1 血液凈化抗凝技術及技巧 2 概述凝血機制血液凈化治療常用抗凝劑血液凈化抗凝治療的工作流程 主要內容 3 血液透析是目前治療急 慢性腎衰竭最主要的治療方法 血液透析作為一種體外循環治療 實施血液透析治療 絕大多數情況下需要應用抗凝劑 如何合理應用抗凝劑 抗凝治療是指在評估患者凝血狀態的基礎上 個體化選擇合適的抗凝劑和劑量 定期監測 評估和調整 達到充分 合理抗凝療效 4 保持良好體外循環狀態避免體外循環凝血而引起的血液丟失預防因體外循環誘發的凝血活化導致的機體合并血栓性疾病的危險減少血液細胞與透析膜接觸誘發的炎癥反應 提高生物相容性 保證血液透析治療的有效進行 血液透析應用抗凝劑的目的 5 概述凝血機制血液凈化治療常用抗凝劑血液凈化抗凝治療的工作流程 主要內容 6 凝血因子 7 凝血過程 8 概述凝血機制血液凈化治療常用抗凝劑血液凈化抗凝治療的工作流程 主要內容 9 抗凝劑種類 一 增強凝血抑制因子活性藥物肝素 鈉或鈣 低分子肝素 依諾肝素 替地肝素 法拉西肝素 類肝素 藻酸三酯 戊聚糖多硫酸酯 抑制凝血因子活性藥物合成的蛋白酶抑制劑 甲磺酸奈莫司他 抗凝血酶藥 阿加曲班和水蛭素 鈣離子鰲合劑枸櫞酸鈉 10 抗凝劑種類 二 抗血小板藥物腺苷酸環化酶興奮藥 前列環素 血小板膜糖蛋白 b a抑制劑 噻氯匹啶 磷酸二脂酶抑制劑 雙嘧達莫 環氧化酶抑制劑 阿司匹林 等凝血抑制因子制劑抗凝血酶 蛋白C血栓調節蛋白肝素輔助因子 組織因子途徑抑制因子制劑抑制凝血因子合成藥物香豆素類 華法林 雙香豆素 茚二酮類 雙苯茚二酮 11 確切的抗凝作用不影響血小板功能較短的半衰期 血液凈化結束后能被迅速代謝而失活有特異性對抗物質對脂質代謝無影響來源充足 價格低廉不增加出血風險使用簡單容易監測 理想抗凝劑的要求 12 血液凈化常用抗凝劑 肝素低分子肝素阿加曲班枸櫞酸 13 肝素 heparin 分子量5000 20000的粘多糖蛋白 具有大量的陰電荷 作為抗凝血酶 AT 的輔助因子 能增強AT 與凝血酶 活化型凝血因子 a a a a和激肽釋放酶結合 并抑制其活性 并且 在肝素存在下 AT 可與 a結合 抑制組織因子 a復合物的形成 因此 肝素在體內具有很強的抗凝活性 半衰期 T1 2 為30 120分鐘 與劑量有關 尿毒癥患者普通肝素半衰期延長 普通肝素的抗凝作用依賴于體內抗凝血酶 的存在 是目前國內血液透析時最常用的抗凝劑 14 低分子肝素 LMWH 分子量2000 12000 是普通肝素經化學或酶促方法解聚而成 主要滅活Xa因子對凝血酶作用弱半衰期2 5小時 15 ATIII 五聚糖 標準肝素 Xa因子 IIa因子 低分子肝素 肝素和低分子肝素抗凝機制 16 肝素鈉 17 低分子肝素鈉 18 局部枸櫞酸鹽抗凝法 鈣離子是凝血因子4 為內外緣性凝血所必須 枸櫞酸可以螯合離子鈣 離子鈣降至0 35mmol l以下 可發揮抗凝作用 進入體內的枸櫞酸鈣經代謝 部分鈣可釋放入血 枸櫞酸鹽在肝 腎 肌細胞內代謝 產生枸櫞酸與碳酸氫根 另有部分可經血液凈化濾器排出 既避免了肝素的副作用 也不增加濾器凝血的機率 19 枸櫞酸鈉 20 阿加曲班 Argatroban 為人工合成的高度選擇性凝血酶抑制劑 能特異性 可逆性與凝血酶活性部位結合 不僅對循環中凝血酶 而且對與纖維蛋白結合的凝血酶均具有抑制作用 因此 具有良好的抗纖維蛋白形成和抗血小板積聚作用 由于本藥對凝血酶的抑制具有高度選擇性 對凝血因子X和纖溶酶的抑制作用很小 因此本藥不引起出血時間的延長 21 主要在肝臟代謝 25 從腎臟排出 但腎臟功能不全不影響其代謝 半衰期為15 20分鐘 本藥的抗凝作用不依賴于抗凝血酶 Argatroban監測指標為APTT 其血中濃度與APTT呈直線關系 大劑量使用有出血的危險 阿加曲班 Argatroban 22 選擇合適劑量的阿加曲班由血液凈化管路動脈端輸入 達到濾器充分抗凝 阿加曲班回輸入體內后 經稀釋和快速代謝 而不影響體內的凝血過程 選擇合適劑量的阿加曲班經血液凈化管路持續注射能達到單純體外抗凝的效應 23 阿加曲班 24 水蛭素 水蛭素是水蛭 螞蟥 的唾液腺分泌的一種酸性多肽為凝血酶特異抑制劑是目前已知的最強有力的凝血酶的天然抑制劑通過與凝血酶按1 1比例緊密結合形成復合物 使凝血酶滅活其抗凝作用不不依賴于抗凝血酶 的存在對血小板作用弱 不會引起HIT 25 水蛭素 26 概述凝血機制血液凈化治療常用抗凝劑血液凈化抗凝治療的工作流程 主要內容 27 血液透析抗凝治療的工作流程 28 評估治療前患者凝血狀態 為什么治療前需要評估患者的凝血狀態 需要進行血液透析治療的患者因原發疾病 炎癥反應 感染 應激等因素普遍存在血管內皮細胞損傷 凝血活性亢進及血小板活化 處于高凝血狀態常常接受各種手術和合并消化道出血等存在出血風險或表現 尿毒癥患者存在血小板功能障礙 血液透析抗凝治療是一個精細的治療治療前必須正確評估患者的凝血狀態 29 評估治療前患者凝血狀態 評估患者出血性疾病發生的風險有無血友病等遺傳性出血性疾病是否長期使用華法林等抗凝血藥物或抗血小板藥物既往存在消化道潰瘍 肝硬化 痔瘡等潛在出血風險的疾病是否存在嚴重創傷或外科手術后24小時內 30 評估治療前患者凝血狀態 評估患者臨床上血栓栓塞性疾病發生的風險明確患者是否患有糖尿病 系統性紅斑狼瘡 系統性血管炎等伴有血管內皮細胞損傷的基礎疾病既往是否存在靜脈血栓 腦血栓 動脈栓塞 心肌梗死等血栓栓塞性疾病有無有效循環血容量不足和低血壓狀態有無先天性抗凝血酶 缺乏或合并大量蛋白尿導致抗凝血酶 從尿中丟失過多是否長期臥床或合并嚴重的創傷 外科手術 急性感染 31 評估治療前患者凝血狀態 外源性凝血系統狀態的評估凝血酶原時間 PT 凝血酶原活動度國際標準化比值 INR PT 凝血酶原活動度和INR延長 凝血因子存在數量或質量的異常血中存在抗凝物質PT 凝血酶原活動度和INR縮短外源性凝血系統活化 易于凝血 發生血栓栓塞性疾病 32 評估治療前患者凝血狀態 內源性凝血系統狀態的評估部份凝血活酶時間 APTT 凝血時間 CT 活化凝血時間 ACT APTT CT和ACT延長 凝血因子存在數量或質量的異常血中存在抗凝物質APTT CT和ACT縮短內源性凝血系統活化 血液高凝狀態 33 評估治療前患者凝血狀態 凝血共同途徑狀態的評估內 外源凝血系統各項指標均延長患者的凝血共同途徑異常或血中存在抗凝物質檢測纖維蛋白原 FIB 凝血酶時間 TT FIB水平正常血中存在抗凝物質FIB功能異常 內 外源凝血系統各項指標均縮短患者存在血液高凝狀態 易于發生血栓栓塞性疾病 34 評估治療前患者凝血狀態 血小板活性狀態的評估全血血小板計數和出血時間 BT 血小板數量減少伴出血時間延長患者止血功能異常 易于出血血小板數量增多伴出血時間縮短易于產生血小板性血栓單位時間內血小板數量進行性降低血小板膜糖蛋白 140血中GMP 140陽性血小板數量D dimer 35 動脈針管端反映體內凝血狀態 靜脈針管端反映體外循環凝血狀態 檢測凝血指標 內源性 APTT CT和ACT外源性 PT INR共同途徑 Fbg TT血小板活化 計數 BT 如何判斷血液透析時體外 體內的凝血狀態 36 血液透析抗凝治療的工作流程 37 明確抗凝劑的使用禁忌 不宜選擇肝素或低分子肝素肝素或低分子肝素過敏史肝素誘發的血小板減少癥 HIT 合并明顯出血性疾病血漿抗凝血酶 活性 50 不宜選擇阿加曲班合并明顯肝功能障礙的患者 38 明確抗凝劑的使用禁忌 不宜選擇枸櫞酸鈉合并嚴重肝功能障礙低氧血癥 動脈氧分壓 60mmHg 和 或組織灌注不足代謝性堿中毒高鈉血癥的患者不宜使用抗血小板藥物血小板生成障礙或功能障礙加強抗血小板治療血小板進行性減少 伴血小板活化或凝血功能亢進 39 血液透析抗凝治療的工作流程 40 選擇抗凝劑種類 選擇普通肝素作為抗凝藥物臨床上沒有出血性疾病的發生和風險 血漿抗凝血酶 活性50 以上 血小板數量 血漿部分活化凝血酶原時間 凝血酶原時間 國際標準化比值 D 雙聚體 纖維蛋白原定量正常或升高選擇低分子肝素作為抗凝藥物臨床上沒有活動性出血性疾病 血漿抗凝血酶 活性在50 以上 血小板數量基本正常 但脂代謝和骨代謝的異常程度較重 或血漿部分凝血活酶時間 凝血酶原時間和國際標準化比值輕度延長具有潛在出血風險 41 選擇抗凝劑種類 選擇阿加曲班 枸櫞酸鈉作為抗凝藥物 或采用無抗凝劑的方式實施血液凈化治療臨床上存在明確的活動性出血性疾病或明顯的出血傾向 或血漿部分凝血活酶時間 凝血酶原時間和國際標準化比值明顯延長合并肝素誘發的血小板減少癥 或先天性 后天性抗凝血酶 活性在50 以下 42 選擇抗凝劑種類 選擇抗血小板藥物作為基礎抗凝治療以糖尿病腎病 高血壓性腎損害等疾病為原發疾病 臨床上心血管事件發生風險較大 而血小板數量正常或升高 血小板功能正常或亢進選擇低分子肝素作為基礎抗凝治療長期臥床具有血栓栓塞性疾病發生的風險 國際標準化比值較低 血漿D 雙聚體水平升高 血漿抗凝血酶 活性在50 以上 43 血液透析抗凝治療的工作流程 44 選擇抗凝劑劑量 普通肝素血液透析 血液濾過或血液透析濾過首劑量0 3 0 5mg kg追加劑量5 10mg h間歇性靜脈注射或持續性靜脈輸注 常用 血液透析結束前30 60min停止追加依據患者的凝血狀態個體化調整劑量 45 選擇抗凝劑劑量 血液灌流 血漿吸附或血漿置換首劑量0 5 1 0mg kg追加劑量10 20mg h間歇性靜脈注射或持續性靜脈輸注 常用 預期結束前30min停止追加實施前給予4mg dl的肝素生理鹽水預沖 保留20min后 再給予生理鹽水500ml沖洗 有助于增強抗凝效果依據患者的凝血狀態個體化調整劑量 46 選擇抗凝劑劑量 CRRT采用前稀釋的患者首劑量15 20mg追加劑量5 10mg h 并隨治療時間延長而減少采用后稀釋的患者首劑量20 30mg追加劑量8 15mg h 并隨治療時間延長而減少間歇性靜脈注射或持續性靜脈輸注 常用 治療結束前30 60min停止追加抗凝藥物的劑量依據患者的凝血狀態個體化調整 47 選擇抗凝劑劑量 低分子肝素治療前給予60 80U kg靜脈注射血液透析 血液灌流 血漿吸附或血漿置換無需追加劑量CRRT每4 6h給予30 40U kg靜脈注射 治療時間越長 給予的追加劑量應逐漸減少有條件的單位應監測血漿抗凝血因子Xa活性 根據測定結果調整劑量 48 選擇抗凝劑劑量 枸櫞酸鈉用于血液透析 血液濾過 血液透析濾過或CRRT4 枸櫞酸鈉180ml h濾器前持續注入 控制濾器后的游離鈣離子濃度0 25 0 35mmol L靜脈端給予0 056mmol L氯化鈣生理鹽水40ml h 控制患者體內游離鈣離子濃度1 0 1 35mmol L直至血液凈化治療結束再停止考慮患者實際血流量 并應依據游離鈣離子的檢測相應調整枸櫞酸鈉和氯化鈣生理鹽水的輸入速度 49 選擇抗凝劑劑量 阿加曲班血液透析 血液濾過 血液透析濾過首劑量250 g kg 追加劑量2 g kg min 2 g kg min 持續濾器前輸注CRRT1 2 g kg min 持續濾器前輸注血液凈化治療結束前20 30min停止追加依據患者血漿部分活化凝血酶原時間的監測來調整劑量 50 選擇抗凝劑劑量 無抗凝劑適用于血液透析 血液濾過 血液透析濾過或CRRT治療前給予4mg dl的肝素生理鹽水預沖 保留20min后 再給予生理鹽水500ml沖洗治療過程每30 60min 給予100 200ml生理鹽水沖洗管路和濾器 沖洗的鹽水需要加入到超濾量最好做到護士一對一監測 注意 51 不同血液凈化方式各種抗凝劑的劑量 52 血液透析抗凝治療的工作流程 53 檢測凝血狀態 治療前從管路動脈端或患者外周靜脈采血檢測指標同前治療過程中分別從管路動脈端和靜脈端采血管路動脈端采樣評估患者體內的凝血狀態管路靜脈端采樣評估體外循環的凝血狀態檢測PT INR APTT治療后從管路動脈端采血檢測PT INR APTT 血小板計數 D dimer 54 抗凝劑劑量的調整 治療過程中或結束后管路動脈端采集血樣PT ACT和APTT 基礎值的1 5倍 阿加曲班 枸櫞酸 INR 1 5治療過程中管路靜脈端采集血樣PT和ACT 基礎值的2 5倍INR 2 5APTT 基礎值的3 0倍 抗凝劑劑量偏大 應適當減少或停止應用抗凝劑 55 抗凝劑劑量的調整 治療過程中管路靜脈端采集血樣PT ACT和APTT 基礎值的1 5倍INR 1 5治療結束后管路動脈端采集血樣血小板計數下降D dimer水平升高 抗凝劑劑量不足 應適當增加抗凝劑劑量 注意除外HIT 56 監測凝血狀態的時機 對于第一次進行血液凈化的患者治療前 治療過程中和結束后 全程監測凝血狀態確立合適的抗凝劑劑量對于某個具體患者每次血液凈化過程的凝血狀態差別不大確定抗凝藥物劑量后 無需每次監測 僅需要定期 1 3個月 評估 57 循環血路眼觀檢查 血液呈深暗色透析器出現黑色線條滴壺和靜脈空氣捕捉器有泡沫透析器動脈端出現血塊 58 循環血路壓力測定 泵后動脈壓增高 靜脈壓降低 說明兩測壓口之間的血路有凝血泵后動脈壓和靜脈壓均增高 說明靜脈測壓口回心血路有凝血泵后壓急劇升高 靜脈壓輕度升高 說明循環血路廣泛凝血 59 透析器凝血程度 60 血液透析抗凝治療的工作流程 61 抗凝治療并發癥 透析器和管路凝血因凝血誘發的炎癥反應增強透析過程中或結束后發生血栓栓塞性疾病 原因 因患者存在出血傾向而沒有應用抗凝劑透析過程中抗凝劑劑量不足抗凝劑選擇不合適 患者先天性或因大量蛋白尿引起的抗凝血酶 不足 但選用肝素或低分子肝素 抗凝不足引起的并發癥 62 抗凝治療并發癥 預防與處理 合并出血或出血高危風險時 選擇枸櫞酸鈉或阿加曲班作為抗凝藥物 無抗凝劑時加強濾器和管路的監測 加強生理鹽水沖洗 重視治療前凝血狀態評估 監測治療過程中的凝血狀態變化 確立個體化的抗凝治療方案 建議治療前檢測患者血漿抗凝血酶 的活性 明確是否適用肝素或低分子肝素 發生濾器凝血后應及時更換濾器 出現血栓栓塞性并發癥的患者應給予適當的抗凝 促纖溶治療 63 抗凝治療并發癥 原因 抗凝劑選擇不合理普通肝素因增強抗凝血酶 對凝血酶的直接作用 易于出血低分子肝素因體內抗凝活性強于體外抗凝活性 且半衰期長 而易于在血液透析結束后發生出血抗凝劑劑量過大合并出血性疾病 抗凝過度引起的并發癥 出血 64 抗凝治療并發癥 預防與處理 治療前充分評估患者的出血風險 加強治療中凝血指標檢測 個體化抗凝治療方案 出血發生后應重新評估患者的凝血狀態 停止或減少抗凝藥物劑量 重新選擇抗凝藥物及其劑量 不同的抗凝劑給予相應的拮抗劑治療肝素或低分子肝素可給予適量的魚精蛋白 1mg魚精蛋白可抑制肝素鈉100IU抗Xa活性 枸櫞酸鈉補充鈣制劑阿加曲班可短暫觀察 嚴重者可給予凝血酶原制劑或血漿 65 抗凝治療并發癥 66 抗凝治療并發癥 肝素或低分子肝素肝素誘發的血小板減少癥高脂血癥骨質脫鈣加重尿毒癥性心包炎患者心包填塞的危險枸櫞酸鈉代謝性堿中毒高鈣 低鈣血癥高鈉血癥 抗凝劑本身的藥物不良反應 67 抗凝治療并發癥 肝素誘發的血小板減少癥 因使用肝素而誘發的血小板減少 并合并血栓形成或原有血栓加重的一種病理生理現象 肝素 PF4 抗原 抗肝素 PF4抗體 HIT 復合物 血小板Fc RIIa 血小板活化 血栓形成 68 肝素治療5 10日內血小板下降50 以上或降至10萬 l以下合并血栓 栓塞性疾病 深靜脈最常見 HIT抗體陽性停用肝素5 7日后 血小板數可恢復至正常 抗凝治療并發癥 停用肝素或LMWH出現血栓 栓塞性疾病 需要抗血小板 抗凝或促纖溶治療禁止再次使用肝素或LMWH 100天內再次應用肝素或LMWH可誘發伴有全身過敏反應的急發性HIT 診斷 治療 69 各種抗凝方法的優缺點 70 由于血液透析患者的年齡 性別 生活方式 原發疾病以及合并癥的不同 血液透析患者間血液凝血狀態差異較大 因此 血液透析患者抗凝藥物使用應在凝血監測下實施個體化治療 而對于某個患者來說 每次透析過程的凝血狀態差別不大 因此一旦確定患者的抗凝藥物種類和劑量 則無需每次透析過程都監測凝血狀態 僅需要定期 1 3個月 評估 血液透析應用抗凝劑需要注意的問題 71 無論肝素還是低分子肝素都需要體內抗凝血酶 的存在才能發揮抗凝作用各種原因 特別是存在大量蛋白尿 抗凝血酶 從尿中丟失 導致抗凝血酶 缺乏 抗凝血酶 活性低于50 的患者 肝素和低分子肝素的抗凝作用將明顯降低臨床上對于合并大量蛋白尿的患者 如果應用常規劑量的普通肝素或低分子肝素不能獲得滿意的抗凝效果 且適當增加劑量后仍不能得到滿意抗凝效果時 不要一味地增加劑量 而應急檢血漿抗凝酶 活性以明確原因 血液透析應用抗凝劑需要注意的問題 72 由于普通肝素可增強抗凝血酶 對凝血酶的直接抑制作用 明顯延長活化凝血酶時間 APTT 和凝血時間 PT 而易于出血 因此 臨床上具有明顯出血或出血傾向的患者不宜采用存在肝素誘發的血小板減少癥發生的可能合并心包炎的患者有誘發填塞的危險 肝素作為抗凝劑的問題 73 追加劑量的問題 理論上腎功能不全時LMWH血漿半衰期為4 6小時 所以血液透析無需追加劑量未與抗凝血酶 結合的LMWH可被濾器清除 因此目前臨床上經常采用的是在濾器前持續追加 這是不合理的 LMWH作為抗凝劑的問題 74 檢測的問題 LMWH的標準監測為檢測血漿抗凝血因子Xa活性 建議無出血傾向的血液透析患者維持在0 5 1 0IU抗Xa ml 伴有出血傾向的血液透析患者維持在0 2 0 4I