13.5DNA損傷修復機制,DNA損傷與DNA突變DNA在復制時產生錯配，病毒基因整合，某些物化因子如紫外光、電離輻射和化學誘變等，都可能使DNA的結構及功能發生改變。從而引起生物突變，甚至導致死亡。主要形式有：自發性損傷物理因素引起的損傷化學因素引起的損傷,1,DNA存儲著生物體賴以生存和繁衍的遺傳信息，因此維護DNA分子的完整性對細胞至關重要。但是，DNA復制的真實性受到很多潛在危險，或是來自DNA復制自身的錯誤，或是由于環境影響。在長期進化過程中，活細胞形成了各種酶促系統來修復或糾正偶然發生的DNA復制錯誤或損傷。修復系統可以說是DNA的一種安全保障系統。,2,DNA修復機制,光復活修復機制切除修復錯配修復復制后的修復重組修復SOS修復,3,1.光復活修復機制,紫外線可造成彼此相鄰的嘧啶堿基形成二聚體（嘧啶二聚體會減弱了雙鏈之間氫鍵作用，引起了DNA變形。如果生物體內修復系統失靈，則細胞走向死亡），該二聚體可被一種光裂解酶打開，恢復到正常堿基狀態。,4,5,2.切除修復,（1）切除修復切除修復是在DNA內切酶，DNA外切酶，DNA連接酶等共同作用下，將DNA分子受損傷部分切除，并以完整的一條鏈為模板，合成切除的部分使DNA恢復到正常結構的過程。,6,大腸桿菌的切除修復,UvaA識別損傷部位，與UvaB結合UvaA釋放，UvaC結合UvaC在損失部位的兩側切割DNAUvaD解開DNA雙鏈，使損傷部位DNA單鏈脫離,7,著色性干皮病（xerodermapigmentosis，XP）,臨床表現：嚴重光敏感，視力缺陷，神經錯亂。是一種切除修復有缺陷的遺傳性疾病。在研究其發病機制時，發現一些相關的基因，稱為XPA、XPB、XPC等。這些基因的表達產物與Uvr類蛋白有同源序列，也是起辯認和切除損傷DNA作用的。XP病人是由于XP基因有缺陷，不能修復紫外線照引起的DNA損傷，因此易發生皮膚癌。,8,（2）DNA糖苷酶修復及AP核酸酶修復途徑,自然狀態下，DNA雙鏈上的堿基特別是鳥嘌呤可發生自然脫落（3720h一個哺乳動物細胞可自發脫鳥嘌呤10000個）若經誘變損傷更多。經糖苷酶作用產生大量AP位點（即無嘌呤或無嘧啶位點），AP核酸內切酶可識別細胞內AP位點，切開AP位點附近DNA鏈，然后在DNA外切酶、DNA聚合酶和DNA連接酶作用下完成修復。,9,大腸桿菌AP位點的修復,AP核酸內切酶切開DNA鏈,10,DNA外切酶切除損傷部位的DNA單鏈DNA聚合酶合成新的DNA片段DNA連接酶補平缺口,11,3.錯配修復,錯配修復系統（DNAmismatchrepairsystem,MMR）在DNA重組過程中對于雜種DNA錯配堿基的修復和由此產生的基因轉換發揮一定作用。參與錯配修復的蛋白主要有兩種功能：區分兩條鏈和進行修復過程。發生錯配后，若新合成的鏈被修復，基因編碼信息可得到恢復，若模板鏈被修復，突變則被固定。Dam甲基化酶可使DNA的GATC序列中A的6號位上N甲基化。復制后DNA在半分鐘內位半甲基化的GATC序列，一旦發現錯配基因，立即切除，再以甲基化的連為模板復制。,12,遺傳性非息肉結腸直腸癌（hereditarynonpolyposiscolorectalcancer,HNPCC）,HNPCC是由于DNA錯配修復基因種系突變而導致的常染色體顯性遺傳病。錯配修復基因突變會導致錯配修復蛋白表達量的下降或不表達，進而影響DNA復制的精確性。患者由于DNA遺傳不穩定而對惡性腫瘤尤其是結直腸癌具有天生易感性，結直腸癌終生患病風險高達80%，發病年齡平均為46歲。患者一般不只患一種癌癥。,13,4.重組修復系統,重組修復（recombinationalrepair)為一種復制后修復，此過程必須依賴重組后的過程，原DNA損傷可能永遠從在于子代細胞病遺傳下去，也可能被其他機制修復。在某些情況下沒有互補鏈可以利用，如DNA復制過程時兩條鏈已經分開后發生DNA損傷，采用重組修復。,14,重組修復步驟,受損傷的DNA鏈復制時，產生的子代DNA在損傷的對應部位出現缺口。另一條母鏈DNA與有缺口的子鏈DNA進行重組交換，將母鏈DNA上相應的片段填補子鏈缺口處，而母鏈DNA出現缺口以另一條子鏈DNA為模板，經DNA聚合酶催化合成一新DNA片段填補母鏈DNA的缺口，最后由DNA連接酶連接，完成修補。,15,5.SOS修復,又稱緊急修復或差錯傾向性修復，是細胞的DNA受到大規模損傷，嚴重影響其生存，在其他修復難以見效的情況下，被誘發出的一種高效修復系統，以損失一