2011年藥物研發與評價研討班講義）完成ctd格式的上報資料后交制劑實驗室，另外將車間協助完成的工藝驗證方案和報告交給制劑實驗室，作為上報資料。將小試記錄，中試批生產記錄和車間批生產記錄等交給制劑實驗室核對，以迎接市局研制現場核查。臨床試驗用原料（跟需要做臨床

10、或生物等效性試驗的制劑同時申報時需要）生產現場檢查國家局收到申報資料后，經審查符合規定，發給藥物臨床試驗批件的，則需要提供一批原料，供生產臨床用樣品使用（可以用不過期、有剩余的工藝驗證原料）。國家局認證中心通知申請生產現場核查時，準備好一批工藝驗證規模用起始物料，以迎接國家局認證中心的現場核查，核查同時抽取一批樣品。注：化藥3+6類，原料直接報生產，制劑要看具體品種:如果是口服固體制劑，制劑國家局臨床批件，做18-24例的生物等效性實驗，做完臨床，把臨床部分提交，如果通過，制劑和原料一起批生產。如果是注射劑，原料+制劑直接報生產，如果通過，直接批生產，（高風險注射劑除外，高風險注射劑要做臨床）

11、。（三）化藥6+6類新藥申報程序化藥6類即為仿制藥。申報資料省局受理后，省局進行生產現場核查，原料和制劑都要動態生產三批。1.原料從小試開始，所用起始物料和溶劑，經分析中心檢驗合格后方可使用，要小試階段有領料單。2.合成工藝或提取工藝要有過程控制，即中間體控制。3.原料小試樣品合格以后，需要做結構確證，結構確證樣品需檢驗有關物質、殘i留溶劑和水分等關鍵指標。樣品量：1g（若含有機鹵素f、cl、br、，則需要2g），項目組需提供樣品的結構式，分子式，分子量和溶解性等理化性質。撰寫小試記錄，4.小試完成以后可聯系制劑實驗室，根據制劑的規格和公司現有設備，確定中試規模的批次量。中試規模的起始物料數量

12、要足夠，且有發票，日期合適。中試階段5.質量研究和穩定性研究需要三批中試規模的樣品，原料做完三批中試樣品，送制劑實驗室做質量研究、穩定性研究和生產三批中試規模制劑。撰寫中試記錄。6.中試規模做完6個月加速和長期試驗以后，可到車間進行工藝驗證。7.若步驟較短或起始物料為關鍵起始物料，要提供起始物料的工藝流程圖和過程控制標準。8.工藝驗證三批需要分析中心全檢，出具檢驗報告（上報資料需要）后入庫，供制劑做三批工藝驗證。9.若工藝驗證三批原料扣除分析中心留樣量和制劑工藝驗證領取量，所剩余的原料還能夠滿足動態核查時做三批制劑，則不需要再準備原料，僅僅備夠生產三批原料所用的起始物料即可；若剩余的原料量不能

13、滿足動態核查時做三批制劑，則還要為制劑準備足夠的原料，全檢合格后入庫，同時備夠生產三批原料所用的起工藝驗證階段始物料。項目組需撰寫原料工藝部分的ctd資料.2.s.2.23.2.s.2.6部分，工藝驗證批的批記錄，協同車間完成工藝驗證方案和工藝驗證報告。ctd資料包括：（1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標明工藝參數和所用溶劑。如為化學合成的原料藥，還應提供其化學反應式，其中應包括起始原料、中間體、所用反應試劑的分子式、分子量、化學結構式。（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反應物料的投料量及各步收率范圍，明確關鍵生產步驟、關鍵工藝參數以及中間體的質控指標。（3）生產設備：提供主要和特殊設備的型號及技術參數。（4）物料控制：按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產中用到的所有物料（如起始物料、反應試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟。示例如下：物料控制信息物料名稱質量標準生產商使用步驟提供以上物料的質量控制信息，明確引用標準，或提供內控標準（包括項目、檢測方法和限度），并提供必要的方法學驗證資料。注：化藥6+6類，原料仿制，制劑要看具體品種:如果是口服固