NCCN宮頸癌臨床實踐指南2012年2011年11月國際腫瘤綜合協作網（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）公布了2012宮頸癌臨床實踐指南。2012版指南對2011年指南進行了一系列修改，解答了舊版指南中一些未予明確說明的問題。為了使大家更好地了解新版指南，我們參照2011版指南，對2012年指南的內容進行了總結。一、2012宮頸癌臨床實踐指南主要更新內容1、2012年指南在舊版基礎上特別強調了宮頸廣泛切除術只適合IB1期（腫瘤直徑2cm）的患者，使手術指征更為明確。2、對于IB2和A2的患者，2012年指南明確指出這些患者初始治療時若選擇淋巴結切除術來明確淋巴結狀態，手術無論通過腹膜外完成還是由腹腔鏡進行，相關證據等級都是2B級。3、對于IB2和A2的患者，如果CT、MRI或PET結果提示盆腔和或腹主動脈旁淋巴結轉移，2011年指出這些患者可行腹膜外淋巴結切除術；2012年指出，除了這種手術方法外，選擇腹腔鏡下淋巴結切除術也是可行的。但需要注意，新版指南特別提出，對于這些患者，術后應進行影像學檢查以評估淋巴結是否完全切除。4、對于完成初治的患者，術后隨訪時，2011年指南推薦隨訪方法為細胞學檢查，2年內每3-6月1次，然后每6月1次持續3-5年；2012年指南對此進行了修訂，指出在完成前2年的隨訪后（細胞學檢查每3-6月1次），在隨后3-5年內，細胞學檢查間期可適當延長至6-12個月。此外，舊版指南并未將胸部X線檢查作為隨訪時的必要檢查，2012年則特別指出，完成初治后的患者應每年接受1次胸部X線檢查，共持續5年。5、2011年指南未明確說明調強放療（intensity-modulated radiation therapy, IMRT）在宮頸癌治療中的作用和地位。隨著臨床證據的增加，2012年指南明確指出：“對于接受子宮切除的患者以及需要接受腹主動脈旁淋巴結放療的患者，調強放療和其他高度適形放療技術有助于減少腸管及其他重要器官接受的放療劑量。對于因局部淋巴結腫大而需要接受大劑量放療的患者，這些技術同樣有效。但是，對于宮頸未切除且伴有中心性病變的患者，不應將調強放療等適形技術作為首選，仍應選擇近距離照射作為主要治療方式。在使用調強放療等適形放療技術時，應尤其重視放療計劃的設計，注重細節、保證計劃具有重復性。準確界定靶區和正常組織、考慮患者接受放療時內臟器官的運動、軟組織的形變、定期進行物理質量控制是成功應用適形技術的重要保證”。二、分期宮頸癌的分期采用國際婦產科聯盟（the International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）2009年更新的臨床分期標準（詳見表1）。表1. 2009年FIGO宮頸癌分期FIGO分期宮頸腫瘤僅限于子宮（無論有無擴散至宮體）A鏡下診斷的浸潤性宮頸癌。腫瘤浸潤深度5.0mm,水平浸潤不超過7.0mm。脈管浸潤、淋巴結狀態不影響分期。A1浸潤深度3mm，寬度小于7mm。A2浸潤深度大于3mm且小于5mm，寬度小于7mm。B腫瘤肉眼可見，或鏡下診斷時腫瘤范圍超過A2。B1腫瘤直徑4.0cm。B2腫瘤直徑4.0cm。腫瘤超過宮頸，仍未侵犯骨盆壁或陰道下1/3。A未發現腫瘤侵犯宮旁組織。A1腫瘤直徑4.0cm。A2腫瘤直徑4.0cm。B發現腫瘤侵犯宮旁。腫瘤達到骨盆壁或/和陰道下1/3，或引起腎積水或腎臟無功能。A腫瘤侵犯陰道下1/3，但未侵犯骨盆壁。B腫瘤侵犯骨盆壁，或引起腎積水或腎臟無功能。A腫瘤侵犯旁或直腸粘膜，和/或超出真骨盆范圍（出現泡狀膀胱不是診斷期的依據）B腫瘤發生遠處轉移注意：FIGO2009分期中取消了原位癌（Stage 0，Tis）；將A期細分為A1和A2。二、2012年版NCCN宮頸癌臨床實踐指南主要內容（若無明確說明，相關證據質量均為2A級）1、A1期患者的初治治療方法共三種：筋膜外子宮切除術；發生脈管浸潤的患者可行次廣泛子宮切除+盆腔淋巴結切除術（支持淋巴結切除術的證據等級為2B），也可行宮頸切除術；當患者有生育要求且或無法手術時，可行錐切，切緣陰性者術后隨訪觀察。2、A2患者的初治治療方法共包括三種：廣泛子宮切除+盆腔淋巴結切除主動脈旁淋巴結取樣；近距離放療盆腔放療（A 點劑量為7580Gy）；對于有生育要求的患者，可采用廣泛宮頸切除術主動脈旁淋巴結取樣。3、B1和A1患者的初治治療方法供三種：廣泛子宮切除+盆腔淋巴結切除主動脈旁淋巴結取樣（1級證據）；盆腔放療+近距離放療，A點劑量8085Gy；只有要求保留生育功能者的B1 期（腫瘤直徑2cm）患者，才可考慮行根治性宮頸切除術+盆腔淋巴結切除主動脈旁淋巴結取樣。45 歲的早期宮頸癌患者可保留卵巢。4、B2和A2期患者初治治療方法共三種：廣泛子宮切除+盆腔淋巴結切除+主動脈旁淋巴結取樣（2B級證據）；盆腔放療+順鉑同期化療+近距離放療，A 點劑量85Gy（1級證據）；盆腔放療+順鉑同期化療+近距離放療，A點劑量7580Gy，放療結束后行輔助性子宮切除術（3級證據）。以上病例若選擇了手術治療，應根據術后病理檢查結果決定是否需要補充治療。若沒有淋巴結轉移可選擇觀察；如果淋巴結陰性但合并以下高危因素原發腫瘤體積較大、有深層間質浸潤和/或淋巴血管腔隙侵犯時，可補充盆腔放療（1級證據）順鉑同期化療（支持化療的證據質量等級為2B級）。若術后病理檢查發現淋巴結陽性和或切緣陽性和或宮旁浸潤，術后需要行盆腔放療+順鉑同期化療（1級證據）陰道近距離放療（陰道切緣陽性）。主動脈旁淋巴結陽性者，可行胸部CT掃描或正電子發射計算機斷層掃描（Positron emission tomography，PET），如果無其他遠處轉移，可采用主動脈旁淋巴結放療+順鉑同期化療+盆腔放療近距離放療；如果主動脈旁淋巴結陽性患者合并遠處轉移，可先在可疑處活檢，活檢陰性時采用主動脈旁淋巴結放療+順鉑同期化療+盆腔放療近距離放療，如果活檢陽性者則采用全身系統性治療個體化放療。5、對于B期、A期、B期、A期及B2和A2期患者，初治時可選擇手術分期，也可先進行影像學評估。手術分期指通過腹膜外或腹腔鏡下行淋巴結切除術（均為2B級證據），若淋巴結陰性，可采用盆腔放療+順鉑同期化療+近距離放療（支持化療的證據質量等級為1級）。當淋巴結陽性時，應根據陽性淋巴結所處的位置進行進一步處理： 如果為盆腔淋巴結陽性且主動脈旁淋巴結陰性，可行盆腔放療+順鉑同期化療+近距離放療（支持化療的證據質量等級為1級； 如果主動脈旁淋巴結陽性，可先進行影像學檢查，確定無其他遠處轉移時，行盆腔放療+主動脈旁放療+順鉑同期化療+近距離放療，如果有遠處轉移，在可疑處活檢，當活檢陰性時，行盆腔放療+主動脈旁放療+順鉑同期化療+近距離放療，如果活檢陽性者行全身治療個體化放療。如果選擇影像學檢查，若未發現淋巴結轉移，可行盆腔放療+順鉑同期化療+近距離放療（支持化療的證據質量等級為1級）；如果發現腫大淋巴結可行淋巴結活檢。盆腔淋巴結陽性且主動脈旁淋巴結陰性時處理方法有兩種：行盆腔放療+近距離放療+順鉑同期化療（支持化療的證據質量等級為1級）主動脈旁淋巴結放療；行腹膜外淋巴結切除術，當主動脈旁淋巴結陰性時，行盆腔放療+近距離放療+順鉑同期化療（支持化療的證據質量等級為1級），如果發現主動脈旁淋巴結陽性，可行延伸野放療+近距離放療+順鉑同期化療。如果影像學檢查發現盆腔淋巴結陽性，活檢提示主動脈旁淋巴結陽性時，可考慮行腹膜后淋巴結切除或腹腔鏡下淋巴結切除術，術后延伸野放療+順鉑同期化療+近距離放療。影像學檢查發現有遠處轉移者，可在可疑處活檢，然后進行全身治療個體化放療。需要注意的是，選擇手術對淋巴結狀態進行進一步評估是需要在術后行影像學檢查以確定淋巴結切除術的徹底性。6、單純子宮切除術時意外發現浸潤性宮頸癌的處理。A1期無淋巴血管腔隙浸潤可隨訪。A1期有淋巴血管腔隙浸潤或A2期患者需要先進行全身評估，若切緣陰性且影像學檢查未發現病灶，可選擇的治療方法有兩種：盆腔放療+近距離放療順鉑同期化療；宮旁廣泛切除+陰道上段切除+盆腔淋巴結切主動脈旁淋巴結取樣，術后淋巴結陰性者，可觀察；當淋巴結陰性但原發腫瘤較大、發現深層間質浸潤和/或淋巴血管腔隙侵犯時，則需要補充盆腔放療陰道近距離放療；術后盆腔淋巴結陽性和/或切緣受累和/或宮旁陽性時，術后補充盆腔放療（若主動脈旁淋巴結陽性，還需行主動脈旁放療）順鉑同期化療，如果陰道切緣陽性，則還需行個體化經陰道近距離放療。如果簡單子宮切除術后發現切緣陽性或有大塊病灶殘留或影像學檢查發現病灶時，處理方法分為兩種情況：當影像學檢查未發現淋巴結腫大時，可補充盆腔放療（若主動脈旁淋巴結陽性，還需行主動脈旁放療）順鉑同期化療，如果陰道切緣陽性，則還需行個體化經陰道近距離放療；當影像學檢查發現淋巴結腫大時，可切除腫大淋巴結，然后行盆腔放療（若主動脈旁淋巴結陽性，還需行主動脈旁放療）順鉑同期化療，如果陰道切緣陽性，則還需根據個體情況行經陰道近距離放療。7、局部復發治療。如果患者既往無放療史或復發灶位于既往放療野外，可行手術切除病灶，再行腫瘤靶向放療+含鉑方案化療近距離放療，治療結束后再復發者，處理方式有三種，分別是化療、支持治療和參加臨床試驗。如果患者既往有放療史或病灶位于既往放療野內，需要鑒別復發灶的性質。如果是中心性復發，處理方法有兩種：行盆腔臟器去除術術中放療；如果病灶2cm，可行廣泛子宮切除術或近距離放療。治療結束后如果再發生復發，處理方式有三種，分別是化療、支持治療和參加臨床試驗。如果為非中心性復發，處理方式共有5種：腫瘤切除并對切緣臨近腫瘤或切緣陽性者給予術中放療；針對腫瘤局部的放療化療；化療；支持治療；參加臨床試驗。8、遠處復發。如果復發灶為多病灶或無法切除，處理方式有兩種，分別是化療和支持治療。如果病灶可切除，處理方式有三種： 行病灶切除術，依術中情況進行放療；盆腔放療同期化療；化療。三、宮頸癌的放療原則1、外照射放療（External-Beam Radiation Therapy ，EBRT)以CT為基礎的放療計劃輔以適形擋板是進行EBRT的標準方案。判斷腫瘤有無浸潤周圍軟組織和宮旁組織時，MRI的效果最佳。如果患者未接受手術， PET有助于判斷淋巴結有無轉移。如果患者有肉眼可見的病灶，EBRT體積需要覆蓋整個病灶，此外，還需要包括宮旁組織和宮骶韌帶、骶前淋巴結及其他可能發生轉移的淋巴結，放療時還要保證放療野覆蓋一定范圍正常陰道組織（至少在病灶外3cm）。如果手術未發現淋巴結轉移或影像學檢查未發現腫大淋巴結，放療野體積需要包括髂外淋巴結、髂內淋巴結和閉孔底部。如果患者發生淋巴結轉移的風險較大（如腫瘤體積較大、可疑或發現真骨盆下段有異常淋巴結），放療野還需要覆蓋髂總淋巴結區。如果發生髂總或腹主動脈旁淋巴結轉移，則需要進行延伸野放療，放療野需包括腹主動脈旁，上界達到腎血管水平（放療野可能需要進一步向頭側延伸，以包括受累淋巴結）。治療鏡下微小淋巴結轉移灶時，放療劑量約為45Gy（分割放療時，常規每天1.82.0Gy），如果存在大塊局限性病灶，則需要追加高度適形放療，劑量為1015Gy。多數接受EBRT的宮頸癌患者，在放療期間會接受同期含鉑方案化療（單藥使用順鉑或順鉑+5-Fu）。對于接受子宮切除的患者以及需要接受腹主動脈旁淋巴結放療的患者，調強放療和其他高度適形放療技術有助于減少腸管及其他重要器官接受的放療劑量。對于因局部淋巴結腫大而需要接受大劑量放療的患者，這些技術同樣有效。但是，對于宮頸未切除且伴有中心性病變的患者，不應將調強放療等適形技術作為首選，仍應選擇近距離照射作為主要治療方式。在使用調強放療等適形放療技術時，應尤其重視放療計劃的設計，注重細節、保證計劃具有重復性。準確界定靶區和正常組織、考慮患者接受放療時內臟器官的運動、軟組織的形變、定期進行物理質量控制是成功應用適形技術的重要保證。2、近距離放療對于未接受任何治療的宮頸癌患者，如果選擇放療，放療方案中必須包括近距離照射。這一治療過程常可通過腔內施源器完成。施源器由宮腔內管和陰道插植物保持器組成。當宮頸癌患者初治即已完成放療，可根據患者及腫瘤的解剖特點來選擇近距離放療時使用的陰道部件，包括卵圓體、環狀體和陰道圓筒，這些陰道部件都與宮腔內管相連。如果患者還需要接受EBRT，多數情況下可在放療后期進行近距離放射治療，這時腫瘤體積已明顯縮小，近距離放療器械容易到達合適的位置。部分極早期患者（如A2期），只需要接受近距離放療即可達到治愈。如果患者腫瘤形態較為特殊，無法進行近距離放療，這時最好進行間質插植放療。但是這種治療方式最好在有相關治療經驗的醫院進行，并由專家完成。部分已接受子宮切除術的患者（尤其是陰道粘膜切緣陽性的患者）可通過使用陰道圓筒完成EBRT增強放療。3、放療劑量近距離放療時，最常用的劑量參數系統常對“A點”進行明確定義，此外，這些系統還會依據解剖學特點規定子宮和陰道中“放射性源放置和活性分布”的具體方法及要求。除A點外，也需要計算B點、膀胱點和直腸點接受的放射劑量。目前，有研究者正在致力于通過“3-D影像學技術”引導近距離放療，他們希望通過這種方法使腫瘤充分接受到植入照射劑量，同時保護臨近器官如膀胱、直腸和腸管。但是所有研究和經驗以及進行效果比較時，都要以A點劑量系統為基礎，目前的臨床實踐也主要使用這一系統。使用影像學技術引導進行近距離放療時，需要注意保持腫瘤和A點接受的放療劑量比，不應使這一比值降低。NCCN指南中推薦使用的A點劑量系統是以低劑量率分割放療系統為基礎的，這一系統已在臨床使用多年，并得到了廣泛應用。進行EBRT時，推薦的放療分割放療方案為每天1.82.0Gy。進行近距離放療時，A點接受的劑量是通過低劑量率放療給予的，假定劑量為4070cGy/小時。如果使用高劑量率（HDR）技術進行近距離放療，則需要通過線性二次方模型等式將HDR額定A點劑量轉換為A點的LDR生物學等價劑量。目前聯合使用EBRT時，可用的近距離放療方法有很多種，其中最常用的HDR方法是使用5個插植物，包括宮腔內管和陰道插植物保持器，每一個插植物在A點釋放的標準劑量為6Gy。使用這種方法進行HDR化療時，A點在5次分割放療后接受到的總劑量為30Gy，如果使用LDR技術完成近距離放療時，劑量達到40Gy也是可以接受的。4、初治進行治療性放療如果宮頸癌患者未接受其他治療（如未接受手術），進行治療性EBRT時，總放療劑量多數為45Gy（4050Gy），對于原發病灶和高危淋巴結而言，這一劑量無法滿足治療要求。EBRT給予的放療體積是依據手術或影像學檢查確定的淋巴結狀態而決定的。聯合使用近距離放療時，原發宮頸病灶接受到得劑量將增加，增加的劑量為A點3040Gy（通過LDR等劑量技術），這時A點接受的總劑量（指南推薦）可達到80Gy（宮頸病灶體積較小）或85Gy（宮頸病灶體積巨大）。對于明顯增大且未切除的淋巴結，需要使用高度適形EBRT追加放療，額外給予1015Gy。當放療劑量較大，尤其使用EBRT時，需要特別注意正常組織接受的放療劑量，應嚴格控制位于高劑量區內正常臟器接受的劑量，避免過量照射。5、子宮切除術后的輔助放療子宮切除術后，病理學檢查發現危險因素時要進行術后輔助放療。放療野至少需要包括以下位置：陰道殘端上34cm、宮旁組織和鄰近淋巴結基底部（如髂外淋巴結和髂內淋巴結）。如果發現淋巴結轉移，放療野的上界則需要外延（參閱上文）。推薦進行標準分割放療，劑量為4550Gy。如果發現明顯增大的淋巴結，需要通過高度適形EBRT（縮小放療體積）追加放療劑量1015Gy。如果給予放療劑量較大，尤其是進行EBRT時，需要注意在高劑量區域內正常組織接受的放療量，以避免放療劑量過量。6、術中放療（Intraoperative Radiation Therapy，IORT）IORT是指在開腹手術時，對存在風險的瘤床區域或無法切除的孤立性殘留病灶進行單次、靶向、大劑量放療。如果患者既往曾接受放療，發生復發時，她們