.,制藥工藝放大研究,.,第一節中試放大的概念及影響因素,.,.,.,為什么要進行中試？,工藝放大所產生的影響，以及工藝放大對熱生成和熱損失率的影響。熱容和因子對潛在溫升的影響,.,工藝放大對體積和表面積的影響,但是，增大反應器的尺寸，體積和表面積并不會以相同的比例變化。,.,.,工藝放大對熱損失率的影響,存在的問題：體積的增加量大于表面積的增加量，會產生什么樣的影響？,簡單說來，在工藝放大過程中，潛在的發熱量遠遠超過容器的自然冷卻能力。因此，大體積反應器比小體積反應器的冷卻速率慢得多。,.,.,因此，對于熱量的產生，我們知道：,反應速率（和產生的熱量）隨著溫度的升高而增加。一般情況下，溫度每升高10K，反應速率升高1倍（對于正常的合成反應來說）。分解反應速率則可能增加更多的倍數（2）。,總熱量及熱釋放率取決于反應器內現有反應物料量；,.,因此，隨著反應規模的擴大，產熱速率（與物料的體積有關）將會增加，并且高于容器的冷卻能力（與反應器的表面積有關）。如果產熱速率高于熱量損失速率，反應器的溫度就會升高。,.,溫度、反應速率與自然冷卻速率的關系如下圖所示：,熱量產生/V,溫度,對熱損失率的影響,熱量損失/V,.,熱容的影響,熱容是指單位質量的物質溫度每升高1個單位所需要的熱量（假設未發生相變，壓力恒定時用CP來表示，體積恒定時用CV來表示）。為了理解熱容對化學反應過程的影響，有必要定義“絕熱溫升”這個概念。絕熱意味著沒有熱量釋放到環境中去，因此，“絕熱溫升”的意思就是反應物沒有任何的熱量損失而出現的溫度升高。所有的反應熱都用于加熱反應物本身（絕熱溫升用Tad來表示）。熱量沒有被環境或者反應器吸收。那么“絕熱溫升”可用下式來計算：,H反應熱(J)m反應物的質量(g)Cp反應物的熱容(JK-1g-1),.,熱容/因子的影響,另外一個需要考慮的因素是，反應器的熱容對溫升的影響；被反應器吸收的熱量通常用下式中的因子來表示:,.,這可能意味著，在實際反應過程中，大約有50的熱量被用來加熱反應器了；這是個非常重要的概念，因為當生產規模擴大時，因子通常會減小。,.,例如：一個容積為250mL的多頸玻璃燒瓶里裝有100mL的甲苯，其因子值約為2（大約有50的熱量被反應器吸收）。然而，一個工業規模級的反應器，其因子值通常大約在1.01.05之間，即大約有5的熱量被反應器吸收。,因此，當將實驗室成果應用于工業生產時，需要特別地注意。,.,生產方式/生產規模,1000ml,10L,100L,有限的放大：將生產規模進行簡單的放大會導致工藝過程不安全。這是因為當放大后，熱量生成速率要比熱量移除速率更高,1m3,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,差異：在“工藝一”中，沒有使用溶劑，因此，反應混合物濃度很高。在“工藝二”中則使用了溶劑。“工藝一”中的溫升會遠高于“工藝二”中的溫升（因為在“工藝一”中沒有溶劑，從而總的熱容低，導致溫升很高）“工藝一”中B反應物大量過量，而在“工藝二”中僅有10的B反應物過量?！肮に囈弧迸c“工藝二”相比，很可能因B反應物的大量過量而導致反應混合物的熱穩定性降低,.,在“工藝一”中，所有的原料都是在室溫下加入反應器內的，然后經過加熱再進行反應的在“工藝一”中，很難控制熱量的產生速率然而“工藝二”是在反應溫度條件下，可控地添加反應物B。因此，通過控制添加速率可以控制反應熱的生成速率因“工藝一”中反應物濃度較高，一次加料的工藝特性以及大量過量的反應物，其潛在危害要大于“工藝二”,結論：通常一個生產工藝是否安全，還主要取決于操作方式是否安全，而不僅僅是該工藝所具有的潛在危害。,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,1產品概述中文名稱：布洛芬英文名稱：Ibuprofe化學名稱：-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸英文別名2-（4-Isobutylphenyl)propanoicAcid；-Methyl-4-(isobutyl)phenylaceticacid；（）-2-（4-Isobutylphenyl)propanoicacid；4-Isobutyl-alpha-methylphenylaceticAcid;Brufen，Emodin，Motrin，Rurana中文別名:異丁苯丙酸，異丁洛芬，芬必得，-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸,拔怒風，異丁苯丙酸，異丁洛芬漢語拼音：buluofe結構式:分子式：C13H18O2分子量:206執行標準：WS1-（X-067）-2002Z臨床用途：輕到中度的偏頭痛發作期的治療，偏頭痛的預防性治療。慢性發作性偏側頭痛的治療。奮力性和月經性頭痛的治療。其他：包括類風濕性關節。藥品分類：神經系統用藥-抗偏頭痛藥產品規格：1g