1、早產兒BPD的治療進展,徐姝燕 2014年3月17日,BPD的新定義和病情分度,根據最新定義：BPD是指任何氧依賴超過28d的新生兒，如胎齡32周，根據糾正胎齡（PMA）36周或出院時需FiO2分為：（1）輕度：未用氧（2）中度： FiO2 30（3）重度： FiO2 30或需機械通氣。如胎齡32周，根據生后56d或出院時需FiO2分為上述輕中重度。 Jobe AH，Bancalari E.Bronchopulmonary dysplasiaJ.Am J Respir Crit Care Med，2001，163(7):1723-1729.,BPD的發病率,不同地區治療方式（如給氧方式是否正確

2、補液是否過量等）診斷標準不同，BPD發病率亦有所不同。且胎齡越小，發病率越高。 不同出生體重及診斷標準BPD的發病率 Fanaroff AA，Stoll BJ，Wright LL，et al.Trends in neonatal morbidity and mortality for very low birthweight infantsJ.Am J Obstet Gynecol，2007，196(2): 147.e1-147.e8.,Company Logo,我國BPD的發病率,2006-01-012008-12-31以華中科技大學附屬同濟醫院為首的10家醫院進行了為期3年的關于BPD發病

3、率及高危因素的調查。該研究以生后持續用氧28d為診斷標準，搜集了胎齡37周、存活28d的住院早產兒共12351例，其中符合BPD診斷的病例共156例，BPD總發病率為1.26。 上述資料提示，我國BPD主要見于胎齡32周，尤其是30周的早產兒 早產兒支氣管肺發育不良調查協作組.早產兒支氣管肺發育不良發生率及高危因素的多中心回顧調查分析J.中華兒科雜志，2011，49（9）：622-655.,BPD的病因及危險因素,1.早產和低出生體重（早產兒BPD發病的根本內在原因） 2.易感性和遺傳傾向性（哮喘，反應性氣道疾病家族史，HLA-2，ACE，GST，IGF-1，IL-4，IL-10，TGF-）

4、3.吸入高濃度氧 4.機械通氣 5.感染 6.動脈導管開放 7.其他（營養不良，小于胎齡兒，腎上腺功能不全）,經典型和新型BPD,經典BPD是1967年由Northway等首次報道并命名，是早產兒，尤其是胎齡26周，或出生體重1000g的極不成熟早產兒呼吸系統常見疾病，具有獨特的病因病理及臨床特征。近半個世紀來，隨著新生兒護理技術和治療手段的不斷改進，以及產前預防性應用糖皮質激素生后外源性肺表面活性物質的應用和保護性通氣策略的實施，革命性的改變了早產兒呼吸系統疾病的治療和預后。 Northway描述的嚴重BPD已很少見，更為常見的是一種輕型BPD，即新型BPD。,經典和新型BPD的病因,經典B

5、PD發生的主要原因：氧中毒、氣壓傷或容量傷以及感染或炎癥等各種不利因素對發育不成熟的肺所導致的急性肺損傷，以及損傷后異常修復、肺血管重建。 Jobe AJ.The new BPD:an arrest of lung development J.Pediatr Res，1999，46（6）：641-641. 近年臨床和實驗研究顯示，宮內感染或炎性損傷是新型BPD發病的重要因素。,經典和新型BPD的病理特點,Jobe AJ.The new BPD:an arrest of lung development J.Pediatr Res，1999，46（6）：641-641.,經典和新型BPD的臨床特

6、點,Merritt TA，Deming DD，Boynton BR.The new bronchopulmonary dysplasia:challenges and commentary J.Semin Fetal Neonatal Med，2009，14(6):345-357.,經典和新型BPD的X線表現,BPD的防治,無創通氣技術 允許性高碳酸血癥 產后糖皮質激素的應用 支氣管擴張劑的應用 其他治療技術（一氧化氮吸入，咖啡因）,無創通氣技術與BPD,極低或超低出生體重兒肺未發育成熟，往往需要一定形式的輔助呼吸和用氧支持來維持生命。盡管呼吸機支持的目的是為了維持生命，但應盡量避免已知的對肺

7、造成損傷的因素，如過高的氣道壓力、潮氣量和吸入氧濃度，從而降低BPD的發生率。 CPAP(持續氣道正壓通氣) IPPV（間歇正壓通氣）,CPAP與BPD,納入：610例胎齡在25周到28周需要呼吸支持的早產兒，在出生后5min隨機分成兩組，每組分別采取經鼻CPAP和氣管插管兩種不同的通氣策略，在矯正胎齡36周和出院前進行評價。 結果：NCPAP組需要表面活性物質的機會（38%）比氣管插管組（77%）減少1倍；在矯正胎齡36周時NCPAP組需氧的機會為29.3%，而插管組為35.1%,結論：提示早期CPAP應用可以減少BPD的發生。,為盡可能避免氣管插管所致的肺損傷和BPD的發生，近年來較普遍采

8、用氣管插管應用表面活性物質后即拔除插管，給予CPAP應用，即INSURE技術，從而減少BPD的風險。 多項RCT研究發現，NCPAP作為最初的無創通氣呼氣支持策略，顯著降低了BPD的發生率。然而在所有的研究對象中，NCPAP通氣模式不全是有效的。,NIPPV與BPD,納入：41例胎齡小于32周，出生體重6001250g，生后1h內需要氣管插管和表面活性物質治療并且胸片符合RDS特征的早產兒，被隨機分為2組，即SNIPPV組和氣管插管持續呼吸機應用組。氣管插管持續呼吸機應用組予以表面活性物質后連續氣管插管機械通氣治療，在拔管后應用SNIPPV通氣模式（secondary mode）； SNIPP

9、V組是表面活性物質后立即拔管予以首選SNIPPV通氣模式(primary mode)。在住院期間和出院后進行評估。 結果：SNIPPV組與氣管插管持續呼吸機應用組相比，BPD發生率或病死率在兩組分別為20%和52%，BPD的發生分別為10%和33%。,結論：將SNIPPV作為氣管插管應用表面活性物質即拔管后的首選通氣模式，較氣管插管連續機械通氣，顯著降低了BPD的發生。 SNIPPV和NCPAP均能降低BPD的發生率，那么對于BPD的防治SNIPPV和NCPAP通氣模式哪種更有優勢呢？,SNIPPV、NCPAP與BPD,納入：64例胎齡小于34周，診斷為RDS的早產兒，予以氣管插管通氣治療。拔

10、管后，被隨機分為SNIPPV和NCPAP組，在住院期間和出院后對其進行評估。 結果： SNIPPV組成功拔管率（32/34）94%高于NCPAP組（18/30）60%， SNIPPV組拔管后需氧時間488d 少于NCPAP組595d，并且SNIPPV組ROP，CLD的發生率要小于NCPAP組。,結論：將SNIPPV作為氣管插管機械通氣拔管后的呼吸支持模式，較NCPAP能減少后續用氧時間和再次插管，減少BPD的發生。,小結,相對于氣管插管機械通氣，NIPPV和NCPAP作為最初或拔管后的治療對肺損傷起保護作用，從而減少BPD的發生，并且與NCPAP比較，NIPPV能提高拔管的成功率，減少患兒出院

11、前的用氧時間。,允許性高碳酸血癥與BPD,傳統滿足生理學指標正常值： PaO2 5080mmHg， PaCO2 40mmHg 嚴重呼衰時，為了達到理想生理指標，需要較高的呼吸機支持強度，其結果是肺損傷明顯增加。 如果使用相對低的呼吸機支持強度，雖然血氣的生理指標可能未達到理想水平， PaCO2還高出正常水平，如支持或允許這種高碳酸血癥，則可以減少肺損傷的發生。 允許性高碳酸血癥的范圍，在新生兒尚無明確定義，一般認為PaCO2在4555mmHg之間是安全的。（PH7.22， PaCO2 60mmHg ） Miller J，Carlo W.Safety and effectiveness of p

12、ermissive hypercapnia in the preterm infant J.Curr Opin Pediatr，2007,191:142-144.,以人口學為基礎的研究，對407例胎齡小于28周或1000g早產兒的歷史對照研究，結果提示允許性高碳酸血癥可以減少BPD的發生率。,兩項較大的回顧性調查顯示，在生后最初4d內將PaCO2保持在 50mmHg或在使用肺表面活性物質前 40mmHg可使BPD的發生率下降。 Kraybill EN，Runyun DK，Bose CL，et al.Risk factors for chronic lung disease in infants

13、 with birth weights of 751 to 1000 gramsJ. Pediatr，1989，115：115120. Garland JS，Buck RK，Allred EN，et al. Hypocarbia before surfactant therapy appears to increase bronchopulmonary dysplasia risk in infants with respiratory distress syndrome J. Arch Pediatr Adolesc Med，1995，149：617622.,小結,允許性高碳酸血癥策略在啟用

14、機械通氣前即采用，可改善新生兒肺的預后，并且是安全的。所以目前的文獻支持允許性高碳酸血癥作為新生兒呼吸支持的一種可選擇模式，但仍需大量的研究數據證實。,產后糖皮質激素的應用與BPD,炎癥被認為在BPD的發生發展中起到重要作用。糖皮質激素治療BPD的原理基于其抗炎癥的作用。盡管20世紀90年代大劑量的糖皮質激素治療一度成為標準治療方案，然而其短期和長期的副作用，如高血壓，高血糖，消化道出血，感染，心臟肥厚，尤其對神經系統發育的影響已經逐漸被認識。,產后糖皮質激素的應用與BPD,地塞米松 氫化可的松 吸入糖皮質激素,地塞米松與BPD,2010年美國兒科學會修訂策略顯示： Committee on

15、fetus and newborn.Postnatal corticosteroids to treat or prevent chronic lung disese in preterm infants J. Pediatrics，2010,126:800-808. 1.出生后一周內應用地塞米松，治療作用可能不會大于其副作用。相反，出生一周后應用地塞米松可能會降低死亡率，并且不會增加神經系統發育的遠期副作用。 2.予以發生BPD危險率比較低（35%）的患兒地塞米松治療，其死亡率和腦癱的發生率增高；相反予以發生BPD危險率比較高（65%）的患兒地塞米松治療，其死亡率和腦癱的發生率降低。,納入：

16、262例體重500-1999g，出生時伴有呼吸窘迫綜合癥的早產兒。出生1d時靜脈給予地塞米松0.5mg/Kg/d，持續時間7d,之后逐天減量，直至28d，安慰劑做對照。觀察學齡期的神經發育情況。 結果：地塞米松組學齡期孩子的神經系統，神經運動系統，視聽功能均較安慰劑組有所下降，并且其認知能力和學習能力也有所下降。,結論：生后早期大劑量應用地塞米松不但不能治療CLD,而且可影響患兒早期神經系統發育。,地塞米松治療BPD小結,盡管大劑量的地塞米松（大約0.5mg/Kg/d）可以降低BPD的發生率，然而其可能導致早期的神經系統發育障礙，所以不被推薦。小劑量的地塞米松（0.2mg/Kg/d）可以降低B

17、PD的發生率，提高拔管的成功率，并且現階段并沒有小劑量地塞米松治療導致神經系統發育障礙的報道。晚期（3周）的而非早期（ 4d ）和中期（714d）的地塞米松治療可能是BPD的預防措施。綜上所述，小劑量晚期地塞米松治療尚可被推薦，但仍需大量權威的研究進一步證實。,氫化可的松與BPD,一項RCT研究表明，與地塞米松治療比較，氫化可的松可以使需呼吸機治療的患兒盡早撤機，并且能夠減少出院前的用氧時間。 M. van Der Heide-Jalving，P. J. Kamphuis，M. J. van Der Laan，et al.“Short- and long-termeffects of neon

18、atal glucocorticoid therapy：is hydrocortisone an alternative to dexamethasone?”.Acta Paediatrica， 2003，92（7）：827835. 另一項RCT研究表明，對學齡期兒童的神經系統發育進行評估，地塞米松組與安慰劑組無差異。 O. M. Peltoniemi，A. Lano，R. Puosi，et al.“Trial of early neonatal hydrocortisone：two-year follow-up,”.Neonatology， 2009 ，95（3）： 240247.,氫化可的

19、松治療BPD小結,在RCTs研究中，大劑量（36mg/Kg/d）氫化可的松治療不能降低死亡率和BPD的發生率，并且尚無對其短期和長期的副作用評估，不被推薦。早期小劑量（1mg/Kg/d）的氫化可的松治療可能會降低BPD的發生率。與應用地塞米松比較，早期小劑量氫化可的松治療可以使需呼吸機治療的患兒盡早撤機，并且能夠減少出院前用氧時間，對兒童遠期神經系統發育無不利影響，可以被推薦應用于臨床，但仍需大量權威的研究進一步證實。,吸入糖皮質激素與BPD,為了避免糖皮質激素的全身副反應，有研究給具有發生BPD危險的早產兒早期（2周）應用糖皮質激素治療。在這些研究中將倍他米松，布地奈德，氟尼縮松，氟替卡松與

20、安慰劑進行了比較，結果顯示治療組呼吸機應用和矯正胎齡36周時對氧氣的需要呈下降的趨勢，BPD發生率有所下降，呼吸機撤離提前，但差異缺乏統計學意義。 B. H. Lee, B. J. Stoll, S. A. McDonald, and R. D. Higgins,“Adverse neonatal outcomes associated with antenatal dexamethasone versus antenatal betamethasone,” Pediatrics,vol. 117, no. 5, pp. 15031510, 2006. 對于需機械通氣的BPD患兒持續吸入糖皮質

21、激素14周，可顯著提高拔管的成功率，但遠期療效尚不確定，其對神經系統的影響還需進一步評估。 C. OCallaghan, J. Hardy, J. Stammers, T. J. Stephenson, and D. Hull, “Evaluation of techniques for delivery of steroids to lungs of neonates using a rabbit model,” Archives of Disease in Childhood, vol. 67, no. 1, pp. 2024, 1992. 因此，在BPD的治療中，吸入糖皮質激素的療效需要

22、進一步證實。,小結,晚期小劑量地塞米松治療以及早期小劑量氫化可的松治療可以推薦應用于臨床BPD的防治，而吸入性糖皮質激素的療效有待進一步研究證實。,支氣管擴張劑與BPD,嚴重BPD患兒往往伴有氣道平滑肌肥厚和氣道高反應性，因此全身性和吸入性支氣管擴張劑已被用于BPD的治療。 支氣管擴張劑:受體激動劑(沙丁胺醇，異丙腎上腺素，特布他林等)和抗膽堿能藥物（阿托品和異丙阿托品等），單獨或聯合應用。 許多文獻目前只提到支氣管擴張劑對肺功能的短期作用，即短期內擴張支氣管，改善肺功能，但關于支氣管擴張劑對預防和治療BPD長期作用的證據尚無人報道。 結論：支氣管擴張劑還未完全推薦用于BPD的治療。,NO吸入

23、與BPD,理論上，NO具有擴張肺血管，擴張支氣管，和抑制肺部炎癥反應的作用。 臨床前研究也提示，吸入NO能改善實驗動物的BPD預后。 NO治療BPD的可能機制是：能保留肺的生長、使肺彈力纖維正常沉積和促進肺泡期次級隔膜的發育，能糾正因NO系統介導異常所致的BPD病理過程。 1999年美國FDA批準將iNO用于新生兒，但僅限于34周有低氧性呼吸衰竭和有超聲證實的肺動脈高壓患者。 15年來，多項臨床實驗結果顯示，iNO對BPD的療效還存在爭議。,Schreiber的一項單中心隨機對照實驗研究對生后1周內RDS早產兒iNO的效果進行評估，結果發現接受NO治療的早產兒病死率或BPD的發生率明顯下降。

24、Schreiber MD，Gin-Mestan K ,Marks JD，et al.Inhaled nitric oxide in preterm infants with respiratory distress syndrome J. N Eng J Med，2003，349:2099-2107. 另一項多中心研究納入420例胎齡34周、出生體重4011500g，應用表面活性物質治療后仍有呼吸衰竭的早產兒，在早期隨機選擇NO或安慰劑治療，結果顯示早期NO治療組病死率或BPD的發生率都沒有下降。 Donohue PK，Gilmore，Cristofale E，et al. al.Inhaled nitric oxide in preterm infants：A systemic review J. Pediatrics，2011，127：e414-422.,一