上海xx藥業有限公司 風險評估 編號： FX-GX-002固體制劑車間多品種共線生產風險評估報告起草部門及職務簽名起草日期口服固體制劑車間審核部門及職務簽 名審核日期生產部質量部批 準 人簽 名批準日期質量受權人上海XX藥業有限公司一、 概述固體制劑車間G1生產線和G2生產線于2014年10月建成，廠房、設施、生產設備根據所生產藥品特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計；配套了相應的GMP文件軟件系統；具備了防止污染與交叉污染的措施。對生產線的各個關鍵操作環節進行同步監控。公司生產的口服固體制劑擁有批準文號的產品共15個品種、18個規格，一個醫院制劑品種；劑型包括片劑、顆粒劑。其中化學藥品制劑為10個品種、12個規格，中藥制劑5個品種、6個規格，一個醫院制劑為中藥制劑(顆粒劑)，通過對15個品種的公用設施、設備生產產品的藥理、毒理、適應癥、處方成分的分析；廠房設施、設備清潔（清潔方法和殘留水平）、防止混淆（物料、產品）人為差錯（工藝不一同使用的模具、篩網不同等）等項目進行評估1.1 共線產品特性信息1.1.1 共線產品的預定用途信息及分析品名功能與主治LDSDmax（mg）LD50Mg/kg給藥途徑與公司其他產品配伍禁忌、相反功效氨酚偽麻片（I）抗鼻阻、解熱鎮痛藥。用于治療感冒引起的發熱、頭痛、周身四肢酸痛、鼻塞、流鼻涕、打噴嚏等癥狀。180338口服與去痛片中的苯巴比妥有相互作用維生素C片用于預防壞血病.也可用于各種急慢性傳染疾病及紫癜等的輔助治療8765000口服無安乃近片用于高熱時的解熱，也可用于頭痛、偏頭痛、肌肉痛、關節痛、痛經等。本品亦有較強的抗風濕作用，可用于急性風濕性關節炎37202891口服無復方磺胺甲噁唑片主要適應癥為敏感菌株所致的下列感染。1. 大腸埃希桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌和莫根菌屬敏感菌株所致的尿路感染。2. 肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致2歲以上小兒急性中耳炎。3. 肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致的成人慢性支氣管炎急性發作。4. 由福氏或宋氏志賀菌敏感菌株所致的腸道感染、志賀菌感染。5. 治療卡氏肺孢子蟲肺炎，本品系首選。6. 卡氏肺孢子蟲肺炎的預防，可用已有卡氏肺孢子蟲病至少一次發作史的患者，或HIV成人感染者，其CD4淋巴細胞計數200/mm3或少于總淋巴細胞數的20%。7. 由產腸毒素大腸埃希桿菌(ETEC)所致旅游者腹瀉。96003000口服亞葉酸鈣片（甲氧芐啶解毒劑）復方磺胺甲噁唑分散片主要適應癥為敏感菌株所致的下列感染。1. 大腸埃希桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌和莫根菌屬敏感菌株所致的尿路感染。2. 肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致2歲以上小兒急性中耳炎。3. 肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致的成人慢性支氣管炎急性發作。4. 由福氏或宋氏志賀菌敏感菌株所致的腸道感染、志賀菌感染。5. 治療卡氏肺孢子蟲肺炎，本品系首選。6. 卡氏肺孢子蟲肺炎的預防，可用已有卡氏肺孢子蟲病至少一次發作史的患者，或HIV成人感染者，其CD4淋巴細胞計數200/mm3或少于總淋巴細胞數的20%。7. 由產腸毒素大腸埃希桿菌(ETEC)所致旅游者腹瀉。96003000口服亞葉酸鈣片（甲氧芐啶解毒劑）甲硝唑片用于治療腸道和腸外阿米巴病(如阿米巴肝膿腫、胸膜阿米巴病等)。還可用于治療陰道滴蟲病、小袋蟲病和皮膚利什曼病、麥地那龍線蟲感染等。目前還廣泛用于厭氧菌感染的治療。32404000口服無去痛片用于發熱及輕.中度的疼痛。34801100口服苯巴比妥成分氨酚偽麻片（I）有相互作用紅霉素腸溶片 1. 本品可作為青霉素過敏患者治療下列感染的替代用藥：溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等所致的急性扁桃體炎、急性咽炎、鼻竇炎；溶血性鏈球菌所致猩紅熱、蜂窩織炎；白喉及白喉帶菌者；氣性壞疽、炭疽、破傷風；放線菌病；梅毒；李斯特菌病等。2. 軍團菌病。3. 肺炎支原體肺炎。4. 肺炎衣原體肺炎。5. 衣原體屬、支原體屬所致泌尿生殖系感染。6. 沙眼衣原體結膜炎。7. 淋病奈瑟菌感染。8. 厭氧菌所致口腔感染。9. 空腸彎曲菌腸炎。10. 百日咳。40002930口服、黃芪無亞葉酸鈣片1. 主要用作葉酸拮抗劑（如甲氨喋呤、乙胺嘧啶或甲氧芐啶等）的解毒劑。2. 用于預防甲氨喋呤過量或大劑量治療后所引起的嚴重毒性作用。3. 由葉酸缺乏所引起的巨幼細胞性貧血。4. 與氟尿嘧啶聯合應用時，用于治療晚期結腸癌、直腸癌。45001063口服復方磺胺甲噁唑分散片復方磺胺甲噁唑片中的（甲氧芐啶葉酸拮抗劑）乙酰螺旋霉素片適用于敏感葡萄球菌、鏈球菌屬和肺炎鏈球菌所致的輕、中度感染，如咽炎、扁桃體炎、鼻竇炎、中耳炎、牙周炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、肺炎、非淋菌性尿道炎、皮膚軟組織感染，亦可用于隱孢子蟲病、或作為治療妊娠期婦女弓形體病的選用藥物。2100口服無中藥產品品名功能與主治用量語其他品種入藥藥材十八畏十八反給藥途徑配伍禁忌，相互作用精制冠心片活血化瘀。用于淤血內停所致的胸痹、心前區刺痛；冠心病心絞痛見上述癥候者。一次34片一日3次無口服無復方板藍根顆粒清熱解毒，涼血。用于風熱感冒，咽喉腫痛。一次15克，一日3次無口服無三七止血片用于吐血，衄血，血痢血崩，產后流血不止，月經過多及外傷出血。一次3片，一日3次；兒童酌減無口服無護肝寧片清熱利潤，益肝化瘀，舒肝止痛。退黃、降低丙氨酸氨基轉移酶，用于急性肝炎及慢性肝炎.。護肝寧片還具有抑制炎癥、提高免疫功能、抑制病毒、改善肝臟功能、改善癥狀、保肝護肝等功效。一次4-5片，一日3次無口服無三黃片用于三焦熱盛所致的目赤腫痛、口鼻生瘡、咽喉腫痛、牙齦腫痛、心煩口渴、尿黃便秘。一次4片，一日2次，小兒酌減。無口服無丹芍疏肝顆粒無口服無分析：從以上預定用途看，除亞葉酸鈣與復方磺胺甲噁唑中的葉酸拮抗劑可能會存在服用后體內的相互作用，雖無文獻說明微量殘留體內相互作用，為安全起見，該兩個產品確定不共線生產，分別在一、二車間生產。氨酚偽麻片（I）與去痛片中的苯巴比妥有相互作用，為安全起見，該兩個產品確定不共線生產，分別在一、二車間生產；其他各產品給藥途徑一致，無配伍禁忌和體內相互拮抗作用，在確定殘留符合一定限度下（限度按世界衛生組織的有關規定，在產品清潔驗證中對殘留進行驗證）可共線生產。1.1.2共線產品各產品種類，主要有效成分及溶解性列表及分析序號產品名稱產品主要成分性質1氨酚偽麻片（I）感冒用藥類非處方藥藥品。主要成分：1、對乙酰氨基酚:白色結晶性粉末，在乙醇和熱水易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶。無氣味，味苦。2、鹽酸偽麻黃堿：為白色結晶性粉末；無臭，味苦。在水中極易溶解，在乙醇中易溶，在氯仿中微溶:2維生素C片為維生素類非處方藥藥品。主要成分：維生素C：為白色結晶或結晶性粉末，在水中易溶，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。3安乃近片為退熱類處方藥。主要成分：安乃近：為白色或略帶微黃色的結晶或結晶性粉末；無臭，味微苦；水溶液放置后漸變黃色。在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中幾乎不溶。4復方磺胺甲噁唑片為磺胺類抗菌藥主要成分：1、磺胺甲噁唑：為白色結晶性粉末；無臭，味微苦。在水中幾乎不溶；在稀鹽酸、氫氧化鈉試液或氨試液中易溶。2、甲氧芐啶：為白色或類白色結晶性粉末；無臭，味苦。在三氯甲烷中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中幾乎不溶；在冰醋酸中易溶。5復方磺胺甲噁唑分散片為磺胺類抗菌藥主要成分：1、磺胺甲噁唑：為白色結晶性粉末；無臭，味微苦。在水中幾乎不溶；在稀鹽酸、氫氧化鈉試液或氨試液中易溶。2、甲氧芐啶：為白色或類白色結晶性粉末；無臭，味苦。在三氯甲烷中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中幾乎不溶；在冰醋酸中易溶。6甲硝唑片為硝基咪唑衍生物抗菌藥主要成分：甲硝唑：為白色或微黃色的結晶或結晶性粉末，在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶，在乙醚中極微溶解。7去痛片解熱鎮痛及非甾體抗炎鎮痛藥主要成分：1、氨基比林：為白色或幾乎白色的結晶性粉末；無臭，味微苦；遇光可變質；水溶液顯堿性反應。在乙醇或氯仿中易溶，在水或乙醚中溶解。2、非那西丁：白色，有閃光的鱗片狀結晶或白色結晶性粉末，無嗅，味微苦。在乙醇或氯仿中溶解，在沸水中略溶，在水中極微溶解。3、咖啡因：為白色或帶極微黃綠色、有絲光的針狀結晶；無臭，味苦；有風化性。在熱水或三氯甲烷中易溶，在水，乙醇或丙酮中略溶，在乙醚中極微溶解。4、苯巴比妥：為白色有光澤的結晶性粉末；無臭，味微苦。飽和水溶液呈酸性反應。在乙醇或乙醚中溶解，在氯仿中略溶，在水中極微溶解，在氫氧化鈉或碳酸溶液中溶解。8紅霉素腸溶片大環內脂抗生素類主要成分：紅霉素：為白色或淡黃白色結晶性粉末，無臭、味苦，在空氣中有吸濕性，易溶于乙醇、氯仿、丙酮等，微溶于水。9亞葉酸鈣片主要成分：亞葉酸鈣：為類白色至微黃色結晶或無定形粉末；無臭。在水中溶解，在乙醇或乙醚中幾乎不溶；在0.1mol/L氫氧化鈉溶液中溶解。10乙酰螺旋霉素片抗生素類主要成分：乙酰螺旋霉素：為白色至微黃色粉末；味苦。在甲醇、乙醇、丙酮或乙醚中溶解，在水中幾乎不溶，在石油醚中不溶。11精制冠心片口服中藥片劑主要成分：丹參、赤芍、川芎、紅花、降香，降香提取揮發油，丹參、赤芍、川芎為醇提取物，水中溶解度一般。12復方板藍根顆粒口服中藥顆粒劑主要成分：板藍根、大青葉，為水提取物，水中溶解度較好。13三七止血片口服中藥片劑主要成分：三七細粉、地錦草三七細粉不溶，地錦草水提取物，水中溶解度好14護肝寧片口服中藥片劑主要成分：垂盆草、虎杖、丹參、靈芝垂盆草水提浸膏；虎杖、丹參、靈芝醇提及水提浸膏，垂盆草細粉。水中溶解度一般。15三黃片口服中藥片劑主要成分：大黃、鹽酸小檗堿、黃芩浸膏。部分大黃為醇提取物，水中溶解度差；大黃細粉不溶，鹽酸小檗堿水中微溶，、黃芩苷水中幾乎不溶。16丹芍疏肝顆粒口服中藥顆粒劑主要成分：柴胡、當歸、丹參、赤芍、虎杖、黃芪、板藍根、郁金、茵陳、生山楂、艾葉、制五味子、制香附、蘇敗醬、首烏藤，水提取物，水中溶解度好。分析：從產品活性成分，除復方磺胺甲噁唑片、去痛片、乙酰螺旋霉素片、三黃片水溶解性極差外，其他可溶解，共線生產清潔驗證對不溶性成分就行殘留測定，評估無影響方可共線生產。分析小結：以上16個品種規格均不是特殊性質的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品）或-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品，或某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品；除亞葉酸鈣片與復方磺胺甲噁唑可能存在體內相互作用外，都無配伍禁忌和相互作用，中藥產品不存在十八畏，十八反藥材，故除亞葉酸鈣片與復方磺胺甲惡唑片分線生產外，其他產品從藥品的預定用途，特性等方面可共線生產，其風險可接受。1.2設施設備、生產工藝步驟信息及分析1.2.1公司廠房、公用設施、設備及防污染與交叉污染情況說明本公司制劑生產廠房綜合車間，車間為封閉式廠房，室內墻和吊頂采用表面光滑、易清洗的彩鋼板防火材料，內設的兩條生產線，分別為口服固體制劑一車間和口服固體制劑二車間，所有產品均為口服固體制劑。空調系統兩條生產線，共有6條HVAC系統，相互獨立的送風系統初、中效過濾器采用聯袋式無紡布過濾袋。回風與進風混合開初效前，用止回閥防止新風倒灌，在空調箱中，新風和回風一起經初級過濾后，經溫濕度調節，最后經中效過濾后，由風管送至每個房間獨立的高效送風口，為生產區提供凈化空氣。產塵大的操作間單獨排放。新風風口位于綜合車間南側，排風位于廠房西側，中效過濾排放；各生產線、空調系統互不干擾。純化水系統采用一級反滲透二級反滲透，產水量為2噸/小時。原水經砂濾、活性炭過濾、保安過濾、一級反滲透、二級反滲透后進入貯罐。貯罐中的純化水再經紫外燈消毒后送入循環管道，循環管道分別分為制劑支路、中藥提取支路。貯罐和循環管道均采用內壁拋光的304不銹鋼，貯罐的通氣口安裝0.22m的疏水性除菌濾器。純化水儲罐和輸送管道定期用臭氧消毒，炭濾器定期用巴氏消毒。壓縮空氣為采用：空氣螺桿空壓機儲氣罐油水分離器冷干機常規保護過濾器精密過濾器各壓縮空氣使用崗位0.22聚四氟過濾使用點。進入潔凈車間的管道采用304不銹鋼。車間工藝流程布局基本合理，人流、物流分開，生產工序按工藝要求劃分為一般生產區、十萬級潔凈區各自有相應的更衣室、衛生通道、緩沖區。為了防止藥品的交叉污染和混淆，車間每一操作間及生產用設備、容器均有能夠指明正在生產的產品或物料的名稱、批號及數量等的狀態標志。生產用的設備、容器、用具等用后均立即按規定進行清潔。各生產操作嚴格依照公司管理規定和崗位操作法執行，有防止物料混淆、交叉污染的檢查和措施。車間生產采用的是階段性生產，一個品種生產結束清場合格后才生產另外的品種，避免了混淆的發生。車間按生產區域環境、個人、設備工具、物料的衛生要求，建立有清潔衛生制度及清潔規程，定期檢查并記錄。質量管理部派專職QA到車間代表質量管理部行使質量監督管理的職權，對藥品生產的全過程實行質量監控，各工序對進入工序的原輔料、進入下道工序的中間產品、半成品進行質量監督，管理監督層次清晰，能夠保證生產產品質量。品、半成品進行質量監督，管理監督層次清晰，能夠保證生產產品質量。分析：廠房，空調凈化系統，純化水循環分配，壓縮空氣分配以及車間人流，物流，標識標記，質量監督，清場制度，衛生管理等對多品種共線生產帶來的風險可接受，無相互污染的風險。1.2.2具體的設備明細如下房間名稱房間編號設備名稱是否與藥品及內包材接觸型號設備編號Z膠囊填充22014全自動膠囊充填機是NJP2300C-2SB-ZJ-01401Z容器清洗2018熱風循環烘箱否TG-Z-A-SB-ZJ-00701Z包衣間2023高效智能包衣機是BG-150ESB-ZJ-01201Z包衣配漿2024配漿鍋否QJ150SB-ZJ-02301Z總混2029快速整粒機是KZL-180SB-ZJ-00801二維混合機是EYH-3000SB-ZJ-01001Z烘箱進2031熱風循環烘箱是TG-Z-A-SB-ZJ-00703Z烘箱出2032Z制粒22033槽型混合機是CH-300SB-ZJ-00301搖擺顆粒機是YK-160SB-ZJ00501Z壓片室22034旋轉式壓片機是ZP35ESB-ZJ-01101旋轉式壓片機是ZP35ESB-ZJ-01102Z壓片室12037旋轉式壓片機是ZP35ASB-ZJ-01103Z顆粒配漿2038可傾式夾層鍋否PN-100SB-ZJ-02303Z制粒12040高速混合制粒機是CHL-250SB-ZJ-00401搖擺顆粒機是YK-160SB-ZJ-00503高效沸騰干燥機是GFG-120SB-ZJ-02101Z預處理2042高效粉碎機是30BSB-ZJ-00101振蕩篩是ZS-515SB-ZJ-00201Z鋁塑12046高速輥板包裝機是DPH-260HSB-ZJ-01301Z袋內包2048全自動顆粒袋裝機是DXDK80ZSB-ZJ-02201Z瓶內包2049高速理瓶機是BZ-120SB-ZJ-016014D電眼多軌式電子數粒機是SJC-216SB-ZJ-01701高速旋蓋機是XCX-200SB-ZJ-01801Z外包裝區2057鋁箔封口機否KF-01BSB-ZJ-01901高速不干膠貼標機否XTB-200SB-ZJ-02001Z外包裝區2057監管碼設備否房間名稱房間編號設備名稱型號設備編號膠囊填充21014全自動膠囊充填機是NJP2300C-2SB-ZJ-01402容器清洗1018熱風循環烘箱否TG-Z-A-SB-ZJ-00702包衣間1023高效智能包衣機是BG-150ESB-ZJ-01202包衣配漿1024配漿鍋否PG150SB-ZJ-02302壓片室（3）1026壓片機是ZPY-129SB-ZJ-01105總混1029二維混合機是EYH-3000SB-ZJ-01002快速整粒機是KZL-180SB-ZJ-00802烘箱（進）1031熱風循環烘箱是TG-Z-A-SB-ZJ-00704烘箱（出）1032制粒21033搖擺顆粒機是YK-160SB-ZJ-00502壓片室11037旋轉式壓片機是ZP35ESB-ZJ-01104顆粒配漿1038可傾式夾層鍋否PN-100SB-ZJ-02302制粒11040高速混合制粒機是GHL-250SB-ZJ-00402沸騰干燥制粒機是FL-120SB-ZJ-00601粉碎、過篩1042高效粉碎機是30BSB-ZJ-00102振蕩篩是ZS-515SB-ZJ-00202鋁塑11046變速輥板機是DPH-260HSB-ZJ-01302瓶內包1049高速理瓶機是BZ-120SB-ZJ-016024D電眼多軌式電子數粒機是SJC-216SB-ZJ-01702高速旋蓋機是XCX-200SB-ZJ-01802外包裝區1057鋁箔封口機否KF-01BSB-ZJ-01902高速不干膠貼標機否XTB-200SB-ZJ-02002外包裝區1057監管碼設備否待購分析：以上設備全部制定清潔標準操作規范，關鍵設備（與藥物直接接觸的設備）需進行清潔驗證，保證設備能有效清潔才可共線使用。1.2.3擬共線產品共同使用設備信息1.2.3.1，口服固體制劑一車間夠用設備信息及分析設備編號擬共線品種設備名稱氨酚偽麻片I維生素C片安乃近片復方磺胺甲噁唑片復方磺胺甲噁唑分散片甲硝唑片紅霉素腸溶片乙酰螺旋霉素片SB-ZJ-01402全自動膠囊充填機SB-ZJ-00702熱風循環烘箱容器，工用具清洗烘干專用SB-ZJ-01202高效智能包衣機SB-ZJ-02302配漿鍋SB-ZJ-01105壓片機SB-ZJ-01002二維混合機SB-ZJ-00802快速整粒機SB-ZJ-00704熱風循環烘箱SB-ZJ-00502搖擺顆粒機SB-ZJ-01104旋轉式壓片機SB-ZJ-02302可傾式夾層鍋SB-ZJ-00402高速混合制粒機SB-ZJ-00601沸騰干燥制粒機SB-ZJ-00102高效粉碎機SB-ZJ-00202振蕩篩SB-ZJ-01302變速輥板機SB-ZJ-01602高速理瓶機SB-ZJ-017024D電眼多軌式電子數粒機SB-ZJ-01802高速旋蓋機SB-ZJ-01902鋁箔封口機SB-ZJ-02002高速不干膠貼標機監管碼設備分析：（1）一車間擬共線生產品種中主要為化學藥片劑產品，存在大量共用設備，尤其是制粒、整粒、混合、壓片設備，為了降低風險，每引入一個共線品種，必須進行清潔驗證，并進行殘留限度測定，確保上批活性物質殘留量在安全限度之下。（2）對難清潔的烘盤墊布，布質過渡袋，過濾袋，專品專用方可共線生產。1.2.3.1，口服固體制劑二車間夠用設備信息及分析設備編號擬共線品種設備名稱亞葉酸鈣片、去痛片精制冠心片復方板藍根顆粒三七止血片護肝寧片三黃片丹芍疏肝顆粒SB-ZJ-01401全自動膠囊充填機SB-ZJ-00701熱風循環烘箱容器，工用具清洗烘干專用SB-ZJ-01201高效智能包衣機SB-ZJ-02301配漿鍋SB-ZJ-00801快速整粒機SB-ZJ-01001二維混合機SB-ZJ-00703熱風循環烘箱SB-ZJ-00301槽型混合機SB-ZJ00501搖擺顆粒機SB-ZJ-01101旋轉式壓片機SB-ZJ-01102旋轉式壓片機SB-ZJ-01103旋轉式壓片機SB-ZJ-02303可傾式夾層鍋SB-ZJ-00401高速混合制粒機SB-ZJ-00503搖擺顆粒機SB-ZJ-02101高效沸騰干燥機SB-ZJ-00101高效粉碎機SB-ZJ-00201振蕩篩SB-ZJ-01301高速輥板包裝機SB-ZJ-02201全自動顆粒袋裝機SB-ZJ-01601高速理瓶機SB-ZJ-017014D電眼多軌式電子數粒機SB-ZJ-01801高速旋蓋機SB-ZJ-01901鋁箔封口機SB-ZJ-02001高速不干膠貼標機監管碼設備分析：（1） 二車間擬共線生產品種中除亞葉酸鈣片、去痛片外主要為中藥片劑產品，存在大量共用設備，尤其是制粒、整粒、混合、壓片設備，為了降低風險，每引入一個共線品種，必須進行清潔驗證，并進行殘留限度測定，確保上批活性物質殘留量在安全限度之下。（2） 中藥產品清潔驗證需要進行對有效成分進行分析，挑選活性大，難清潔，測定穩定的成分進行殘留分析后，確保安全。（3） 對難清潔的烘盤墊布，布質過渡袋，過濾袋，專品專用方可共線生產。1.2.4共線產品工藝步驟信息1.2.4.1片劑生產工藝流程圖原輔料預處理、配料粘合劑制粒干燥整粒硬脂酸鎂總混顆粒檢驗壓片注：部分片劑不包衣包衣半成品檢驗內包裝盒、塑封成品檢驗裝箱成品入庫說明： 陰影框內環境區域D級潔凈區。分析：片劑生產工藝藥品及直接接觸內包材料暴露環境都為D級潔凈區，其工藝流程基本相同，其潔凈區共線生產能夠滿足工藝要求。1.2.4.2顆粒劑生產工藝流程圖原輔料預處理、配料粘合劑制粒干燥整粒硬脂酸鎂總混顆粒檢驗半成品檢驗內包裝盒、塑封成品檢驗裝箱成品入庫說明： 陰影框內環境區域D級潔凈區。分析：顆粒劑生產工藝藥品及直接接觸內包材料暴露環境都為D級潔凈區，其工藝流程基本相同，其潔凈區共線生產能夠滿足工藝要求。二、 風險評估標準風險等級評估方法（FMEA）說明進行風險評估所用的方法遵循FMEA 技術（失效模式與影響分析），它包括以下幾點：2.1 風險確認：可能影響產品質量、產量、工藝操作或數據完整性的風險。2.2 風險判定：包括評估先前確認風險的后果，其基礎建立在嚴重程度、可能性及可檢測性上。2.3 風險評估標準風險系數分數水平定義嚴重性（S）3高直接影響產品質量要素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或可跟蹤性。2中等影響產品質量要素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可導致產品召回或退回，未能符合一些GMP原則，可能引起檢查或審計中產生偏差。1低盡管不存在對產品或數據的相關影響，但仍間接影響產品質量要素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可能造成資源的極度浪費或對企業形象產生較壞影響。可能性（P）3高反復出現的問題，通常會發生。3中偶爾出現的問題，有時會發生。1低不太可能出現的問題，或很少發生。檢測度（D）3低問題總是或有時檢測不到，沒有可行的檢測手段，可認為是無法檢測到的。2中出了問題有方向能檢測到，發生的時候很有可能檢測到。1高只要出了問題就能被檢測到。總風險評估系數（RPN）RPN風險水平評估9低可接受9，18中 考慮改進措施18高不可接受，或需要整改備注：S值大于3為不可接受風險RPN：總風險=SPD三、 評估風險點確定3.1風險分析根據產品生產工藝，我們對車間生產可能出現的導致產品質量風險進行分析，認為多品種共線產品引起的交叉污染主要存在可以從以下幾個方面分析：1、多品種共用生產廠房情況：廠房從設計上易于清潔、維護、保養；符合藥品生產要求2、工藝布局、人流、物流情況：工藝布局設計合理；人流、物流分開，各操作區域能得到有效控制。3、共用設備清潔不徹底，及清潔的有效性：粉碎機、振蕩篩：單獨原料或輔料進行粉碎，物料標識清楚，清場后方可進行下個產品操作，收集袋單品專用，不存在混淆風險，但因清潔不徹底風險較大。：稱量：分別按指令稱量原輔料。在稱量過程可能存在交叉污染的風險混合制粒：不同產品共用設備，因清潔不徹底風險較大。其最難清潔的篩網采用專品專用。干燥整粒總混：不同產品共用設備，因清潔不徹底風險較大。干燥用墊布、過濾袋采用專品專用。壓片：壓片沖模專品專用，料斗、軌道、專盤產品共用，因清潔不徹底風險較大。包衣：貯液桶、管路、噴漿產品共用，但為包衣材料，無活性物質，風險較小，包衣用鍋體、出料口等因清潔不徹底風險較大。內包：鋁塑包裝機雖全部用于包衣片鋁塑，活性物質包裹在包衣材料里，但存在碎片，破片，因清潔不徹底也風險較大。顆粒包裝：不同產品共用設備，因清潔不徹底風險較大。包裝：包裝生產線能有效隔離，QA清場檢查，產生混淆的風險可以接受。4、物料暴露狀態：從物料在貯存、使用、加工過程中產塵大的房間保持相對負壓，其潔凈空氣只送不回，單獨排放，物料暴露可能產生污染與交叉污染的風險較小。固體制劑車間多品種共線生產風險評估報告page:29 of24四、風險評估及整改措施8.1、工藝布局、人流、物流序號步驟/操作單元可能的不良事件S可能原因P現有的控制措施D起始RPN建議采取的措施采取措施后的風險等級SPDRPN1廠房從設計上易于清潔、消毒、維護、保養；廠房墻壁有裂縫，屋頂、樓面漏水等；燈具、管道口、風口出現密封性不好2設計缺陷自然災害1工程部按廠房維護保養程序進行維護保養；24工程部按廠房維護保養程序進行維護保養；-稱量間的設計不利于防止交叉污染；產品交叉污染3設計缺陷2稱量間保持相對負壓，設計有層流罩16稱量前檢查稱量間保持相對負壓，層流罩下稱量31132未經授權人員進入車間廠房、產品污染3設計缺陷1人工控制，進入車間有批準并記錄13檢查車間的進入控制及人流3113人員未進行正確的更衣進入車間或進入另一不同級別生產區廠房、產品污染3不條合SOP培訓不當2設計上只有經過更衣才能進入SOP到位洗手及消毒設施到位18檢查車間的進入控制及人流；檢查衛生更衣SOP；經過更衣確認與培養培養基灌裝試驗。3113人流流向在進出時在共用區域交叉廠房、產品污染3設計控制不當，不符合SOP2更衣室為氣鎖SOP到位16更衣室在人流流向采檢查SOP（衛生、更衣）31133非預期物料進入車間物料進入車間前的清潔空間不足物料包裝的污染導致產品污染3培訓不到位不符合SOP2設計上只有經過過清潔緩沖才能進入車間；物料進入控制；SOP到位；212檢查車間的進入控制及物流；檢查進入潔凈區的傳遞窗使用記錄； 檢查衛生SOP、培訓到位3126發料、稱量錯誤產品交叉污染3不符合SOP培訓不到位1發料、稱量時雙人復核；26發料、稱量時雙人復核；QA檢查31138.2、共用設備清潔及清潔有效性序號步驟/操作單元可能的不良事件S可能原因P現有的控制措施D起始RPN建議采取的措施采取措施后的風險等級SPDRPN1粉碎過篩清潔不徹產品交叉污染3不符合SOP培訓不到位吸附性的產品收集袋無法清潔徹底3經過清潔驗證SOP到位狀態標識明確QA清潔后檢查218吸附性的產品收集袋專品專用引入產品，經過清潔驗證加強人員培訓31132制粒烘干總混清潔不徹底管道、過濾系