甲亢的藥物治療 1 甲狀腺毒癥 甲狀腺功能亢進癥 甲狀腺毒癥 指血循環中甲狀腺激素過多 引起神經 循環 消化等系統興奮性增高和代謝亢進為主要表現的一組臨床綜合征 甲亢 甲狀腺腺體本身功能亢進 合成和分泌甲狀腺激素增加導致的甲狀腺毒癥 2 甲狀腺素過度生成 甲狀腺性 垂體性 滋養性腫瘤 甲狀腺毒癥無甲狀腺功能亢進 卵巢甲狀腺腫 甲狀腺炎 醫源性 3 甲亢的診斷思路 甲亢的診斷思路甲狀腺毒癥甲狀腺功能亢進癥功能診斷 1 繼發于垂體 TSH瘤2 原發于甲狀腺定位診斷 毒性彌漫性甲狀腺腫 Graves病 80 多結節性毒性甲狀腺腫甲狀腺自主性腺瘤 4 毒性彌漫性甲狀腺腫 Graves病 毒性彌漫性甲狀腺腫 Graves病 簡稱GD 又有原發性甲狀腺腫伴功能亢進 Basedow病等名稱 臨床上80 以上的甲亢都是GD引起的 TSH受體抗體 TRAb 是鑒別甲亢 診斷GD的指標之一 TRAb中包括刺激性 甲狀腺刺激抗體TSAb 是GD的致病性抗體 陽性可以診斷GD 也是判斷GD預后和停用抗甲狀腺素藥物的指標 但因測定條件復雜 未能臨床廣泛應用 和抑制性 TSBAb 和甲狀腺生長免疫球蛋白 TGI 當臨床表現存在甲狀腺功能亢進的情況下 一般都將TRAb陽性視為TSAb陽性 5 甲亢的一般治療 1 禁碘 無碘鹽 禁食海產品 2 高熱量 高蛋白 富維生素膳食3 精神放松 適當休息4 避免重體力勞動 6 甲亢的常規治療 抗甲狀腺藥物 ATD 治療 亞洲主要治療方式 優點 1 療效肯定2 不會導致永久性甲減3 方便 經濟 使用較安全 缺點 1 療程長2 停藥后復發率高3 可伴發肝損害或粒細胞減少癥等 適應癥 1 病情輕 甲狀腺較小2 年齡 20歲 妊婦 年老體弱或合并心肝腎疾病不宜手術者3 術前準備4 甲狀腺次全切后復發而不宜用碘131治療者5 碘131治療前后的輔助治療 7 放射性碘131治療適應癥 1 中度甲亢 年齡 25歲者2 對ATD藥物過敏或長期治療無效 或治療后復發者3 合并心 肝 腎等疾病不宜手術 或手術后復發者4 GD伴高功能結節者 禁忌癥 1 活動性突眼2 妊娠 8 手術治療適應癥 1 中 重度甲亢 長期服藥無效 停藥后復發 或不愿長期服藥者2 甲狀腺巨大 有壓迫癥狀者3 胸骨后甲狀腺腫伴甲亢者4 結節性甲狀腺腫伴甲亢者 總結 歐亞藥物治療占77 美國首選碘131 9 常用抗甲狀腺藥物 卡比馬唑 甲亢平 進入人體內代謝為甲巰咪唑發揮作用甲基硫氧嘧啶 副作用太大 被淘汰甲巰咪唑 MMI 首選藥物 占97 3 丙基硫氧嘧啶 PTU 2 7 甲亢危象 備孕婦女 后兩種為目前最常用抗甲狀腺藥物 10 抗甲狀腺藥物作用機理 抑制甲狀腺激素合成 阻斷甲狀腺過氧化酶 TPO 介導的甲狀腺球蛋白 Tg 上酪氨酸殘基碘化 抑制T3 T4的合成免疫抑制作用抑制淋巴細胞產生自身抗體 使血液中的甲狀自身抗體 TSAb 水平下降PTU大劑量使用可阻斷血液中T4向T3轉變 11 開始治療劑量應該多少 理論上 開始劑量越大 抑制甲狀腺素合成的作用也越大 反應更好證據 MMI治療3 6周 甲狀腺功能正常率3周6周15mg d 68 85 40mg d 83 92 12 起始劑量根據甲亢程度 輕者劑量小 WBC高低 偏低者劑量小 是否懷疑橋本甲亢 懷疑者劑量小 突眼程度 重者劑量小 肝功損害程度 有則劑量小 來定 13 首選甲巰咪唑 MMI賽治 15 30mg 日因MMI 藥效強 5mg PTU75mg 順應性好 半衰期長 一天一次即可 而PTU半衰期短 需分次服用甚至需q8h服用 副反應小 PTU易引起小血管炎 可誘發33 患者產生ANCA 而MMI很少引起 PTU可引起20 30 的患者轉氨酶升高 且可引起中毒性肝病 肝活檢為片狀肝細胞壞死 與劑量無關而MMI引起的肝損害與劑量有關 14 抗甲狀腺藥 ATD 特點 15 抗甲狀腺藥物治療甲功恢復正常所需時間 治療時間 周 甲功正常病人的百分數 丙基硫氧嘧啶100mg 每日3次 n 17 051015202550 100806040200 甲巰咪唑10mg 每日3次 n 66 16 每日1次MMI 15mg d 和PTU 150mg d 療效比較 MMI與PTU比較 P 0 05ClinEndocrinol Oxf 2001 54 385 390 17 如何減量 甲功下降速度與劑量相關治療一個月左右 若T3 T4明顯下降 接近正常或正常 但TSH仍低 則可適當減量如甲巰咪唑30mg 日 20mg 15mg 日一個月左右再查甲功 用最小治療量 直至TSH正常 18 不管原來多大劑量 只要TSH正常 就直接減甲巰咪唑至10mg 日 以免引起甲減 甲巰咪唑10mg 日1個月后 若甲功仍正常則再過1月 同時查甲功及TRAb 19 若TRAb正常 TSH有上升趨勢 則減甲巰咪唑至5mg 日 維持1年左右 總療程1 5 2年 停藥前可再減半量2 5mg 日3個月 2 5mgqod3個月 優甲樂做相應調整療程越長 緩解率越高 復發率越低 浸潤性突眼者長期小劑量維持 20 何時加L T4 優甲樂 有浸潤性突眼者T3T4 FT3FT4 正常即可加25ug 日 若甲巰咪唑10mg 日 1 2月后 TRAb仍高 或尚未出結果 而TSH有升高趨勢 最好維持在1 2uIu ml 則加優甲樂 或優甲樂加量 以保持足以抑制TRAb的甲巰咪唑10mg 日 甲巰咪唑5mg 日維持階段 若TSH有上升趨勢 則加優甲樂 或優甲樂加量 以保證足夠時間的維持量 21 藥物性甲減時如何處理 若TSH輕度升高 減甲巰咪唑至10mg 日 不管原來多大劑量 加優甲樂25 g 日若TSH50uIu ml左右 停甲巰咪唑1周 同時服優甲樂50 g 日 1周后甲巰咪唑10mg 日 優甲樂25 g 日若TSH100uIu ml左右或更高 停甲巰咪唑2周左右 同時服優甲樂50 g 日 2周后甲巰咪唑10mg 日 優甲樂25 g 日以上情況均在一個月后查甲功及TRAb 以調整劑量 22 停藥后1年內易復發 年輕人約80 老年人約20 平均約50 停藥1月后復查 若甲功正常 則以后每2 3個月復查一次 直至一年 23 若患者療程不夠 又停藥一段時間 則 1 停藥1月以上 若甲功正常 TRAb陰性 繼續停藥觀察 若甲功升高和 或TRAb陽性 則相應抗甲亢治療 2 停藥不足1月 則繼續用停藥前劑量 約1月后復查甲功 繼續這個療程 24 ATD治療期間應密切觀察指標 每周一次白細胞總數及分類計數WBC DC 咽痛 發熱隨時查 初發病人用藥后2 3月 復發病人用藥后2 3周易WBC減少 粒細胞減少 以后可酌減次數 2 4周 每1 2周查一次肝功約3周時轉氨酶易升高以后可酌減次數 2 4周 每1個月查一次甲功 必要時2周查一次 25 ATD治療的主要不良反應 1 白細胞 粒細胞減少癥2 肝損3 血管炎 26 白細胞減少 leukopenia 4 0 109 L中性粒細胞減少 neutropenia 2 0 109 L輕度2 0 1 0 109 L中度0 5 1 0 109 L粒細胞缺乏癥 agranulocytosis 重度 0 5 109 L 27 發生率 巴西報告389例中4例 國產他巴唑3 6 賽治0 3 PTU0 6 潛伏期 23 60天Cooper等復習文獻中 50例粒缺平均發生在1 6 1月只有2例在第4個月突然發生 無法預測 這段危險期 即使定期檢測血象也不能及時識別 告訴病人 如出現咽炎 發熱 立即停藥就診 劑量依賴性 40mg d較 40mg d 發生率增加8 6倍 粒細胞缺乏癥 28 1 白細胞減少通常情況下不需停藥 減少MMI劑量 加用升白細胞藥多可糾正 2 治療前粒細胞的減少 因Graves甲亢本身皆可以引起粒細胞減少 此類情況使用ATD后 粒細胞不但不會減少 反而會逐漸升高 3 為了避免粒缺發生 應在治療的第一個月內 每周查白細胞1次 如WBC 4000加用升白藥 3000或中性 1500需停藥觀察 治療 一 29 治療 二 1 停藥 PTU MMI 2 抗感染3 細胞集落因子4 丙球5 地米6 對癥 粒細胞缺乏 30 ATD致肝損害的臨床表現 亞臨床肝損害無癥狀 ATL在正常上限3倍以內顯著肝損害Cooper報道 0 5 另有報告PTU1 PTU以肝細胞壞死為主MMI以肝細胞或 和膽小管淤膽為主用藥后3個月內發生 最早1天 最長1年后 31 ATD致肝損害的診斷 用藥前肝功正常 用藥后肝功異常用藥前肝功異常 用藥后進行性加重 排除法 1 臨床及實驗室檢查有肝損害的證據 2 肝損害在用藥之后發生 3 無肝炎病毒感染的血清學證據 4 無導致肝損害的全身因素存在如休克 中毒等 5 無慢性肝病 未服已知的肝損害藥物 6 停藥后肝功能好轉或恢復 32 ATD致肝損害的機制 機體異質性反應 及免疫介導的肝細胞損傷或變態反應藥物中毒PTU活性代謝產物的肝毒性藥物 轉氨酶基因表達 酶 33 血管炎和狼瘡樣綜合征 絕大部分是接觸PTU之后 幾例藥物誘發的系統性狼瘡均是使用PTU引起的 抗中性粒細胞自身抗體陽性 ANCA 表現 發熱 紫癜 淋巴結腫大 脾大和粒細胞減少癥 嚴重的為肺腎血管綜合征最近Gunton綜述了27例抗甲狀腺藥物引起的ANCA相關的血管炎 PTU 24例甲亢平 2例他巴唑 1例體外實驗中 PTU可和骨髓過氧化物酶結合并改變其結構 34 發病機理 不清楚 目前認為 PTU引起的ANCA相關小血管炎是多克隆免疫反應引起的自身免疫性疾病 目前已知的PTU ANCA靶抗原包括 MPO PR3 HLE BPI和乳鐵蛋白