聯合檢測高危人群,肺癌血清標志物,北京大學第三醫院張捷,廚房油煙,吸煙和被動吸煙,冬季取暖,環境污染致肺癌高發,室內裝修,路邊燒烤,環境污染致肺癌高發,PM2.5,肺癌的流行病學,肺癌：全球性發病率和死亡率高的惡性腫瘤,最常見的惡性腫瘤之一，是首位死亡的惡性腫瘤；吸煙是最主要的風險因素：83%肺癌來自吸煙或既往吸煙人群,Globocandatabase2008,努力提高肺癌診斷和治療水平，但5年生存率仍僅為13%左右，與25年前差別不大,肺癌的組織學分類,腺癌（30-40%）外周區域，高轉移來源于分泌粘液細胞,鱗癌（25-30%）中間區域，低轉移來源于氣道上皮細胞,小細胞癌,小細胞肺癌（SCLC）,占肺癌20-25%肺部神經內分泌病變中間區域，快速侵襲性生長小或散在病灶，影像學難發現診斷時多發生轉移，預后差治療方式：放化療為主腫瘤分期：局限期（局限在胸腔內）廣泛期（擴展到胸腔外）,非小細胞肺癌（NSCLC）,占肺癌80%治療方式：手術治療為主組織學分類：,大細胞癌（10-15%）外周區域，高轉移腫瘤超過2.5-4cm,肺癌病理發展過程,腫瘤大小2mm,標志物可能被檢出,肺癌基因啟動,導致死亡,潛伏期約10年,診斷,關鍵點,臨床期約2年,高危有效篩查,CT篩查可發現早期NSCLC，但對SCLC并無篩查獲益,肺癌早期診斷面臨的挑戰,肺部疑似腫塊和肺部結節需要與肺癌進行鑒別診斷如何更早的發現SCLC？通過活檢確診，但并非所有的患者均可進行活檢-致死性-不穩定的臨床狀況-非局限性的腫瘤-錯誤的活檢痰細胞學檢查超過15%錯誤判斷血清腫瘤標志物檢測方便、快速、費用低，創傷小，有局限性,中國原發性肺癌臨床診療流程,繼續隨訪,影像學檢查,肺癌相關標志物檢測,組織病理學檢查,明確診斷與TNM分期,排除診斷,可切除性評估,可切除,不可切除,以手術為主的綜合治療,以放化療為主的綜合治療,隨訪,復發轉移,門診擬診肺癌患者,原發性肺癌診療規范（2011年版）,肺癌腫瘤標志物,胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasingpeptide，proGRP）鱗狀上皮細胞癌抗原（squarmouscellcarcinomaantigen，SCC）細胞角蛋白19片段（cytokeratin19fragment，CYFRA21-1）神經特異性烯醇化酶（neuronespecificenolase，NSE）癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）,肺癌輔助診斷，療效監測，預后評估發揮重要作用,美國臨床生化委員會(NACB)和歐洲腫瘤標志物專家組(EGTM)推薦的常用肺癌標志物,TumourmarkersinlungcancerGuideline:EGTMrecommendations,鱗狀上皮細胞癌抗原（squarmouscellcarcinomaantigen）SCCAg是由鱗癌細胞產生并分泌的抗原，常出現于臨床進展期，正常鱗狀細胞內該成分不易釋放入血，故正常含量極低，對肺鱗癌患者特異性較高；汗液、唾液可使測定結果增高；,BodyJJ,etal.EvaluationofSCCantigenasanewmarkerforlungcancer.Cancer,1990.,SCC,CK19是一種酸性多肽，主要存在肺腫瘤上皮細胞質中，能被蛋白酶降解或細胞死亡后以溶解片段的形式釋放到血液中；CYFRA21-1在NSCLC中水平明顯增高，一般認為對肺鱗癌有較高的敏感性；在治療中CYFRA21-1下降20%認為化療有效；濃度高比濃度低者生存期短；,CYFRA21-1,細胞角蛋白19片段（cytokeratin19fragment）,神經特異性烯醇化酶（neuronespecificenolase）NSE是糖酵解通路中的一種酶，存在于神經元或神經內分泌組織細胞里，在細胞被破壞時釋放出來；小細胞肺癌是一種能分泌NSE的神經內分泌性質的腫瘤，所以NSE用于SCLC的診斷和治療監測有一定價值；SCLC患者在接受化療后NSE水平較前升高提示預后不良和生存期短；,PlebaniM,etal.Clinicalevaluationofseventumormarkersinlungcancerdiagnosis:cananycombinationimprovetheresults.BrJCancer,1995.,NSE,GRP,胃泌素釋放肽（pro-gastrin-releasingpeptide）GRP是27個氨基酸構成的生物活性肽，分子量2850D，可促進胃泌素的釋放；存在于正常人腦、胃腸的神經纖維以及胎兒肺的神經內分泌細胞；,生理學功能初始作為胃腸激素被檢測,刺激胃的G細胞分泌胃泌素參與平滑肌細胞的收縮促進細胞間的相互作用參與上皮細胞增殖、轉移和細胞擴散,GRP,SCLC可分泌較高水平的GRP，作為自主生長因子，以自分泌或旁分泌的形式促進腫瘤快速增長,中樞神經系統,迷走神經,氣管支氣管,節后纖維,呼吸道平滑肌細胞,副交感神經節,GRP,GRP,GRPR,腫瘤發生、增殖、血管形成和侵襲,腫瘤治療的分子靶點,抑制腫瘤生長,反式激活腫瘤細胞的EGFR,作用機制復雜，尚未清楚,PI3K,AKT,腫瘤細胞增殖,+,+,+,GRP,GRP的體內代謝,PreproGRP,GRP,proGRP,27aa,未被識別的序列,半衰期短,血液中不穩定t1/22min,血清或血漿樣本檢測,多個裂解產物,氨基酸鏈,表觀健康人血清濃度2-50pg/ml,酰胺化,內源性蛋白分解,穩定前體,蛋白裂解產物,148aa,125aa,31-115,31-118,31-125aa三個亞型，檢測共有31-98片段,SCLC以外的疾病，也可致其升高，但多410ng/L，平均隨訪18個月,應用腫瘤標志物指導肺癌的治療,NSCLC：由于再分化為神經內分泌腫瘤發生了耐藥,更換治療方案,治療無效的患者可能存在：,SCLC：治療期間轉化成腺癌或混合型腫瘤,NSE,proGRP,CEA,CYFRA21-1,判斷是否需要更換治療方案，組織學信息是必要的,肺癌腫瘤標志物診斷的敏感性,TumorBiol2003,24:209-218TumorBiol2004,25:56-61.,SCC,CYFRA21.1,CEA,CA125,NSE,ProGRP,SCC,CYFRA21-1,CEA,CA125,NSE,ProGRP,70,23,52,39,59,31,40,41,55,62,76,33,31,71,86,34,50,6969,24,2018,28,M0,M1,M0,M1,在SCLC中，proGRP是敏感的標志物,在NSCLC中，CYFRA21-1是敏感的標志物,MolinaR,etal.Pro-gastrin-releasingpeptide(ProGRP)inpatientswithbenignandmalignantdiseasescomparisonwithCEA,SCC,CYFRA21-1andNSEinpatientswithlungcancer.AnticancerRes,2005.,肺癌腫瘤標志物診斷的陽性率,單指標腫瘤標志物檢測的局限性,單項腫瘤標志物對于肺癌診斷的敏感度和準確性有限,XianfengLU,etal.meta-analysisofserumtumormarkersinlungcancer.ZhongguoFeiAiZaZhi.2010,13:1136-1140.,XianfengLU,etal.meta-analysisofserumtumormarkersinlungcancer.ZhongguoFeiAiZaZhi.2010,13:1136-1140.,肺癌腫瘤標志物的聯合檢測,57.08%,72.64%,肺癌腫瘤標志物與CT聯合檢測,CEA+CYFRA211+SCC+proGRP,肺癌（N=64),CT陽性,50,14,CT陰性,肺癌標志物陽性,肺癌標志物陰性,8（8/14=57%）,6,多腫瘤標志物聯合CT檢測可降低肺癌的漏檢率，提高敏感性,肺癌腫瘤標志物的聯合檢測,NSCLC：CEA+CYFRA21-1+SCCSCLC：proGRP+NSE,對于疑似肺癌(咯血、胸痛、肺部腫物)的患者，聯合檢測的特異度為92%，對NSCLC診斷的敏感度為82%，對SCLC診斷的敏感度為80%,rafaelMolina.ProGRP:Anewbiomarkerforsmallcelllungcancer.EuropeanJournalofClinicalandMedicalOncology,2009,1(2):25-32.,肺癌腫瘤標志物臨床指南,StieberP.etal.CancerBiomarkers2009/2010,6,221224,NACB推薦肺癌腫瘤標志物臨床指南,NACB:PracticeGuidelinesAndRecommendationsForUseOfTumorMarkersInTheClinic:LungCancer(Section3P),一、輔助診斷在診斷和治療前需做腫瘤標志物檢測，其后選擇1-3個敏感指標作為觀察療效和評估預后。,二、療效監測治療后依據腫瘤標志物的半衰期的不同，做第二次檢測；腫瘤完全切除后，標志物下降90%或回到參考區間則提示治療有效。,三、預后和隨訪治療后至3年內每3個月檢測1次，3-5年每半年檢測1次，5-7年每年檢測1次；隨訪中發現指標升高25%，應在1個月內復測，連續2次升高，提示可能復發或轉移。此提示常早于臨床癥狀和體征的出現。,肺癌腫瘤標志物的臨床作用,原發性