.,如何合理應用抗菌藥物,李光輝復旦大學附屬華山醫院,.,.,南亞和英國流行情況,.,全球產NDM-1細菌流行情況,.,5,BADBUG,NODRUG,NOESKAPE,EnterococcusStaphylococcusKlebsiellaAcinetobacterPseudomonasEnterobacter,.,6,NewantibacterialagentsapprovedintheUnitedStates,19832007,.,(一)抗菌藥物臨床應用的基本原則(二)抗菌藥物敏感試驗(三)抗菌藥物的預防性應用(四)抗菌藥物的聯合治療(五)抗菌藥的投藥法(六)根據PK/PD原則制定給藥方案(七)不同生理情況抗菌藥物的應用(八)不同病理情況抗菌藥物的應用,.,抗菌藥物臨床應用的現狀,各種病原微生物所致感染性疾病遍布臨床各科，其中細菌性感染最常見，抗菌藥物是臨床最廣泛應用的藥物之一目前已用于臨床的抗菌藥品種200余種，抗菌藥過多使用及濫用普遍據統計一些醫院中抗菌藥物約占門診處方的21572001年全國178家醫院統計，住院病人中使用抗菌藥者平均占床位數的57(個別高達97)，聯合用抗菌藥者占41國內門診普通感冒患者中約75患者使用了抗菌藥外科患者手術前預防用抗菌藥者達95,.,不合理應用抗菌藥的后果,治療失敗、不良反應增多、細菌產生耐藥性、難治性感染增多、醫療費用增加等另據報告我國每年約20萬例死于藥物不良反應，其中40系濫用造成我國每年約3萬名兒童因不合理用耳毒性藥物致聾，其中95以上由于應用氨基糖苷類藥1998年統計我國僅不合理應用第三代頭孢菌素每年浪費RMB7億,.,慢性咳嗽和黃痰-原因,哮喘后鼻腔鼻漏病毒感染后氣道高反應性胃酸返流吸煙相關的慢性支氣管炎支氣管擴張癥彌漫性泛細支氣管炎肺泡蛋白沉積癥,急性發熱WBC不高/淋巴增高（無感染灶）病毒！WBC增高/中性粒增高/核左移可能細菌！部位/病原體？原發性菌血癥？慢性發熱IE、布病、慢性感染灶？結核病？非感染性發熱藥物熱、風濕病、惡性腫瘤,正確診斷是正確治療的前提,發熱的診斷與鑒別診斷,.,11,酷似感染的非感染性疾病,PulmonaryedemaorhemorrhagewithradiologicappearancessimilartothoseofpneumoniaCerebralhemorrhage,advancedcirrhosis,severeburns,malignancy,orautoimmuneconditionswithfeverorhypotension(symptomsthatnormallywouldbeexpectedinasevereinfection),.,CryptogenicOrganizingPneumonia,.,(一)抗菌藥物的臨床應用基本原則,盡早確立感染性疾病的病原診斷開始用藥前先取相應標本分離病原并進行細菌藥敏試驗危重感染者在送驗標本后立即經驗治療根據藥物的抗菌譜、藥代動力學、適應證、不良反應等結合藥源價格等選用抗菌藥物按照患者的生理、病理狀態合理用藥新生兒、老年、孕婦、乳婦、肝、腎功能減退等患者,.,(一)抗菌藥物的臨床應用基本原則,抗菌藥物需避免應用或嚴加控制的情況預防用藥、局部用藥、聯合用藥、病毒性感染、發熱原因未查明者等適當的給藥方案、劑量和療程綜合性治療措施,.,定義,thecost-effectiveuseofantimicrobialswhichmaximisesclinicaltherapeuticeffect,whileminimisingbothdrugrelatedtoxicityanddevelopmentofantimicrobialresistance抗菌藥物的應用需符合成本-效益原則，以最大限度地發揮臨床治療作用，并將藥物相關不良反應和耐藥性的發生降低到最低限度,WHOGlobalStrategyforContainmentofAntimicrobialResistance2001,.,抗菌藥物恰當使用的內涵,Appropriateantimicrobialstewardshipthatincludesoptimalselection,dose,anddurationoftreatment,aswellascontrolofantibioticuse,willpreventorslowtheemergenceofresistanceamongmicroorganisms抗菌藥物的恰當應用包括最佳選擇，劑量和療程，而且尚須控制抗菌藥物的使用，以預防或延緩細菌耐藥性的產生,DavidM.Shlaes,ClinicalInfectiousDiseases1997;25:58499,.,.,CDCRecommendationsforappropriateantibioticuseforhealthcareproviders,Onlyprescribeantibiotictherapywhenlikelytobebeneficialtothepatient僅于抗菌藥物治療對患者很可能有益時使用-抗菌藥物是否必須？Useanagenttargetingthelikelypathogens應用對最可能病原菌具針對性的抗菌藥物-抗菌藥物的選擇？Usetheantibioticfortheappropriatedoseandduration應用恰當的劑量、療程-方案的選擇？,.,(二)藥物敏感試驗,瓊脂擴散法(紙片法，Kirby-bauer)測抑菌圈大小畫分S,I,R稀釋法瓊脂稀釋法，肉湯稀釋法，微量稀釋法E測定法(Epsilometertest)測MIC值判斷標準：通常根據CLSI判斷結果4.自動化藥敏測MICATB系統，Vitek系統，MicroScan等，不宜用于細菌耐藥性監測,.,藥敏試驗的臨床意義,敏感(S)常規劑量時的平均血濃度超過MIC的5倍以上，用常規劑量通常有效中介(I)常規劑量時的平均血濃度等于或略高于MIC，需用高劑量或對藥物濃縮部位的感染可能有效耐藥(R)藥物的MIC高于其常規劑量時的血濃度，通常治療無效,.,2009CHINETMSSA(1755株)與MRSA(2167株)的耐藥率（%）,.,2009CHINETMSCNS(730株)和MRCNS(1967株)的耐藥率（%）,.,2009CHINET糞腸球菌(1764株)和屎腸球菌(1605株)的耐藥率（%）,屎腸球菌比糞腸球菌耐藥,.,大腸埃希菌的耐藥率（%）(CHINET2009),產ESBL株對內酰胺類和其他測試藥的耐藥率高于非產酶株對FQ、慶大霉素、哌拉西林的耐藥率極高（60%）對碳青霉烯類、兩種酶抑制劑復方的耐藥率低,.,克雷伯菌屬的耐藥率（%）(CHINET2009),產ESBL株對內酰胺類、FQ、氨基糖苷類、磺胺類的耐藥率比非產ESBL株高，對碳青霉烯類耐藥率較2008年高,.,對碳青霉烯類的耐藥率低（2%）對阿米卡星、頭孢吡肟、兩種酶抑制劑復方的耐藥率20%,對碳青霉烯類的耐藥率低(6%)對兩種酶抑制劑復方、頭孢吡肟、阿米卡星的耐藥率20%,對碳青霉烯類耐藥率低(2%)、兩種酶抑制劑復方、頭孢吡肟、阿米卡星的耐藥率5%，對第三代頭孢菌素的耐藥率為10%左右,對碳青霉烯類的耐藥率低(2%)兩種酶抑制劑復方的耐藥率5%FQ、第3、4代頭孢菌素、阿米卡星和TMP/SMZ的耐藥率20%,.,2009年CHINET16750株腸桿菌科細菌耐藥率（%）,腸桿菌科細菌除對三種碳青霉烯類的耐藥率略有增加外(20081%)，與2008年的結果基本相仿,.,2009年CHINET4912株銅綠假單胞菌耐藥率（%）,銅綠假單胞菌對所測試藥物的敏感率與耐藥率與2008年基本相仿，對亞胺培南、美羅培南的耐藥率分別為30.5%和25.2%，對其他測試藥物的耐藥率均在15-30%間,.,2009年CHINET4796株不動桿菌屬(鮑曼不動86.8%)細菌的耐藥率（%）,頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率略上升（14.6%vs24%），對其他藥物耐藥率高（50%）兩種碳青霉烯類的耐藥率均50%或以上,.,2009年CHINET嗜麥芽窄食單胞菌的耐藥率（%）,嗜麥芽窄食單胞菌對CLSI推薦的TMP/SMZ、米諾環素、左氧氟沙星敏感率均在80%以上，對頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率亦較低，但中介株較多，敏感率僅62%,.,2009年CHINET12823株非發酵菌耐藥率（%）,與2008年的結果相比，細菌對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率略見增高，敏感率略有下降，其余基本相仿(敏感率在50%-59%之間),.,(三)抗菌藥物的預防應用,.,內科(及兒科)預防用藥原則,預防一、二種特殊細菌引起感染時可能有相當效果如目的為防止任何細菌侵入，往往徒勞無功在一段時間內預防感染可能有效；如長期用藥預防常不能達到目的原發疾病可以恢復(或糾正)者，預防用藥可能有效；如原發病癥不能治愈或糾正，或用于免疫缺陷病人，預防用藥應盡可能少用或不用；可于出現感染征兆時作各種培養和藥敏試驗，并及早給予經驗治療,.,內科(兒科)預防用藥可能有效者,流感病毒感染流行時對易感者(老年、嬰幼兒)；器官移植受者預防乙肝拉米夫定接觸含HIV血或體液(接觸尿液不需)風濕熱復發風心兒童，風濕熱或鏈球菌咽峽炎兒童及成人流腦流行時集體機構(部隊，托兒所，學校)中密切接觸者及家庭兒童結核病與開放結核患者密切接觸兒童，結素試驗新近陽轉者,.,內科(兒科)預防用藥可能有效者,新生兒預防淋菌或衣原體眼炎流感桿菌腦膜炎患者家中幼兒，或與患者有密切接觸者卡氏肺孢菌AIDS患者CD4200/mm3，骨髓及某些肝移植患者霍亂密切接觸者百日咳7歲以下密切接觸者新生兒可能感染B組溶血鏈球菌者,.,內科(兒科)預防用藥可能有效者,實驗室意外感染布魯菌屬、鼠疫桿菌、炭疽菌尿癥妊娠期，老年，嬰幼兒(1500ml）者可手術中給第2劑清潔污染手術預防用藥時間為24h，必要時延長至48h污染手術,.,預防性抗真菌治療,預防性抗真菌治療,實體器官移植受者,推薦氟康唑或LAmB治療至少7-14天作為肝臟(A-I)、胰腺(B-II)及小腸(B-II)移植術后念珠菌病高危患者的預防性抗真菌治療,ICU住院患者,推薦氟康唑用于侵襲性念珠菌病發病率較高的成人病房內的高危患者(B-I),化療后的中性粒細胞減少患者,推薦在誘導化療期間使用氟康唑(A-I)、泊沙康唑(A-I)或卡泊芬凈(B-II)口服伊曲康唑也有效，但與其它抗真菌藥物相比無明顯優勢且耐受性不佳,中性粒細胞減少干細胞移植受者,推薦在中性粒細胞減少的危險時期使用氟康唑、泊沙康唑或米卡芬凈(A-I),.,抗菌藥物聯合應用的結果,.,抗菌藥物協同的機制,兩藥的作用機制相同如SMZ-TMP兩藥的作用機制不同青霉素類與氨基糖苷類治療腸球菌感染兩性霉素B與氟胞嘧啶內酰胺類聯合應用酶抑制劑(克拉維酸，舒巴坦，三唑巴坦)抑制不同的耐藥菌群如抗結核藥,.,聯合用藥的條件,抗菌譜應盡可能廣，這對病原未查明的嚴重感染尤為重要聯合應用的兩藥中，至少一種對病原菌具良好活性，另一種也不宜為病原菌對之高度耐藥者病原菌對兩者無交叉耐藥性，聯合藥敏呈協同或累加兩藥具相似的藥代動力學特性,.,聯合用藥的適應證,病原未查明的嚴重感染單一抗菌藥物不能控制的嚴重感染單一抗菌藥物不能有效控制的混合感染需較長期用藥細菌可能產生耐藥者聯合用藥使毒性較大藥物的劑量得以減少其他加用易于滲入某些組織(如CNS,骨)的藥，以更好的控制感染,.,可能有效的抗菌藥物聯合應用(1),.,可能有效的抗菌藥物聯合應用(2),.,不合理聯合用藥的后果,使耐藥菌株增多使療效減低不良反應增多(毒性反應，過敏反應)二重感染發生的機會增多浪費藥物，增加醫藥費用給人以虛假的安全感，貽誤正確治療,.,(五)抗菌藥物的投藥法,1、給藥途徑-抗菌藥物全身應用有口服，肌注或靜脈給藥口服-適用于輕中度感染患者，應采用口服吸收完全、生物利用度高者(60%-90%以上)。常用者如多西環素、米諾環素、利福平、克林霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定、甲硝唑、氟康唑、氟胞嘧啶、阿莫西林、羅紅霉素、SMZ/TMP、左氧氟沙星等肌注-處理中等度感染患者除口服外亦可采用肌注給藥。但某些藥物局部刺激性較強，需與局麻劑同用，并局部可有硬結形成影響吸收。四環素鹽酸鹽、紅霉素乳糖酸鹽、萬古霉素、兩性霉素B等不宜肌注靜脈推注或滴注-嚴重感染宜靜脈給藥,.,(五)抗菌藥物的投藥法,2、給藥間隔時間氨基糖苷類，氟喹諾酮類等濃度依賴性抗菌藥，給藥間隔時間可較長，每日給藥次數可較少(1-2次)。內酰胺類、大環內酯類等時間依賴性抗菌藥給藥間隔時間較短，需一日多次給藥。,.,(五)抗菌藥物的投藥法,3、療程治療急性感染通常宜用至體溫正常、癥狀消退后3-4天感染性心內膜炎的療程需4-6周或更長，宜用殺菌劑傷寒在熱退后至少繼續用藥7-10天布魯菌病的療程需6周以上，有的患者需用多個療程溶血性鏈球菌咽炎或扁桃體炎用青霉素療程不宜少于10天，以防止或減少風濕熱發生,.,(五)抗菌藥物的投藥法,流腦、流感桿菌腦膜炎療程1周，李斯特菌、B組鏈球菌、革蘭陰性桿菌腦膜炎2-3周肺炎球菌肺炎熱退后3-5天；革蘭陰性桿菌、葡萄球菌肺炎需3-4周。軍團菌、支原體、衣原體肺炎2-3周單純膀胱炎3-5日，急性腎盂腎炎2周，反復發作上尿路感染可延長至6周急性前列腺炎10天，慢性1-3個月,.,抗菌藥的殺菌作用特性與PK/PD參數,.,.,抗菌藥物的局部應用原則,選用能殺滅或抑制局部細菌而毒性較小者選用刺激性小的藥物，以免損傷局部組織不易引起過敏反應盡量采用主要供局部應用的藥物如新霉素、桿菌肽、莫匹羅星、SD-銀鹽等，避免用主要供全身應用的藥物用于大面積燒傷或創傷時，注意因創面吸收藥量過多發生不良反應的可能,.,抗菌藥物的療程,絕大多數感染病的最佳療程不詳過去，感染性疾病的標準療程一般為714日療程一般取決于病原菌、治療反應、伴發疾病及合并癥抗菌藥物的療程因不同感染而異，一般宜用之體溫降至正常后7296h然而如果患者的癥狀已經消失，即使在短期治療后停藥亦是合理的不過某些感染如敗血癥、骨髓炎、心內膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、溶血性鏈球菌咽峽炎、結核病等需要療程較長,.,抗菌藥物的療程,進行隨機研究評價治療的不同療程時，存在倫理學的關心，如療程過短受試者存在治療失敗或復發的可能性，與進行劑量-反應研究的困難非常相似存在自然偏倚治療時間過長以最大限度的減少失敗或復發最近療程反應研究已在許多感染中進行,.,.,抗菌藥物的治療反應,根據對治療的反應，患者可分為以下3組早期臨床反應缺乏臨床反應，定義為治療第3日仍無反應臨床惡化，可早發于治療后2448h早期臨床反應的患者可改為口服藥物，并盡早出院缺乏臨床反應及臨床惡化的患者需評估病原菌和宿主的因素，并需重新評價初始診斷和治療方案，檢查有否并發癥由于治療反應的自然過程，一般最初72h內不易改換抗生素，除非病情明顯惡化或細菌學資料需要改換。,.,抗菌藥物治療無反應的原因,診斷不正確非感染性疾病非感染性疾病基礎上合并感染宿主相關的問題存在需外科引流的膿腫需要清除的異物/壞死組織藥物熱二重感染或靜脈導管相關感染其它任何與住院相關的合并癥,.,抗菌藥物治療無反應的原因,藥物相關的問題若病原學診斷正確，應考慮以下可能性如抗菌藥物選擇錯誤不恰當的給藥劑量依從性問題吸收不良藥物相互作用致血藥濃度降低其他可以改變藥物到達感染部位的因素藥物熱或其他藥物不良反應可影響治療反應,.,抗菌藥物治療無反應的原因,病原菌相關的問題病原學診斷正確，但病原菌對選用的抗菌藥物耐藥其他對抗菌藥物治療無反應病原體（即病毒）所致的感染病原菌初始敏感而后發生耐藥少見病原體感染,.,62,（九）關注抗菌藥物的附加損害過度使用抗菌藥物導致醫院內出現多重耐藥菌：附加損害,附加損害=抗生素治療對生態方面的不良作用,包括耐藥菌的選擇發生不期望的多重耐藥菌的定植或感染,6.PatersonDLClinInfectDis2004;38(suppl4):S341S345.,.,63,酶抑制劑合劑具有更低的附加損害,MRSA,VRE,產ESBLs菌株,MDR銅綠假單胞菌,MDR不動桿菌,艱難梭菌,第四代頭孢菌素,碳青霉烯類,第三代頭孢菌素,氟喹諾酮,真菌的定植和感染,酶抑制劑合劑的應用幾乎與上述耐藥菌的選擇無關,產KPC酶菌株,.,7.UrbnekK,KolrM,LoveckovY,etal.Influenceofthird-generationcephalosporinutilizationontheoccurrenceofESBL-positiveKlebsiellapneumoniaestrains.JClinPharmTher.2007;32(4):403-8.,199719981999200020012002200320042005,ESBLs(+)肺炎克雷伯菌發生率的增加與三代頭孢菌素使用率增加相關,DDD*/每100床位-天,3.02.52.01.51.00.50.0,201612840,耐藥菌株百分率（%）,三代頭孢菌素使用率耐藥的ESBLs(+)肺炎克雷伯菌,1997-2005年間一項針對一捷克大學醫院進行的回顧性藥物使用研究結果,*DDD=限定日劑量,.,喹諾酮類藥物使用與產ESBLs大腸埃希菌感染的相關性,一項西班牙的病例-對照研究，分析產ESBLs大腸埃希菌導致社區獲得性感染的潛在危險因素結果：結論：喹諾酮類藥物的使用是導致產ESBLs大腸埃希菌感染的危險因素之一,8.Rodrguez-BaoJ,NavarroMD,RomeroL,etal.Epidemiologyandclinicalfeaturesofinfectionscausedbyextended-spectrumbeta-lactamase-producingEscher