莀一氧化氮與白內障的研究進展螅來源：醫學論文發表創新醫學網薃作者：鄭茜 作者單位：遼寧醫學院附屬第一醫院眼科芁【關鍵詞】 一氧化氮 白內障 研究進展蒁1980年Furchgott等1發現血管內皮細胞能生成并釋放內皮衍生舒張因子(EDRF)稍后又證明其中含有NO。而后，又于1986年，根據EDRF作用性質與一氧化氮(NO)十分相似，提出并證實EDRF就是NO，具有生理學作用與病理生理學作用的獨特生理學效應。一氧化氮(nitric oxide，NO)是一種內源性血管擴張劑、炎癥介質、細胞信使及神經遞質。NO在眼科中的應用越來越受到重視。它的主要作用：(1)作為內皮細胞依賴性的血管調節物質。(2)充當神經遞質。(3)增強機體非特異性免疫防御功能。(4)細胞保護作用(低濃度)和細胞毒作用(高濃度)。NO主要是由L-精氨酸和分子氧在NO合成酶(nitric oxide synthase，NOS)催化下轉化為L-羥基一精氨酸，然后進一步氧化成穩定的NO和NO終產物而失去活性。膇NOS在眼組織中分布甚廣，在眼球的許多組織中都有NOS的分布。 NO在視覺系統的生理及病理作用己受到日益關注并開始從各個角度進行探討，現就NO與白內障研究的進展情況作一綜述。芆1 NO的分布、生物學特征與調節肁1.1 NO的分布羋NO在體內的各種組織中廣泛存在，NO與眼病的研究國外始于1993年，比其它學科起步晚。Kurenni 1995年報道用NADPH2硫辛酰胺脫氫酶及一氧化氮合酶(NOS)的組化和細胞免疫法，發現眼內組織存在NOS。如視網膜外層、錐、桿細胞內節的橢圓體、外核層的光感受器附近、Mller 細胞遠突、雙極細胞等處NADPH2硫辛酰胺脫氫酶活性較高;光感受器內節、少數內核層細胞、神經節細胞次之;而內外叢狀層、色素上皮層和視神經等處活性較低。又發現脊椎動物的小梁網、睫狀體、脈絡膜、視網膜都有NOS的分布，并證實人的視網膜、葡萄膜、睫狀肌和房水通道中同樣有NOS的分布2。芆1.2 NO及NOS的特性螅NO是微溶于水的無色氣體，其化學性質活潑，可提供一個未配對電子，極不穩定。它在水溶液中半衰期短(10 s)，在生物系統中半衰期小于5 s，能很快被氧化成硝酸鹽或亞硝酸鹽。當NO與超氧化離子、血紅蛋白及其他含血紅素的蛋白結合就會失去其生物活性。NO是在NOS的催化下利用L-精氨酸、還原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷磷酸黃遞(NADPH)和O2產生的。NOS是NO生物合成的關鍵酶,現已克隆出了三種NOS基因，即NOS、III其中兩種亞型經常存在,稱為結構型NOS(cNOS)，第一種為NOS主要存在于神經元和某些上皮中, 第二種為NOSIII多見于內皮細胞,這兩種亞型依賴于Ca2+/CaM激活, 激活后僅生成少量的NO。NOS或誘導型NOS( iNOS)不依賴Ca2+/CaM,在炎癥或免疫刺激的條件下能在多種細胞中表達，活化后長期保持活性，并生成大量的NO。NO可由氧自由基、血紅蛋白、氫醌等滅活，最終生成硝酸鹽或亞硝酸鹽。它是一種兼具細胞間和細胞內的重要氣體信息分子和神經遞質，具有廣泛的生理功能，其作用是通過鳥苷酸環化酶激活，激發CAMP 水平升高來實現的。而體內NO 生成不足或過量均可產生毒性作用。病理情況下，各類刺激因素可激活iNOS 引起NO大量產生。螁1.3 一氧化氮合成的生物調節芀(1)底物的調節：多種細胞中都發現精氨酸瓜氨酸 精氨酸循環的存在， 因而L-Arg可不斷得到補充，不是反應的主要限速物質。但L-Arg類似物可與其競爭一氧化氮合酶，從而抑制NO的合成。分子氧對不同組織中的NOS有不同作用，陰莖神經中NOS在血氧分壓低時活性降低，生成NO減少3，而心肌細胞缺氧時卻產生更多的NO4。(2)產物的調節：生成的NO可反饋抑制NO的產生，但是NO存在時間短暫，不可能大量生成，因此可以忽略此抑制。然而，NO也能直接抑制NOS，從而影響NO的產生5。(3)一氧化氮合酶的調節：內源性NO的合成離不開NOS，因此NOS才是合成NO的主要限速物質。固有型一氧化氮合酶(cNOS)主要由與鈣離子升高有關的因素來調節其活性，而誘導型一氧化氮合酶(iNOS)則須經脂多糖(LPS)、細胞因子及腫瘤細胞等誘導數小時才產生，進而影響NO的產量。薈2 NO在白內障發病機制中的作用膅白內障是當今世界主要致盲眼病之一，目前認為其形成機制是多種因素綜合影響的結果。自由基氧化損傷晶狀體是白內障形成的重要因素之一。其機制是自由基(NO)與晶狀體內谷氨酸氧化還原調節部位的巰基結合，使之亞硝酰化形成二硫鍵6，大多數白內障晶狀體核的不溶化部分都有明顯的二硫鍵增多。NO 還可以引起細胞核酸亞硝酰化，破壞DNA的螺旋結構，導致細胞損害。蒂3 NO與老年性白內障莁老年性白內障是老年人視力下降的主要原因7。白內障患者血中NO含量變化，提示老年性白內障發病與氧自由基水平有一定關系，符合氧化損傷學說。Lee等在動物實驗中注意到高濃度NO可導致白內障8。王冬蘭等的研究也揭示老年性白內障晶狀體NO含量明顯高于正常9。韓瑤等則用美國Waters公司的高效液相色譜分析儀檢測白內障組血漿、房水中NO 量，發現其平均含量明顯高于對照組10。最新的動物研究發現氧化損傷先于晶狀體混濁，表明氧化損傷是其形成的最初因素。晶狀體細胞膜最易受到外界的損害。當晶狀體受到自由基NO的攻擊，NO 與O2-結合產生毒性很強的ONOO-，氧化蛋白質的巰基,使多種酶失活,影響生物膜的功能11。高濃度的NO對晶狀體產生很強的氧化損害,晶狀體上皮細胞DNA 直接被損傷，而不能正常復制和轉錄，造成晶狀體結構和成分改變，最終形成白內障。白內障患者血中NO含量明顯增高，證實了NO與老年性白內障發病機制有關。老年性白內障形成機制是多種因素綜合影響的結果，但NO對晶狀體的損害不應忽視。某些原因造成的體內NO含量增高，晶狀體賴以維持的正常代謝內環境改變，都能造成晶狀體混濁。螆4 NO與糖尿病性白內障薄NO是一種結構簡單的活性物質，也是一種自由基，作為重要的細胞信使和效應分子介導調節多種生理功能。晶狀體在產生維持其透明性和內外離子平衡所需的能量糖代謝中，能產生大量的自由基。生理條件下主要是還原型單糖D-葡萄糖、D-甘油酸自氧化產生大量的自由基活性氧、ROO-等。代謝異常時，自由基生成劇增、堆積并損害周圍組織。晶狀體上皮細胞質膜中含有很多不飽和脂肪酸，易發生脂質過氧化反應形成脂質過氧化物，并在反應過程中形成多種自由基中間產物，最終導致白內障形成。節5 NO與輻射性白內障膈長期紫外線(包括陽光、工作環境中的電焊光、水銀蒸汽弧光、鎢弧光等)的照射通過作用于對紫外線敏感的成分，產生活性氧自由基，引發對晶狀體的氧化損傷而導致白內障的發生12。紫外線，波長320400 nm(UVA)則絕大部分被晶狀體吸收。UVA的放射能量到達晶狀體上皮細胞，使其產生光化學反應，光解晶狀體細胞內的色氨酸，產生N甲酰犬尿氨酸，后者作為內源性光敏劑，可多途徑產生活性氧自由基。現已發現老年人晶狀體的可溶性蛋白中含有光敏劑，在紫外線照射下可產生活性氧。除紫外線外，還有、等射線和其他微波均可在組織內產生自由基，它們引發白內障的機制與紫外線相似可以通過產生的自由基對晶體造成氧化損傷或者直接對DNA 造成損傷13。聿6 房水中NO與白內障羄Jurowski P 等14通過一系列研究發現超乳術后放或不放IOL，房水中NO水平均高于對照組，超乳+IOL植入術后第1天，及超乳不放IOL術后第3天NO水平最高。但是明顯低于以前囊外摘除術組。從而得出結論: 晶體摘除后高水平NO會破壞血房水屏障。羃同年，Er H等15通過估計Nd:YAG激光后囊切開術后房水中NO，細胞因子如IL- 1， IL-2 R,IL- 6，TNF-的出現，發現NO和細胞因子在Nd:YAG后囊切開術后早期炎癥的發生中是強大的炎癥介質。膀Kao CL16等通過確定NO在不同年齡、不同病因白內障臨床表現中的作用，得到結果：外傷障病人房水中 NO 水平最高，幼年白內障病人房水中 NO 平最低(47.5912.18) micromol/L，(7.662.62)micromol/L;P0.001。房水NO水平與年齡相關，80歲以上及成熟白內障病人最高分別為(38.786.29) mM/L,(40.156.1 5) mM/L, P0.05。從而得出結論：房水中NO水平隨年齡及外傷而升高，NO可能是白內障形成的危險因素。膇7 NO臨床應用前景蒃綜上所述，NO作為一種功能復雜的內源性小分子反應氣體，對組織既有保護作用，如擴張血管并充當神經遞質等，也有損害作用，如作為自由基有很強的氧化作用，造成細胞的損傷。目前人們正從各個方面將N0、NOS促進劑及抑制劑進行臨床研究，并己取得了一些成績，這些研究在將來可能為青光眼、白內障17、葡萄膜18炎等的藥物治療提供新的方法。螃【參考文獻】芁1Furchgott RF, Zawadski JF. 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Arch Ophthalmol，1994,112: 544-546.襖視網膜光損傷凋亡機制研究進展膁來源：醫學論文發表創新醫學網 肀作者：劉凱，劉丹 作者單位：遼寧醫學院附屬第一醫院眼科，遼寧 錦州 121000蒞【關鍵詞】 視網膜光損傷 凋亡機制 研究進展芃光對視網膜的損傷包括熱灼傷、光化學損傷和機械損傷三種方式。因為眼內組織色素分布的差異，藍光主要在神經上皮層吸收，主要引起視網膜光化學損傷;綠光在神經上皮和色素上皮的吸收相近;黃光主要在色素上皮和脈絡膜淺層被吸收;紅光則作用得更深，主要引起熱效應;而高能量的激光可以引起機械損傷。凋亡是視網膜細胞光損傷的主要結果之一，氧化損傷、鈣穩態失衡和線粒體損傷在凋亡過程中起著不同的作用。羈1 氧化損傷導致的視網膜細胞凋亡肁視網膜光損傷的主要損傷部位通常是在光感受器1，但也有研究認為主要損傷在視網膜色素上皮細胞、Muller細胞及視網膜全層的線粒體2。視網膜細胞尤其是光感受器細胞和色素上皮細胞代謝活躍，又處于富氧環境中，適當頻率的光子和氧分子在視網膜外層可發生光化學反應，生成活性氧產物。花生四烯酸是細胞膜中的一種不飽和脂肪酸，在活性氧作用下可不經環氧化酶作用而生成過氧化產物isoprostane， Tzvete Dentchev等3在對Balb/c小鼠視網膜提取物的檢測結果顯示，伴隨光損傷程度加重相應的isoprostane 異構體F2-VI含量的明顯升高，這與以往對其它氧化指標的研究結果相符。細胞膜構成物質的破壞可導致其通透性的上升，使膜兩側各種物質如鈣離子，鈉鉀離子的平衡狀態發生改變，觸發凋亡，嚴重的可以直接引起細胞死亡。螈鹿慶等4利用次黃嘌呤和黃嘌呤氧化酶反應產生氧自由基來處理牛RPE細胞，證實氧化損傷后出現了細胞DNA的破壞。一般認為，基因發生異常后由野生型P53基因編碼的P53蛋白在細胞周期的G1期發揮檢查點功能，一旦發現有缺陷的DNA，它就啟動DNA修復機制，如果修復失敗，則通過直接激活bax凋亡基因或下調bcl-2抗凋亡基因的表達而誘導凋亡。但是，Marti A與Hafezi F5等通過對P53基因缺失的c57小鼠的研究發現,P53缺失與P53不缺失小鼠的光感受器細胞在細胞凋亡,結構改變及功能損傷等方面都無顯著性差異。推測可能與光感受器細胞的細胞周期停滯特性有關，在凋亡過程中可能由其它基因起著作用。蚃NF-B是一種廣泛存在于真核細胞胞漿中的轉錄因子，它可被氧化劑和紫外線等多種細胞外刺激激活。激活后的NF-B與其抑制蛋白IB解離，然后自胞漿進入胞核與靶序列結合，調節基因的表達。將培養的鼠感光細胞暴露于4.5 mw/mm的可見光后，細胞可出現凋亡及時間依賴的NF- B水平降低。光感受器細胞經顯性負突變型IB a 轉染后，伴隨NF- B水平的明顯下調光感受器細胞凋亡也加速6。提示NF-B Rel 亞單位在核內的存在，對于保護光感受器細胞免受光誘導的凋亡具有重要的作用。螞另外，氧化應激可改變細胞膜的通透性使Ca2+內流增加， Ballinger等7的研究表明，慢性的、低水平的ROI(reactive oxygen intermediates)持續存在將通過線粒體DNA的損傷啟動視網膜色素上皮細胞的功能障礙。衿2 鈣穩態失衡與視網膜細胞凋亡袆以往的研究發現，在大多數細胞凋亡過程中，胞內Ca2+濃度有所增加，而鈣釋放通道是細胞內鈣增加的主要來源。Edward DP8和Li9等分別使用氟桂利嗪(flunarizine)和尼莫地平(Nimodipine)治療實驗性大鼠視網膜光損傷，結果證明前者損傷減輕而后者無效，提示內鈣的釋放才是胞內Ca2+濃度升高的主要原因。1，4，5-三磷酸肌醇受體(IP3R)主要分布于內質網(ER)，外界的刺激作用于細胞，通過G蛋白偶聯受體激活PLC，水解PIP2產生IP3和DG，IP3與受體結合觸發內鈣釋放。胞膜鈣通道受刺激可引起Ca2+內流，Ca2+是IP3對IP3R的共同激動劑，又可通過鈣調素(CaM)而抑制IP3R介導的Ca2+釋放。也有研究認為維拉帕米(Verapamil)能誘導人RPE細胞的凋亡，可能是通過caspase-3途徑起作用10。一般認為，細胞內Ca2+的釋放是觸發環節，而細胞內Ca2+濃度在高水平維持需要細胞膜鈣通道的持續作用。莆Ca2+濃度升高引起的其他改變：AP-1 因子如c-fos、jun兩大類核磷酸蛋白，與感光細胞的許多生理周期的調節有關：如感光細胞膜盤的脫落，感光細胞特異性基因的表達(如視紫質、轉導蛋白)。在Ca2+濃度升高能夠刺激fos 和jun 蛋白形成復合體，這些復合體與特異性的DNA 序列結合而發揮作用。張躍紅等11的實驗顯示在光照后6 h,外核層可觀察到大量c-fos陽性表達,且該時段陽性細胞數最多，光照后12 h和36 h,仍可見陽性表達,但呈現出逐漸遞減的趨勢。Hafezi等12的研究表明 c-fos 缺乏能抑制光誘導的感光細胞凋亡。Calpains是一類特異性依鈣激活的中性半胱氨酸酶，在細胞骨架的重建、細胞分化、細胞凋亡和信號傳導中起著重要作用。當細胞內Ca2+濃度超過一定的值時, Calpain激活成活性形式,使底物發生降解，發生凋亡13。劉凱,等：視網膜光損傷凋亡機制研究進展遼寧醫學院學報 2008年4月，29(2)蒂另外,Ca2+可激活一氧化氮合酶(NOS)，使黃嘌呤脫氫酶轉變成黃嘌呤氧化酶,導致氧自由基的形成,氧自由基引起的脂質過氧化又可造成大量的Ca2+內流,進一步加重光損傷的程度。羀3 線粒體損傷與視網膜細胞凋亡艿線粒體是細胞的能量工廠，在細胞凋亡期間盡管線粒體仍能維持其超微結構的基本正常，但事實上其功能已發生顯著改變，如：線粒體內膜通透性增大，線粒體內膜的跨膜電位下降，能量合成水平顯著降低等。ATP的代謝異常會引發一系列的離子泵功能障礙，且線粒體的三羧酸循環或呼吸鏈功能受抑制即可引起細胞凋亡。線粒體膜的通透性一般認為與內外膜之間的線粒體通透性轉換孔(mitochondrial permeability transition pore, MPTP)有關。線粒體膜通透性轉運(mitochondrial permeability transition, MPT) 和MPTP的開放可能是引起細胞凋亡的原因14。線粒體膜通透性增大，使細胞凋亡的啟動因子如：細胞色素C，凋亡蛋白酶激活因子Apaf和凋亡誘導因子AIF等從線粒體內釋放出來。細胞色素C 再進一步與Apaf-1 結合后,經一系列凋亡蛋白酶參與的反應最終作用于底物導致細胞凋亡15。已經在體外培養的人RPE細胞經藍光損傷后觀察到與線粒體膜電位降低、細胞色素C釋放相關的凋亡現象16。而在凋亡的細胞色素C途徑上，可能存在著“分子制動器”類的核甘酸17，即線粒體受刺激釋放的細胞色素C是微不足道的，必須持續釋放大量的細胞色素C才能克服分子制動器的作用才能引起凋亡。然而在視網膜細胞光損傷中，這類核甘酸的存在是否有意義仍然未知。螅4 目前光損傷理論在臨床上的研究及應用膂關于白內障手術和老年性黃斑變性(AMD) 的相關性研究已有很多。Taylor18的研究發現,藍光與AMD發展到視覺缺失的過程有明顯的相關性。白內障摘除后藍光對視網膜的損傷,可能是加速AMD 發展的原因之一19。白內障術后人工晶體眼將過多的暴露在藍光下，可濾過藍光的人工晶體能對視網膜起到更多的保護作用。近年來也有采用視網膜移植的方法來治療光性損傷導致的視網膜光感受器的退行性變性的研究，但其操作難度較大，而且長期效果也有待觀察。螈經瞳孔溫熱療法(TTT) 采用的紅外激光將熱能通過瞳孔輸送到脈絡膜和色素上皮,以達到溫熱治療眼底病變的目的。目前已逐漸應用于治療老年黃斑變性( age-related macular degeneration,AMD) 等眼底疾病，隨著TTT 激光能量增加, 視網膜組織出現腫脹、變性甚至壞死。細胞凋亡逐漸累及內顆粒層和神經節細胞層20。過量的 TTT治療可以顯著地誘導凋亡的產生,閾能級TTT照射不引起神經節細胞嚴重損傷，較安全，其作用機制以細胞凋亡為主21。莇小結 在視網膜光損傷的凋亡過程中，氧化損傷、鈣穩態失衡、線粒體損傷三方面在凋亡的發生上即可單獨啟動，又表現出復雜的交互作用，這三種機制互相聯系，互為因果。借助于基礎理論研究的深入，對控制光損傷視網膜細胞凋亡的研究取得了一定進展，但是臨床上針對存在視網膜細胞凋亡疾病如AMD，缺血再灌注損傷等的基本治療方法仍以維生素類及抗氧化劑為主，但對光誘導視網膜細胞凋亡的根本機制仍不清楚，能否最大程度的對某一環節進行針對性的研究，如進一步控制氧化水平，鈣通道的狀態和線粒體相關的凋亡途徑，有望在光損傷視網膜細胞凋亡的防治中起到更大作用。芅【參考文獻】袃1Szczesny P J， Walther P， Muller M. 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