1、解 熱 鎮 痛 抗 炎 藥Antipyretic,analgesic and anti-inflammatory drugs非甾體抗炎藥前列腺素抑制藥阿司匹林類,抗炎藥分為：一、非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAID,具有解熱、鎮痛作用 抗炎、抗風濕作用 共同的作用基礎 抑制前列腺素（PGs）的生物合成 （掌握,二、甾體抗炎藥 （steroidal anti-inflammatory drugs,SAID） 糖皮質激素,PGs的生物合成及作用,LTA4,膜磷脂,花生四烯酸,PLA2,COX,5-HPETE,PGG2,PGH2,TXA

2、2合成酶,PGI2,PGE2,PGF2,TXA2,甾體抗炎藥,LTB4,LTD4,LTC4,LTE4,非甾體抗炎藥,脂氧酶,PGI2合成酶,COX-1和COX-2特性比較,生成 固有的 需經誘導 功能 生理學 ： 生理學：妊娠時，PG生成增加,COX-1 （結構型） COX-2 （誘導型,保護胃腸 調節血小板聚集 調節外周血管阻力 調節腎血流分布 TXA2/PGI2,病理學：生成蛋白酶，PG及 其他炎癥介質引起炎癥,COX1和COX2,1.對神經系統的作用,使下丘腦體溫調節中樞調定點升高 PGE2 冷敏NC敏感性 散熱 熱敏NC敏感性 產熱 本身是致痛物質，還可使痛敏感加強,PGs的作用,2、

3、血管作用PGE2 、PGI2擴張血管，TXA2收縮血管,3、血小板聚集及血栓形成 PGI2 抑制血小板聚集 血管擴張 TXA2 促進血小板聚集 血管收縮 4、對子宮作用(PGF) 對各期子宮均有收縮作用,抑制血栓形成,促進血栓形成,5、對消化道作用 保護胃粘膜(PGE2)抑制組胺、食物、胃泌素引起的胃酸分泌 6、支氣管作用(PGF2) 強內源性支氣管收縮物質 7、其他 作為炎癥介質，參與炎癥反應 增強組胺、緩激肽等炎癥介質的作用,水楊酸類：乙酰水楊酸（阿司匹林） 苯胺類：對乙酰氨基酚、非那西丁 吡唑酮類：保泰松、羥基保泰松 其他有機酸類：吲哚美辛（消炎痛,分 類(按化學結構分類,解熱鎮痛抗炎藥

4、,1) 特異性COX1 抑制劑：如小劑量阿斯匹林0.5g/d(2) 非特異性COX抑制劑：指對COX1和COX2具有不同抑制作用的制劑，如大多數常用的NSAIDs。(3) 選擇性COX2抑制劑：主要抑制COX2的制劑，如美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮、依托度酸 等,分 類 (對COX同工酶抑制作用的選擇性分,按對COX的選擇性分類,1. 解熱作用（掌握） 使發熱的體溫恢復正常 對正常體溫無影響（區別氯丙嗪） 發熱過程： 外 病毒、細菌 粒 內 下 熱 內毒素 細 釋放 熱 丘 發熱 源 組織損傷 胞 源 腦,NSAID藥理作用,解熱鎮痛抗炎藥,2021/1/23,南京醫科大學藥理教研室 汪紅儀,

5、16,外源性致熱原he內源性致熱原,生物病原體、抗原抗體復合物、炎性滲出物、無菌性壞死物質等多而復雜,統稱為外源性致熱原,多為大分子物質,不能通過血腦屏障直接作用于體溫調節中樞,發熱是由感染或炎癥因素引起巨噬細胞、單核細胞、淋巴細胞、纖維母細胞、上皮細胞和內皮細胞釋放促炎性細胞因子如白介素()-1、-1、-4、-6和腫瘤壞死因子()-的結果。而腫瘤熱是由腫瘤細胞本身產生內源性致熱因子,腫瘤迅速生長,瘤組織相對缺血、缺氧引起瘤組織壞死,釋放,是一種主要由單核-巨噬細胞系統細胞分泌的多活性蛋白質,可分-和-,兩者均有致熱性,而可能通過2而致熱,且能誘導-1,-6的產生,、-1和-6均為內源性致熱原

6、,而引起發熱,四類藥物解熱： 阿司匹林和對乙酰氨基酚作用較強，臨床較常用。消炎痛作用較強，用于癌性發熱。吡唑酮偶用。 熱型有助于疾病的診斷，不必見熱就退 本類藥物對癥不對因，要消除病因需聯合用藥。 解熱特點：可使異常體溫降至正常，對正常體溫無影響（區別氯丙嗪,注 意,氯丙嗪 解熱鎮痛抗炎藥 作用特點: 異常T 正常 , 異常體溫降低,對正常 正常T 正常以下 體溫無影響 (配合物理降溫) 作用部位： 中 樞 中 樞 機 理： 抑制體溫調節中樞 抑制下丘腦PG合成酶 降溫方式： 增加散熱，抑制產熱 增加散熱，對產熱無影響 應 用：人工冬眠 發熱病人退熱,2.鎮痛作用,特點： 中度鎮痛，對嚴重劇痛

7、及內臟絞痛無效； 對慢性鈍痛如牙、頭、神經、肌肉、月經痛等有良效。 與麻醉性鎮痛藥比較：無藥物依賴性，無呼吸抑制。 作用部位和機理：在外周，抑制PG合成和釋放,痛覺增敏,組織損傷、炎癥或過敏 化學物質的生成和釋放 組織胺、緩激肽 PG 解熱鎮痛藥 （PGE1、PGE2、PGF2） 感覺神經末梢 致痛,致痛,致痛,與麻醉性鎮痛藥鎮痛作用的比較,嗎 啡,阿司匹林,作用部位,機 理,臨 床,成 癮 性,呼 吸,中 樞,外 周,激動阿片受體,抑制PG合成酶,銳 痛,鈍 痛,成 癮,不成癮,抑制呼吸,不抑制呼吸,3.抗炎抗風濕,療效肯定（控制風濕性和類風濕性關節炎的癥狀）。 不能根治，不能防止疾病發展及

8、合并癥產生。 機制：抑制炎癥時PG的合成,解熱鎮痛藥,協同作用,組織胺、緩激肽、5-HT等釋放,PG合成增加,非特異性致炎物質和抗原,擴張血管、毛細血管通透性增加 致痛,擴張血管、毛細血管通透性增加 痛覺增敏,炎癥 （紅、腫、熱、痛,不良反應,1.消化道反應 最常見: 惡心、嘔吐，誘發或加重潰瘍。 原因：1）直接刺激 2）抑制胃粘膜PG合成 對乙酰氨基酚胃腸道反應較少，腸溶片或餐后服可減輕刺激,2.對哮喘患者易誘發哮喘 阿司匹林哮喘:內源性支氣管收縮物質（白三烯，LT）增多，支氣管痙攣。 （抑制了環氧酶，使脂氧酶代謝增強，白三烯生成增多） 用AD無效，應用LT抑制藥或阻斷藥,三.常用及代表藥,

9、阿司匹林（aspirin）常用 水楊酸鈉（sodium salicylate,水楊酸類,阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸） （非選擇性COX酶抑制劑,1.體內過程 口服吸收，分布全身并可進入關節腔和腦脊液 血漿蛋白結合率80-90%（高） 肝代謝 尿液pH變化可影響排泄（中毒時堿化尿液，可減少再吸收，加速排泄）-掌握,藥物的消除方式和t1/2與劑量有關,2.藥理作用和臨床應用,1) 解熱、鎮痛、抗炎抗風濕作用均強。 機理：抑制PG合成酶。 臨床：用于頭痛、牙痛、神經痛、月經痛等。 還可用于急性風濕熱的鑒別診斷（急性風濕熱患者用藥后24-48小時即可退熱，癥狀明顯緩解,風濕熱、類風濕性關節炎

10、、風濕性關節炎,風濕熱：A組鏈球菌感染與之密切相關，全身性結締組織炎癥，關節（紅腫熱痛）、心臟損害。 類風濕性關節炎：血清類風濕因子陽性。免疫球蛋白IgG、IgM、IgA升高。心臟損害較少。 風濕?。嚎梢鸲鄠€器官組織病變如關節、心臟、肺等。風濕病是一種以關節和關節周圍組織的非感染性炎癥為主的全身性疾病，與遺傳因素、自身免疫反應有關,常見的癥狀有發熱、多汗、乏力、食欲不振、體重減輕以及受損害器官的癥狀。如有心臟炎時，可有心悸、氣短、胸悶，甚至出現蒼白、焦慮、煩躁等。有關節炎時，可有關節紅腫、游走性疼痛、活動不利等。皮膚病變主要表現為皮下小結和環形紅斑。 小兒常有鼻出血、腹痛等癥狀,風 濕 熱,

11、環型紅斑,類風濕性關節炎X光片,抗風濕的治療,水楊酸制劑：風濕熱退熱，消除關節炎癥，恢復血沉。 糖皮質激素。(用水楊酸制劑效果不好時加用) 抗生素（青霉素抗溶血性鏈球菌,2)影響血栓形成,血栓形成,抗血栓形成,該作用可治療缺血性心臟病及腦缺血病患者,每日口服75mg,作用機制和作用特點： 1、TXA2和PGI2是生理性對抗物，TXA2/ PGI2平衡失調，可導致血栓的形成。 2、前列環素（PGI2），強大的全身血管擴張劑，也是最強的血小板聚集抑制劑，血管壁可生成PGI2。 3、阿司匹林小劑量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的環氧酶，使TXA2的合成減少，但對PGI2的生成無影響。大劑量阿

12、司匹林(100-200mg/kg)則抑制血管壁上的環氧酶， 使PGI2的生成減少，這樣反而又可促進血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓時，用量要小,TXA2可使血小板聚集、血管收縮、血栓形成。PGI2的作用與TXA2相反,是TXA2的生理拮抗劑。二者在調節血小板聚集和血管收縮中既拮抗又協調。 阿司匹林小劑量對血小板中環氧酶的敏感性比動脈壁中的高，故抗血栓形成。大劑量抑制血管壁上環氧酶，減少PGI2的合成，促進血栓形成,阿司匹林不良反應（掌握,1.胃腸道反應:誘發加重潰瘍，用腸溶片可減少反應。 直接刺激 惡心，嘔吐，上腹不適 長期使用 - 胃黏膜損傷 (抑制生理性 PGs的合成） （糜爛性胃炎，胃潰瘍

13、，上消化道出血,原 因,2.凝血障礙 小劑量：抑制血小板聚集 超大劑量（大于克/日）長期服用：抑制凝血酶原合成,導致凝血障礙。 注意：凝血功能障礙者禁用，術前停用 3過敏反應 阿司匹林哮喘 (白三烯所致) 禁用于哮喘、蕁麻疹、鼻息肉患者,4.水楊酸反應 劑量過大（ 大于5g/日）可致：頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽力減退，嚴重者出現過度呼吸、酸堿平衡失調，甚至精神錯亂。 解救：立即停藥，靜脈滴入碳酸氫鈉溶液（堿化血液），加速排出。（掌握,5.瑞夷反應（Reye）綜合征,1、少見，但后果嚴重 2、兒童，青少年伴病毒性感染和發熱者 3、表現為嚴重肝功能不良合并腦病 4、慎用于水痘，流行性感冒

14、等病毒感染者（特別是兒童,藥物相互作用（掌握,阿司匹林與香豆素類抗凝藥（延長出血時間）、磺酰脲類降血糖藥（低血糖）、等合用，可從血漿蛋白結合部位置換出合用藥物，提高這些藥物的游離血濃度，增強其作用和毒性。與腎上腺皮質激素合用，可加劇胃腸出血，誘發潰瘍。 與甲氨喋呤合用，影響其在腎小管的分泌，增強甲氨喋呤的毒性。與呋噻米合用，競爭分泌使水楊酸排泄減少，蓄積中毒,藥物相互作用,競爭血漿蛋白結合： 游離雙香豆素出血 游離甲磺丁脲 低血糖 游離腎上腺皮質激素抗炎, 潰瘍 競爭腎小管分泌 妨礙甲氨蝶呤從腎小管分泌而增強其毒性。 呋塞米合用，水楊酸排泄減少，可致蓄積 中毒,苯胺類,解熱鎮痛作用緩和持久，幾

15、無抗炎作用（抑制中樞s的合成，對外周s作用弱）掌握 長期、大劑量服用-肝腎毒性(代謝產物所致) 治療劑量下不良反應較少（對凝血功能幾乎無影響，對胃腸道刺激小，過敏反應少） 非處方藥。感冒常用藥（醋氨酚+偽麻黃堿等,對乙酰氨基酚（acetaminophen 撲熱息痛paracetamol，醋氨酚,2021/1/23,南京醫科大學藥理教研室 汪紅儀,49,ADR,一般反應: 治療量不良反應較少，對胃刺激性較小。偶見皮疹、蕁麻疹、藥熱及粒細胞減少等過敏反應。 急性中毒: 過量的對乙酰氨基酚（成人1次1015 g）急性中毒可致嚴重肝臟損害，有些患者長期服用治療量也可引起慢性肝損害。這可能是對乙酰氨基酚

16、在體內代謝產生過多的毒性代謝物（N-乙酰對位苯醌亞胺），超過了谷胱甘肽的解毒能力，導致肝細胞壞死。因此對乙酰氨基酚不宜大劑量或長期服用，肝、腎疾病患者慎用,配伍原理,小劑量解熱鎮痛藥之間作用相互增強。 加用小劑量興奮藥（如咖啡因）對抗氯苯那敏中樞抑制作用，消除疲倦、嗜睡的癥狀。 抗組胺藥（如撲爾敏），起到抗過敏作用，減輕感冒發熱的頭痛、鼻塞等癥狀，鎮靜作用可對抗咖啡因、偽麻黃堿的中樞興奮作用。 合用鎮咳右美沙酚，解除咳嗽 偽麻黃堿收縮鼻粘膜血管。 非那西汀久用可致腎乳頭壞死、腎盂癌，氨基比林可導致粒細胞缺乏，二者已不單獨使用，僅作為復方的一種成分，但對含氨基比林的復方使用時仍宜謹慎,吡唑酮類,

17、口服吸收后，約98%與血漿蛋白結合 抗炎抗風濕作用較強，用于風濕性和類風濕性關節炎，解熱鎮痛作用弱。 較大劑量下，可減少腎小管對尿酸鹽的重吸收，促進尿酸的排泄，故對急性痛風有效。 不良反應大:水、鈉潴留，肝、腎功能損害等,保泰松（phenylbutazone布他酮butazolidin,其他類吲哚美辛（消炎痛indomethacin,最強的PG合成抑制藥（強阿司匹林10-40倍）,有顯著的抗炎、鎮痛作用。 用于急性風濕性關節炎及類風濕性關節炎，關節強直性脊椎炎、骨關節炎。 用于癌性發熱及其他藥物不易控制的發熱 不良反應多: 胃腸道、中樞、抑制造血、過敏等,雙氯酚酸（扶他林） 作用機理：對環氧酶

18、和脂氧酶都有抑制作用。解熱、抗炎、鎮痛作用強于吲哚美辛。 臨床（一線用藥）：風濕性關節炎及類風濕性關節炎，骨關節炎。手術后疼痛、痛經等。 有外用制劑,新 型,布洛芬（ibuprofen）COX1COX2 可透過滑膜腔。 胃腸反應較輕，易耐受。 布洛芬緩釋膠囊芬必得 常用于鎮痛（對炎性疼痛的療效比創傷性強） 吡羅昔康（piroxicam）長效 美洛昔康（meloxicam）選擇性COX2抑制藥 血漿t1/2長（3645h），用藥劑量小,尼美舒利 作用強、副作用少、選擇性COX2抑制劑 萘普生 作用強、副作用較輕（特別是消化道），用于風濕性關節炎及類風濕性關節炎，骨關節炎及急性痛風。對三叉神經痛、頭痛也有良效,抗痛風藥,痛風一種以高尿酸血癥和關節炎為特征的疾病。由于嘌呤代謝紊亂，致尿酸產生過多或排泄減少。尿酸沉積于關節、結締組織和腎臟，產生炎癥反應。 急性痛風：關節出現紅、腫、熱、痛 慢性痛風：反復間歇發作，尿酸鹽沉積于手指、耳輪等處形成痛風石，或關節變形或腎結石致損害,2021/1/23,南京醫科大學藥理教研室 汪紅儀,59,2021/1/23,南京醫科大學藥理教研室 汪紅儀,60,痛風 高尿酸血癥 尿酸沉積性關節炎 臨床表現以游走性關節痛為特征，長期發作