生產設備清潔驗證質量風險評估 目 錄一、 組建風險評估小組-3二、 質量風險評估的目的-4三、 質量風險評估的范圍-4四、 評估方法-4五、 影響清潔驗證效果的因素-6六、 參考文件-7七、 實施風險評估-8八、 本次風險評估結論：-13一、 組建風險評估小組：2013年4月，公司決定由質量部組織生產部、質檢科、質保科、前處理提取車間、綜合制劑車間、原料車間、栓劑乳膏車間，成立“清潔驗證風險管理小組”，由 擔任組長， 擔任副組長，正式啟動風險管理程序。小組成員名單、分工、職責如下：序 號姓 名所在部門或崗位組內職務 組 內 職 責1 質量副總組長負責召集小組會議，組織數據、信息收集；負責數據、信息匯總評價；負責撰寫報告。 2生產副總副組長負責協調、決策，為風險管理小組提供必要的資源3生產科科長組員 負責組織協調車間相關工作，協調和推進風險分析進程。4質檢科科長組員負責組織檢驗及數據分析相關工作，協調和推進風險分析進程。5質保科科長組員負責監控車間規范操作，并協助組長數據整理及評價。 6生產科組員 參與風險分析活動，收集或提供必要的數據、信息、資料；完成風險管理小組安排的各項工作。7生產科組員8質檢科組員 9車間副主任組員 10 車間副主任組員 風險管理小組于2013年 月 日召開了首次會議，確定了本次風險分析的活動目的、范圍、評估方法及日程安排。組織成立見附件“關于組建清潔驗證風險評估的通知”二、 質量風險評估的目的2010版GMP第七章“確認與驗證”的一百四十三條規定：“清潔方法應經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應綜合考慮設備的使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。”本報告的目的，就是運用風險管理的工具，全面評估公司各車間的清潔驗證，通過質量風險管理方法評估后確定清潔驗證中的風險及相應措施，以確保經過清潔驗證證明的清潔方法具有有效性，能夠保證不會產生污染和交叉污染。由于施工改造進度不同，本次評估經過幾個階段，從2013年 月 日 起直到 月 日相關驗證完成。三、 風險評估的范圍評估包括生產系統改造后需要清潔所涉及的工藝設備及管道、物料、控制系統、關鍵設施、環境控制和人員操作。據此，范圍主要是：前處理提取車間所需要清潔的所有工藝設備及管道；綜合制劑車間所需要清潔的所有工藝設備及管道； 栓劑乳膏劑車間所需要清潔的所有工藝設備及管道； 原料車間所需要清潔的所有工藝設備及管道； 物料：包括活性成分、中間品、輔料、清潔劑等；清潔操作時相關的控制系統、關鍵設施、環境控制；其他輔助設備、公用工程系統（如空調、純化水系統、壓縮空氣）等。崗位操作人員的規范操作及培訓。四、 評估方法進行風險評估所用的方法遵循因果關系圖（魚骨圖）以及FMEA技術（失效模式與影響分析），其中FMEA技術包括以下幾點。風險確認：可能影響產品質量、產量、工藝操作或數據完整的風險。風險判定：包括評估先前確認風險的后果，其基礎建立在嚴重程度、發生幾率及可探測性上。判定標準：根據藥品生產的特點和便于確切的評定等級，本次評估將嚴重程度、發生幾率及可探測性的評定等級均為十級。判定依據如下：表1：風險的嚴重程度（SEV）評分制（10分制）結果結果的嚴重性評分嚴重危害在沒有任何預兆或有預兆的情況下發生的，影響操作人員和機器安全或違反有關法律法規的及其嚴重的失敗模式。9-10高造成生產線的較大破壞，可能造成產品部分或全部報廢，使產品或系統主要功能失敗或或降級工作，且顧客（包括下工序和最終用戶）不滿意。7-8中等對生產線造成較小的破壞，可能有部分產品需報廢（但無需挑選）或需對100%產品進行返工。顧客感覺到不方便或有些不滿。5-6低對生產線造成較小的破壞，可能需對產品進行挑選，部分產品進行返工。有一半到大部分的顧客可以發現這些缺陷。3-4微小對生產線造成微小的破壞，部分產品需進行返工。但很少有顧客可以發現到缺陷，或者對產品無影響，客戶很難發現到缺陷。1-2表2：風險的發生幾率（OCC）評分制（10分制）失敗發生的可能性失敗的幾率舉例評分非常高：幾乎不可避免失敗1/3極頻繁的發生9-10高：反復發生的失敗1/20每日發生7-8中等：偶爾發生的失敗1/2000每月發生5-6低：相對非常少發生的失敗1/10000每幾個月發生一次3-4微小：幾乎不可能發生的失敗1/僅發生過一次1-2表3：風險被檢測或發現的可能性（DET）評分制（10分制）發現的可能性在發生之前通過過程控制可以檢測出缺陷的可能性大小評分絕對不可能或極小完全沒有有效的方法或目前的方法幾乎不可能檢測出失敗模式9-10可能性較低目前的方法只有較低的可能性可以檢測出失敗模式7-8中等可能性目前的方法有中等的可能性可以檢測出失敗模式5-6可能性較大目前的方法有較大的可能性可以檢測出失敗模式3-4可能性非常大或幾乎肯定能目前的方法可以檢測出失敗模式的可能性非常大或幾乎可以肯定，有可靠的檢測方法。1-2RPN是事件發生的幾率、嚴重程度核可探測性三者的乘積，用來衡量規程的缺陷，以便于采取可能的措施風險優先數量及等級判定測量范圍1-125 RPN：風險優先數量及等級判定嚴重性*發生幾率*可探測性9低9-36中37高五、 影響清潔驗證效果的因素 1、清潔驗證的要求：目測標準、活性成分的殘留、清潔劑的殘留量、微生物污染。 2、現在執行的相關質量控制點參數3、相關設備及管道系統4、相關控制系統及環境設施5、人員操作及培訓6、相關取樣標準及殘留量測定等檢驗標準原輔料因素設備因素人為因素 活性成分殘留 設備自身清洗 系統性能 清潔操作技能 性能（如噴淋球） 取樣錯誤 清潔劑殘留 難清潔的輔料 清潔劑設計 培訓、考核 （如沖洗水） 清潔驗證效果 清潔驗證 效果 環境潔凈度 人員取樣標準未統一 微生物污染 殘留量標準錯誤 清潔規程制定不合理 環境因素 標準因素 六、參考文件序號文件名稱保存部門備注1驗證文件 質量部2設備和儀表確認文件 設備部5產品質量指標 質量部6原料和半成品質量指標質量部7工藝規程質量部9操作規程質量部10清潔規程質量部11批記錄質量部12偏差匯總質量部13變更匯總質量部七、實施風險評估2014年4月10日，清潔驗證風險評估小組再次召開會議，對影響清潔驗證效果的工藝參數進行全面分析。1、對影響清潔驗證效果的工藝參數分析評估序號風險項目可能的失敗模式影響的嚴重程度（S）原因的發生幾率（O）發現的可能性（D）風險等級RPN可能的失敗影響嚴重程度評分可導致失敗的可能的原因發生幾率評分現在的控制手段發現的可能性評分1設備系統是否正常運行系統失效造成性能達不到要求5系統故障或系統設計缺陷導致死角較多3（1） 設備采購時，設備部會同生產部，根據生產需要，設備部在前期介入設備設計工作，并做好設備確認。（2） 做好安裝確認、運行確認、性能確認，加強設備維護保養230單體設備能否自身清潔單體設備無自身清潔或自身清潔功能故障、失效5單體設備設計缺陷、材質未達到要求或維護保養不力，導致設備清潔不能達到要求3230清潔劑選擇是否合適清潔劑清潔效果未達到設計要求4清潔劑在極端情況下流速、流型等參數達不到要求，清潔不徹底32302 3人員操作人員操作錯誤清潔工作失敗5未按SOP操作3加強員工培訓，車間QA實行隨時嚴控，實施抽檢。230人員取樣是否正確取樣失敗5未在最難清潔部位取樣3加強員工培訓，在文件及規程中明確在最難清潔部位取樣。460原輔料產品活性成分殘留是否超標殘留超標清潔失敗5（1）清潔劑選擇不合理；（2）操作人員操作失敗.3（1） 事先做好清潔劑選擇準備工作，按照ICH“殘留溶劑指南”合理選擇恰當的清潔劑。（2） 加強員工培訓，規范SOP操作。460難于清潔的輔料殘留是否超標殘留超標清潔失敗53460清潔劑殘留量是否超標殘留超標清潔失敗4清潔劑的選用不恰當，清潔性能差、殘留量高。3合理選擇專屬性強、低殘留的清潔劑。4484環境環境潔凈度超標清潔驗證可能失敗4HVAC、水或者壓縮空氣系統失效導致清潔驗證失效。3加強HVAC、水或者壓縮空氣系統的維護保養工作，驗證前予以確認，確保清潔驗證順利進行。448 菌超標微生物污染導致清潔驗證可能失敗43448設備在最后一次使用、清潔前污染特別嚴重。設備難于與清潔或無法清潔。4在設備最后一次使用與清潔之前的時間間隔（清潔后放置時間）太長，被再次污染。3通過清潔驗證確認待清潔后放置時間的參數，并寫入操作SOP。448在清潔后放置時間太長設備被污染4連續生產間歇時，已清潔設備在清潔后到下一次使用的時間間隔（清潔后放置時間）過長，被再次污染。3通過清潔驗證確認待清潔后放置時間的參數，并寫入操作SOP。4485標準取樣標準是否符合規定。標準不具有代表性5取樣標準不統一3取樣標準按無菌藥品指南制定，加強員工培訓。230殘留量檢驗標準選擇是否合適。殘留量標準制定錯誤5（1）殘留量標準指定不合理。（2）殘留量標準檢驗方法錯誤。3（1）殘留量標準按無菌藥品指南制定；（2）QC需采用經驗證過的殘留量檢驗方法進行檢驗，并保持持續的驗證狀態。2302、對中/高風險項目的重新評估 改進措施實施后對已經確認的對中/高風險項目的重新評估。見下表對影響清潔驗證效果的中/高風險項目采取改進措施后重新評估序號風險項目潛在失效影響嚴重程度（S）潛在失效原因實施的改進措施發生的可能性（P）可探測性（D）風險等級(RPN)1設 備在線清潔（CIP）和在線滅菌（SIP）系統失效或性能達不到要求。5系統故障或系統設計缺陷導致死角較多。（1）前期介入設備設計工作，做好設計確認（DQ）；（2）做好安裝確認、運行確認、性能確認，加強設備維護保養。2110單體設備的自身清潔功能故障或失效。5單體設備設計缺陷、材質未達要求或維護保養不力，導致設備清潔不能達到要求（如噴淋球設計缺陷）2110清潔劑的清洗設計參數不合理。4清潔劑在極端情況下流速、流型等參數達不到要求，清潔不徹底。2 182人員人員清潔操作失敗。5未按SOP操作。加強員工培訓，實時監控2110人員取樣失敗。5未在最難清潔部位取樣。加強員工培訓，在文件及方案中明確需在對難清潔部位取樣。23303原輔料產品活性成分殘留量超標。5（1）清潔劑選擇不合理；（2）人員操作失敗。（1）事先做好清潔劑選擇準備工作，按照ICH“殘留溶劑指南”合理選擇恰當的清潔劑；（2）加強員工培訓，規范SOP操作。2220難于清潔的輔料殘留量超標。52220清潔劑殘留量超標。4清潔的選用不恰當，清潔性能差、殘留量高。合理選擇專屬性強、低殘留的清潔劑。22164環境環境潔凈度超標導致清潔驗證可能失敗。4HVAC、水或者壓縮空氣系統失效導致清潔驗證失效。加強HVAC、水或者壓縮空氣系統的維護保養工作，驗證前予以確認，確保清潔驗證順利進行。2216微生物污染導致清潔驗證可能失敗42216在設備最后一次使用、清潔之前污染情況過于嚴重導致無法使用。4在設備最后一次使用與清潔之前的時間間隔（清潔后放置時間）太長.通過清潔驗證確認待清潔后放置時間的參數，并寫入操作SOP。2216在清潔后放置過程中設備被污染。4連續生產間歇時，已清潔設備在清潔后到下一次使用的時間間隔（清潔后放置時間）過長，被再次污染。通過清潔驗證確認待清潔后放置時間的參數，并寫入操作SOP。22165標準取樣標準不具有代表性。5取樣標準未統一。取樣標準按無菌藥品指南制定，加強員工培訓。2220殘留量檢驗標準錯誤。5（1）殘留量標準制定；（2）殘留量標準檢驗方法錯誤。（1）殘留量標準按無菌藥品指南制定；（2）QC需采用經驗證過的殘留量檢驗方法進行檢驗，并保持持續的驗證狀態。2220九、 本次風險評估結論：2013年10月23日，風險評估小組召開會議，總結了清潔驗證的實施情況。本次清潔驗證，通過外觀檢查（目測），理化檢查及微生物限度、清洗水TOC等方法來考察清潔后的各設備的清潔效果，驗證各設