創新機制-腎臟在2型糖尿病血糖調控中的作用,1,2型糖尿病主要治療目標之一是重建患者的血糖平衡1,2,1.AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists(AACE)DiabetesMellitusClinicalPracticeGuidelinesTaskForce.,目標HbA1c水平,葡萄糖輸入,葡萄糖吸收和清除,DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773795.,高血糖,“八重奏”發病機制，獨缺腎臟靶點的治療手段,腸促胰島素DPP-4抑制劑,磺脲類藥物,AGI,二甲雙胍,GLP-1RA促進飽感、降低食欲,二甲雙胍,二甲雙胍噻唑烷二酮類藥物,？,3,腎臟在葡萄糖處置中有三個關鍵作用,禁食狀態下通過糖異生為機體貢獻約20-25%的能量依賴于游離脂肪酸的氧化，作為能量的主要來源,1.腎皮質中葡萄糖的產生,GerichJE.DiabetMed.2010;27:136-142.,禁食狀態下，機體約10%的葡萄糖在此攝取以葡萄糖作為唯一能量來源,2.腎髓質中葡萄糖的利用,從腎小球濾過的葡萄糖通過重吸收重新釋放入血近曲小管葡萄糖的重吸收需要能量,3.腎單位中葡萄糖的重吸收,重吸收葡萄糖180g/d,濾過葡萄糖180g/d,健康人群中,FFA=游離脂肪酸.,4,因此，腎臟在葡萄糖穩態平衡中起到了重要作用,GerichJE.DiabetMed.2010;27:136-142WrightEMetal.JInternMed.2007;261:32-43.,葡萄糖的濾過180g/d,葡萄糖的重吸收180g/d,葡萄糖在腎臟的重吸收和再循環,葡萄糖輸入250g/d:飲食攝入180g/d葡萄糖生成70g/d糖異生(肝臟,腎臟)肝糖原分解(肝臟),葡萄糖利用250g/d:腦125g/d腎臟25g/d身體的其他部分100g/d,每日濾過和重吸收180g葡萄糖體內的葡萄糖穩態平衡：凈余0g/天,5,正常人葡萄糖在腎臟濾過和重吸收的示意圖1,2,Abdul-GhaniMAetal.EndocrPract.2008;14:782-790.BaysH.CurrMedResOpin.2009;25:671-681.,腎臟葡萄糖的重吸收依賴于鈉-葡萄糖共轉運蛋白(SGLTs),SGLT-1andGLUT1,SGLT-2andGLUT2,集合管,近曲小管,腎小球,遠曲小管,葡萄糖濾過,S1,90%,S3,10%,髓袢,葡萄糖重吸收,無/痕量葡萄糖排出,SGLT：鈉-葡萄糖共轉運蛋白;GLUT：易化擴散的葡萄糖轉運蛋白,6,GLUT家族易化擴散的葡萄糖轉運蛋白.被動雙向轉運.13個亞型(GLUT112和H+/肌醇轉運蛋白HMIT).,SGLT家族鈉-葡萄糖共轉運蛋白主動單向轉運6個亞型(SGLT16).SGLT1(小腸刷狀緣和近端小管S3段)SGLT2(近端小管S1和S2段),ZhaoF,KeatingAF.CurrGenomics2007;8:11328.WrightEM,etal.Physiology.2004;19:3706.,SGLT轉運機制示意圖：鈉-葡萄糖跨細胞膜共轉運,7,SGLT2特異性高、選擇性高，是最重要的葡萄糖轉運體,WrightEM,etal.JIntMed2007;261:3243.,*SGLT1基因突變會導致葡萄糖-半乳糖吸收不良綜合征，主要癥狀是嚴重腹瀉,8,腎糖閾指血糖逐漸升高時引起糖尿現象時的血糖濃度，正常值為8.88-10.55mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出腎糖閾，腎葡萄糖轉運體飽和導致糖尿,ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscov2010;9:551-559;MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875-883,0,8.3,mmol/L,13.3,25,0,1,2,葡萄糖的過濾率/重吸收率/排泄率(mmol/min),3,開始出現糖尿,葡萄糖濾過率通常與血糖濃度成正比,過濾的葡萄糖,沒有排泄,排泄的葡萄糖,重吸收的葡萄糖,斜偏,血糖,0,149.6,mg/dL,239.6,450.5,腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾，當超過腎糖閾時，過量的葡萄糖從尿中排出,*p0.05,RahmouneH,etal.Diabetes2005;54:342734.,2型糖尿病患者腎小管細胞SGLT2表達和攝糖能力增加,研究采用免疫隔離，并從新鮮尿液提取脫落的人近端腎小管上皮細胞（HEPTECs），對其進行原代培養。高度富集的主要菌株分化并表達特征性近端腎小管表型標記物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、堿性磷酸酶，通過檢測相關標記物的表達情況，評估2型糖尿病患者腎小管細胞相關功能,10,2型糖尿病患者腎糖閾和TmG（葡萄糖最大轉運值）均升高,2型糖尿病患者,腎糖閾：2型糖尿病患者較健康受試者升高15%葡萄糖的最大轉運值（TmG）：2型糖尿病患者較健康受試者升高32%*,*P0.001,DefronzoRA,etal.DiabetesCare.2013;36(10):3169-76.,TmG420,TmG317,SplayArea,0,100,200,300,400,0,10,20,30,500,0,100,200,300,400,0,10,20,30,500,血糖(mmol/L),血糖(mmol/L),腎糖閾值9.5mmol/L,腎糖閾值10.9mmol/L,健康受試者,葡萄糖重吸收率(mg/min),葡萄糖重吸收率(mg/min),Tm,腎糖閾增加,2型糖尿病患者,健康人,健康人,T2D=type2diabetes;Tm=tubularmaximum.BaysH.CurrMedResOpin.2009;25:671-681.Diagramadaptedwithpermission.DeFronzoRAetal.DiabetesCare.2013;36:3169-3176.Abdul-GhaniMetal.CurrDiabRep.2012;12:230-238.Diagramadaptedwithpermission.,正常腎糖閾,RateofGlucoseFiltration/Reabsorption/Excretion(mg/min),0,100,200,300,400,500,600,PlasmaGlucose(mg/dL),0,1803,400,600,110,140,70,腎糖閾的增加和尿糖重吸收增加使2型糖尿病高血糖狀態進一步惡化,12,2型糖尿病患者腎臟調節無法適應血糖的變化,2型糖尿病患者，葡萄糖重吸收增加超出腎臟最大的重吸收范圍導致糖尿,腎臟SGLT2為糖尿病治療提供新的途徑：非胰島素素依賴的降糖途徑,體內的葡萄糖穩態平衡：凈余0g/天,腎臟葡萄糖重吸收可以作為2型糖尿病治療的潛在靶點,13,1,2,3,胰島素作用噻唑烷二酮類二甲雙胍,胰島素釋放磺脲類GLP-1R激動劑*DPP-4抑制劑*,胰島素替代胰島素,胰島素依賴機制,脂肪組織，肌肉和肝臟,胰腺,WashburnWN.JMedChem2009;52:178594;BaileyCJ.CurrDiabRep2009;9:3607;SrinivasanBT,etal.PostgradMedJ2008;84:52431;RajeshR,etal.IntJPharmaSciRes2010;1:13947.,非胰島素依賴性降糖機制不容忽視,14,SGLT2抑制劑的研發歷程,尋找一種強效的選擇性SGLT2抑制劑來自于家族性腎性糖尿癥的啟示從蘋果樹到臨床藥物,15,SGLT2抑制劑理論到臨床：來自于家族性腎性糖尿癥的啟示,HyunKyungLee,etal.PediatrNephrol2012;27:10911095.SanterR,etal.JAmSocNephrol2003;14:187382.JoaquimCalado.NephrolDialTransplant.2008;23:38743879.,家族性腎性糖尿癥(FRG)是一種罕見家族性不伴有高血糖的糖尿病,持續糖尿不伴有高血糖癥狀、不伴有廣義的腎小管功能障礙等癥狀。,16,家族性腎性糖尿癥患者出現大量糖尿，血糖正常,HyunKyungLee,etal.PediatrNephrol2012;27:10911095.,Group1：單基因突變或復合雜合突變；Group2：單個雜合突變,23例家族性腎性糖尿患者進行SLC5A2基因多重分析，按照基因突變的類型分為Group1和Group2兩組，觀察兩組患者尿糖和血糖水平，發現兩組患者尿糖均較多，且血糖正常。,17,血漿葡萄糖濃度(mg/dl),300,200,100,葡萄糖重吸收,A型,B型,正常,180,TmG降低SGLT2轉運蛋白數量減少,TmG正常SGLT2轉運蛋白對葡萄糖親和力降低,O型,完全缺乏腎臟葡萄糖重吸收,SanterR,etal.ClinJAmSocNephrol2010;5:13341.,各型家族性腎性糖尿癥：TmG和SGLT2變化,100,TmG（葡萄糖最大轉運值）,18,O型FRG患者，長期隨訪，未發現腎功能異常,Scholl-BrgiS,etal.NephrolDialTransplant.2004;19(9):2394-6.,Cin:菊粉清除率，可代表腎小球濾過率；Ccrea:內生肌酐清除率；Ccrea:Schwartz內生肌酐清除率；Cglc:內生葡萄糖清除率,即使是最嚴重的O型腎性糖尿患者，在長達15年的持續多尿情況下，也未出現高濾過或微量白蛋白尿的征象唯一的功能相關改變就是多尿腎性糖尿患者不會預期出現慢性腎臟并發癥,19,FRG是一種良性尿糖主要是SGLT2基因突變所致，患者僅有尿糖癥狀，無其他癥狀，安全性好。表明選擇性抑制SGLT2可以帶來血糖降低，不會產生嚴重不良后果。因此選擇性抑制SGLT2可能成為治療糖尿病的全新靶點，又一有效降糖武器。,家族性腎性糖尿癥給我們的啟示,SGLT2抑制劑是如何研發并應用于臨床的呢,？,20,第一個SGLT2抑制劑：從根皮苷到達格列凈-177年研發歷程,EhrenkranzJRL,etal.DiabetesMetabRev2005;21:3138.JoelRL,etal.DiabetesMetabResRev2005;21:3138.,達格列凈,2012年12月14日，達格列凈通過歐洲委員會批準，成為第一個上市SGLT2i,根皮苷經過結構改造,SGLT-2抑制劑研發基礎：降低糖尿病患者的腎糖閾,DeFronzoRAetal.EndocrinePractice200814(6):782-90.MorgensenCE.ScandJClinLabInvest1971;28:101-09;SilvermanM,etal.HandbookofPhysiology.OxfordUniversityPress;1992:2017-38;,糖尿病患者的閾值,FarberSJetal.JClinInvest195130(2)125-29;CersosimoEetal.Diabetes2000;49:1186-93;,22,達格列凈可以降低2型糖尿病患者的腎糖閾,UrinaryGlucoseExcretion(%),PlasmaGlucoseConcentration(mg/dL),220,80,180,0,0,50,100,DeFronzoRAetal.DiabetesCare.2013;36:3169-3176.,正常腎糖閾值(180mg/dL),13,23,SGLT2抑制劑減少腎臟葡萄糖重吸收達到降糖效果,EMWright.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F108YJLee,etal.KidneyInt.Suppl2007;106:S2735.SHan.Diabetes.2008;57:17239;Dapagliflozin.Summaryofproductcharacteristics.Bristol-MyersSquibb/AstraZenecaEEIG,2012.,選擇性抑制腎臟近曲小管葡萄糖的重吸收糖尿導致血糖下降，直接緩解葡萄糖毒性不依賴于胰島素的獨特機制，和多種胰島素依賴降糖藥物機制互補，對難治性2型糖尿病患者也有療效,多余葡萄糖尿液排出增加,24,改堵為疏-促進過剩的葡