.,特發性膜性腎病治療策略,2012.06.07,.,概念,腎小球臟層上皮細胞下免疫復合物彌漫性沉積、腎小球基底膜增厚伴“釘突”形成為病理特征的腎小球疾病。臨床上多表現為腎病綜合征或蛋白尿，是引起成人原發性腎病綜合征最常見的組織病理學類型之一，也是導致成人終末期腎衰竭的主要腎小球疾病之一。,.,.,病理一,光鏡檢查原發性膜性腎病在光鏡下以腎小球臟層上皮細胞下免疫復合物彌漫性沉積、腎小球基底膜增厚伴“釘突”形成，引起腎小球毛細血管壁彌漫性增厚，但不伴有細胞增生為病理特征的腎小球疾病。免疫熒光原發性膜性腎病免疫熒光檢查各期基本相似，即IgG、C3沿腎小球毛細血管壁細顆粒狀沉積，有的患者C3熒光強度較弱，部分患者無C3沉積（小于5%）。,.,病理二,電鏡1期電子致密物沉積于上皮細胞下與基底膜之間2期釘突形成3期基底膜明顯增厚，電子致密物沉積于增厚的基底膜內4期不規則增厚的基底膜內沉積的電子致密物明顯減少或消失，呈蟲蝕狀缺損5期恢復期,.,原發性MN在腎小球系膜區很少出現電子致密物的沉積，系膜區電子致密物的沉積往往提示MN繼發于系統性紅斑狼瘡或乙肝相關腎炎等繼發性因素,.,特發性膜性腎病臨床及病理特點,病理：腎小球上皮細胞下免疫復合物沉積，導致毛細血管基底膜彌漫性增厚。,60%表現為腎病綜合征，約1/3自發緩解1/3腎功能穩定，1/3發生腎功能不全,Fervenza,F.C.etal.ClinJAmSocNephrol2008;3:905-919,光鏡：基底膜增厚，釘突形成，無系膜細胞增生,免疫熒光：IgG和C3沉積,電鏡：上皮下電子致密物沉積,.,.,GlassockRJ.NEnglJMed2009,病理特點-上皮下免疫復合物沉積,A循環免疫復合物沉積,B原位免疫復合物形成（循環抗體和足細胞自身抗原結合）,C外源性抗原抗體復合物結合至毛細血管壁,.,足細胞受損機制,上皮下免疫復合物的形成補體激活C5b-9膜攻擊復合物形成足細胞受損及病理改變,B細胞的增殖及活化,特發性膜性腎病發病機制,.,臨床表現特點,腎綜：70%-80%高血壓：13%-55%腎靜脈血栓形成：4%-52%，腰痛、血尿、腎功能異常腎功能突然惡化：低血容量，腎靜脈血栓形成,.,臨床表現一,70%-80%的膜性腎病患者表現為腎病綜合征，而兒童表現為腎病綜合征的原發性MN較少見，僅占2%。20%的患者表現為持續性非腎病綜合征范圍蛋白尿。30%患者有鏡下血尿，且多見于兒童，肉眼血尿少見，小于5%。13%-55%的患者在首次診斷時可伴高血壓。10%患者在就診時就已出現腎功能損害。臨床上原發性MN患者往往癥狀比較隱匿，病情常遷延，進展緩慢。,.,臨床表現二,突然發作的MN，多為繼發性MN，如繼發于SLE、腫瘤等，還有排除MN疊加有其他腎臟病變如新月體性腎炎。患者突然蛋白尿增加，突然肉眼血尿或腎功能急劇惡化，應警惕腎靜脈血栓形成。80%以上患者尿蛋白超過3g，有時甚至超過20g/24h非選擇性蛋白尿低白蛋白血癥，IgG也常低，補體下降要考慮SLE相關性MN,.,診斷與鑒別診斷,臨床表現為腎病綜合征、大量蛋白尿或持續性非腎病綜合征范圍蛋白尿的成人患者，都要考慮膜性腎病的可能，最終確診依靠腎活檢病理診斷，應考慮患者臨床表現、光鏡、免疫熒光和電鏡的檢查結果。在兒童患者，應注意排除HBV相關性MN女性患者應注意排除SLE相關性MN老年患者應警惕惡心腫瘤相關性MN,.,乙肝病毒相關性腎炎,肝炎癥狀多較輕微，甚至無癥狀，可表現為乏力、食欲減退、腹脹、肝區脹痛等。除HBsAg陽性外，HBcAg、HBcAg陽性率在90%左右。腎炎的臨床表現與原發性腎小球腎炎相似，輕者僅有輕度的蛋白尿，也可呈大量的蛋白尿，部分病人有水腫、血尿、高血壓等腎炎綜合征的表現。MGN很少有高血壓或腎功能不全，MPGN大約有40%出現高血壓、20%腎功能不全。血清HBV抗原陽性腎組織切片中找到HBV抗原除外狼瘡性腎炎等繼發性腎小球疾病,.,狼瘡性腎炎,腎外表現蝶形皮疹，盤狀紅斑，光過敏，口腔潰瘍（無痛），關節炎，漿膜炎，神經系統病變（癲癇，精神癥狀），血液學異常（溶血性貧血伴網織紅細胞增多，白細胞，淋巴細胞，血小板減少），免疫學異常（LE細胞陽性，或抗ds-DNA抗體滴定度升高，或抗Sm抗體陽性，或梅毒血清試驗假陽性，至少持續6個月，并由蒼白螺旋體制動試驗或熒光螺旋體抗體吸附試驗證實不是梅毒），抗核抗體陽性腎損害（持續性蛋白尿或3+以上，細胞管型，紅細胞、血紅蛋白、顆粒或混合性管型）,.,腫瘤與腎損害,腫瘤對腎臟的損害包括腎臟本身的腫瘤、腎外腫瘤轉移和浸潤，腫瘤相關腎病、腫瘤的代謝產物等所致的腎臟病變惡性腫瘤可導致腎前性、腎性、腎后性的腎臟受損及功能不全，甚至可表現為急性腎衰竭。膜性腎病，常導致腎病綜合征，成人5%-10%的膜性腎病與腫瘤相關，以肺癌和結腸癌最常見。腫瘤相關的膜性腎病男性多見，年齡50歲以上，表現為典型的腎病綜合征，40%-50%的病人其腎病綜合征的表現早于腫瘤的診斷。40%腫瘤和腎病綜合征同時出現。對于所有膜性腎病的病人應該尋找腫瘤的可能，尤其對于50以上的男性病人，包括個人史，體檢和標準生化檢查，還應接受常規腫瘤篩選，胸片、結腸鏡、胃鏡、CT等。,.,膜性腎病自然病程,蛋白尿持續腎功能穩定,1/3,1/3,1/3,自發緩解,進行性發展腎功能不全,.,特發性膜性腎病治療策略,對癥治療并發癥治療分級治療原則免疫抑制劑治療,.,非免疫性治療對于MN患者至關重要，無論何時，對于高血壓的治療、非特異性的降蛋白尿方法和防止腎病階段的其他并發癥是整體治療策略中不可忽視的部分。包括控制血壓，減少蛋白尿、降脂及抗凝治療。高血壓、蛋白尿和高血脂癥均是腎臟疾病進展的獨立危險因素，對于MN患者，如無禁忌癥，應首選ACEI和（或）ARB控制血壓。一般要求血壓控制在130/80mmHg作用，以有利于減少蛋白尿，對于老年人血壓應適當放寬，以防腦梗死。調脂藥物應首選他丁類以及抗凝治療等。,.,對癥治療,1.飲食腎功能正常時，蛋白質攝入0.8-1.0g/kg/d蛋白質的攝入限制,能否提高緩解率還未得到證實2.降壓ACEI和ARB類藥物降低蛋白尿保護腎功能血壓控制目標12575mmHg,.,對癥治療,3.水腫治療限制鈉鹽、臥床擴容利尿對有效循環血容量不足的患者（體位性低血壓、頸靜脈充盈差）應先擴容，糾正容量不足后再利尿擴容：可選用右旋糖酐、血漿、白蛋白等,.,對癥治療,利尿劑的選用：輕度水腫可選用噻嗪類利尿中重度水腫選用速尿等袢利尿劑，速尿20120mg/次，利尿治療不可過快，防止血栓形成聯合治療部分病人因低蛋白血癥重、限鹽不足等原因，應改變給藥途徑，聯合兩種利尿藥物；重度水腫病人藥物治療無效可采用超濾脫水治療,.,特發性膜性腎病治療策略,對癥治療并發癥治療分級治療原則免疫抑制劑治療,.,高脂血癥,NS患者多伴有血膽固醇和甘油三酯水平升高可致動脈粥樣硬化，還能促進腎小球硬化甘油三酯增高為主選用貝特類非諾貝特0.1g，3/d,苯扎貝特0.2g，3/d膽固醇增高為主者選用他汀類,.,血栓形成及栓塞,膜性腎病肺栓塞發生率11,腎靜脈血栓形成發生率35血漿白蛋白20gL的高危患者應常規應用抗凝藥:潘生丁0.1g,3/日,或阿司匹林2030mg，3/日高粘血癥和高凝血癥患者：低分子肝素5000IU,IH，20-30d,.,減少因治療所致的合并癥：感染,IMN病人存在低蛋白血癥，低免疫球蛋白血癥，低補體血癥，免疫抑制治療等導致免疫功能低下卡氏囊蟲性肺炎(PCP)防治可使用TMP-SMZ，巨細胞病毒（CMV）感染防治可使用更昔洛韋或更昔洛韋的前體valganciclovir，至少3月；IMN病人長期使用免疫抑制藥物，深部真菌感染可能性大，早期治療是降低病死率的關鍵出現感染后應迅速調整免疫抑制藥物用量或停用；丙種球蛋白等支持治療,.,減少因治療所致的合并癥：骨病,糖皮質激素通過增加鈣、磷的代謝,影響腸道對鈣的重吸收,易引起骨質疏松、骨折,與激素的劑量、療程相關,長期小劑量激素也可引起骨密度降低在激素治療的同時應補充鈣劑和維生素D；二磷酸鹽類藥物如依替磷酸鈉、阿倫磷酸鈉可治療激素相關性骨質疏松使用鈣劑時要預防發生腎結石和腎功能不全,.,特發性膜性腎病治療策略,對癥治療并發癥治療分級治療原則免疫抑制劑治療,.,IMN患者危險分級及治療原則,低度危險患者：腎功能正常，6個月內蛋白尿4g/24h治療：ACEI,ARB隨訪：腎功能、血壓、蛋白尿、評估危險度中度危險患者：腎功能正常，6個月內蛋白尿4g/24h但8g/24h治療：激素+細胞毒藥物或CsA高度危險患者：腎功能不全（SCr265.2umol/L）或腎萎縮，蛋白尿8g/24h治療：一般不應用免疫抑制劑治療，非透析療法,.,特發性膜性腎病治療策略,對癥治療并發癥治療分級治療原則免疫抑制劑治療,.,2012KDIGO指南,初始治療,替代治療,.,2012KDIGO指南,不推薦作為初始方案,不推薦單獨使用皮質激素治療（1B）；不建議單獨使用嗎替麥考酚酯（MMF）治療（2C）；不建議使用利妥昔單抗作為初始治療（2D）；不建議使用促腎上腺皮質激素（ACTH）作為初始治療（2C）,治療無效,.,高緩解率，且起效快速低復發率減少激素用量或無激素治療高治療耐受性，副作用發生率低長期的腎保護作用,理想的腎病綜合征免疫抑制方案,.,CD4,B7,CD28,CD40,CD40L,MHCII,TCR,Calcineurin,MAPkinases,IL-2,IL-2R,Targetofrapmycin(TOR),IL-15,IL-7,IL-9etal.,Cyclin/CDK,M,G2,G1,S,denovonucleotidesynthesis,GC,GC,Tcell,GC-R,NF-B,CTX,Aza,MMF,LEF,Rituximab,Sirolimus,anti-IL-2R舒萊、賽尼哌,CsA,FK506,OKT3,anti-CD40,anti-CD40L,FTY720,誘導歸巢,免疫抑制劑的作用靶點,IBa,.,治療方案,腎功能正常、伴有腎病綜合征或尿蛋白大于3.5g/d的原發性MN：激素聯合細胞毒藥物可增加蛋白尿的緩解和腎存活率。標準劑量的激素治療，加用環磷酰胺，也可考慮加用CsA,對于激素抵抗或不能耐受激素和（或）細胞毒藥物的原發性MN患者，他克莫司可能會有效,.,治療方案,伴有腎功能損害的原發性MN患者：標準劑量及療程的激素聯合CTX，如果患者能耐受甲潑尼龍沖擊治療，可考慮甲潑尼龍沖擊后口服潑尼松維持并聯合CTX積極治療。對于治療無效或抵抗，可考慮激素聯合環孢素A治療，但當GFR小于40ml/l禁用環孢素。在積極考慮免疫抑制劑聯合治療以最大限度地保護患者的腎功能、延緩病情進展時，應全面評價患者的整體病情和全身狀況，綜合考慮治療風險-效益關系。,.,激素的使用方法,激素的應用原則“首始量足，減量要慢，維持要長”潑尼松1mg/（kg.d)足量治療8周后，每1-2周減原劑量的5%-10%或5-10mg，以最小有效劑量10-15mg維持至少6-12個月甚至更長時間，總療程1至1年半，甚至2年。為了方便，可每周減少潑尼松5mg，減量至0.5mg/(kg.d)時停止減量，用此劑量2-3個月，以后再緩慢減量，通常是每2周減少5mg或更慢，減量至潑尼松0.25mg(kg.d)維持1-2年。,.,CTX使用方法,其作用機制為與DNA發生交叉聯結，抑制DNA的合成，也可干擾RNA的功能，屬細胞周期非特異性藥物。繁殖旺盛細胞對本藥特別敏感，能較快殺滅抗原敏感性小淋巴細胞，主要殺滅B細胞，還能抑制T細胞。2-3mg/（kg.d),分2次口服或靜脈注射，200mg溶于20ml生理鹽水中，隔日靜脈注射。或每次600一1200mg，每7一10日一次。小兒常用量口服每日按體重26mg/kg，靜脈注射每次26mg/kg，每日或隔日一次。或每次10一15mg/kg，每周一次，以氯化鈉注射液20ml稀釋后緩慢注射總劑量超過30g時患惡性腫瘤的發生率比對照組高10%，而總劑量10g以內則幾乎是安全的。對于性腺的損害，與CTX的療程長短有關，有人認為劑量應少于3mg/kg.d，療程少于90天，累及總量小于150mg/kg,.,對于膜性腎病患者，4-6mg/kg.d,口服6-12個月，并依據CsA血漿濃度（100-200ng/ml）調整劑量，開始治療時并用激素潑尼松1-2mg/kg.d，口服2個月，治療有效后迅速逐步減量，撤除激素。血濃度高于300ng/ml時，可導致不可逆性腎損害腫瘤、腎功能不全、免疫缺陷、病毒或真菌感染、未經控制的高血壓、白細胞及血小板明顯下降及嚴重的肝功能損害的禁用,環孢素A的臨床應用,.,CsA作用于足細胞,使足細胞骨架調節蛋白synaptopodin磷酸化，穩定足細胞actin細胞骨架，降低尿蛋白,CsA,.,CSA治療膜性腎病,緩解率高聯合激素治療比單用CSA治療復發率低Ccr60ml/min和/或嚴重腎間質纖維化腎小管萎縮的患者不推薦使用。當GFR小于40ml/l禁用環孢素。,.,他克莫司對足細胞的保護作用,足細胞,腎小球基底膜,膠原IV,層粘連蛋白,TRPC6,瞬時受體電位陽離子通道蛋白6(TRPC6)是聯系足細胞裂孔隔膜與細胞骨架的重要分子TRPC6蛋白活性增加是足細胞損傷的主要病因之一，抑制其活性可有效治療足細胞病,JAmSocNephrol2008;17:1071-1075,他克莫司能夠與TRPC6結合，抑制其活性發揮抑制足細胞損傷及緩解蛋白尿的作用,.,他克莫司,與環孢霉素A同屬鈣調免疫抑制劑，但是：,免疫抑制作用更強腎毒性相對較小能抑制多種細胞因子（IL-10、IL-8、VPF）,(影響體液免疫及相關的變化),.,鈣調免疫抑制劑治療免疫性腎病作用機制,免疫機制非免疫機制,抑制B細胞,作用于足細胞,作用于T細胞,FK506,CSA,.,他克莫司治療膜性腎病,.,PragaetalKI71:2007,他克莫司單藥治療18月,他克莫司治療緩解率高：94%vs35%腎功能不全發生率低：5%vs25%停藥后復發47%,前瞻性，多中心，RCT,A組：單用TAC（25例）B組：安慰劑（23例）治療18月,.,XiayuLi,HengLi,JianghuaChenetal.JNephrol.2008;21(4):584-91,他克莫司治療大量蛋白尿的膜性腎病,Earlyinitiationoftherapytacrolimusorcyclophosphamideforidiopathicmembranousnephropathywithsevereproteinuria,前瞻性，對照,C：CTX+激素（16例）T：TAC+激素（14例）,.,結果,XiayuLi,HengLi,JianghuaChenetal.JNephrol.2008;21(4):584-91,.,TAC組和CTX組的完全緩解率,log-lanktestP=0.018,XiayuLi,HengLi,JianghuaChenetal.JNephrol.2008;21(4):584-91,兩組緩解率相當，但TAC組緩解更快,.,TAC+激素vsCTX+激素,MinChen.,AmJMedSci.2010,TAC組緩解更快6月時緩解率TACvsCTX：85%vs65%12月兩組緩解率、復發率無顯著差異,北大醫院A組：TAC+激素（39例）B組：CTX+激素（34例）治療9月,前瞻性，多中心，RCT,.,他克莫司治療復發膜性腎病,WeiChen.,AmJMedSci.2012,他克莫司+激素治療12月緩解率78.6%，1例復發,中山一院14例患者治療12月,前瞻性，多中心，無對照,.,他克莫司治療膜性腎病,緩解率高，緩解快復發率與CTX相當相對低的腎毒性最佳方案選擇需進一步大樣本研究,.,FK506的臨床應用,適用于CsA治療的腎病綜合征患者均可適用，此外，FK506還適用于應用CsA治療毒性反應較大而不能繼續的患者。但兩者藥物不可同時應用，最好是CsA停用幾日后再用FK5060.15mg/kg,每日分2次口服，療程至少3個月腎毒性神經系統及消化道反應，對胰島細胞具有毒性牙齦增生，多毛，高血壓繼發感染等,.,霉酚酸酯治療IMN,是霉酚酸（MPA）的2-嗎啉基乙酯化產物，能選擇性地抑制T、B細胞中的