1 驗 證 文 件 文件名稱 文件名稱 嚴雷 注射用甲磺酸帕珠沙星 工藝驗證報告 文件編號文件編號VR 3205 2008驗證類型驗證類型工藝驗證 制定人制定人凍干粉針 2 號車間制定日期制定日期 制造部 QC 主任審核人審核人 QA 主管 審核日期審核日期 批準人批準人質管部長批準日期批準日期 標明職位 目目 錄錄 一一 驗證驗證概述概述 2 1 驗證對象 2 2 驗證目的 2 二二 驗證組織驗證組織機構和機構和職責職責 2 1 驗證領導小組 2 2 驗證實施小組 2 三 三 驗證實驗證實施施計計劃劃 3 1 驗證時間安排 3 四四 驗證驗證內容內容 3 1 概述 3 2 生產工藝流程 4 3 支撐材料 5 4 生產過程中工藝參數和工藝指標 9 5 重要驗證項目 14 五五 再再驗證驗證周期周期 17 六六 分析與分析與評評價價 17 3 一一 驗證概述驗證概述 1 驗證對象 驗證對象為凍干粉針劑 2 號車間嚴雷 注射用甲磺酸帕珠沙星 的制備工藝 具體見嚴雷 注 射用甲磺酸帕珠沙星 工藝規程 F 02 2 驗證目的 為考察新品種嚴雷 注射用甲磺酸帕珠沙星 產品工藝及質量的穩定性 證明嚴雷 注射用甲 磺酸帕珠沙星 工藝規程中的工藝過程和工藝參數 在目前現有廠房 環境 設備的條件下能夠生 產出合格的產品 特進行本次驗證 計劃按照嚴雷 注射用甲磺酸帕珠沙星 生產工藝規程所規定 的工藝步驟 于 2008 年 11 月起連續進行 3 批 10000 瓶批量的嚴雷 注射用甲磺酸帕珠沙星 工藝 驗證 二二 驗證組織機構和職責驗證組織機構和職責 1 驗證領導小組 部 門姓 名職 務 職責 驗證職務 質管部長 驗證的批準 驗證總負責 QA 主管 驗證文件 過程審核 質管部 QC 主任 驗證中樣品微生物項及化學項測試 制造部長 協調相關部門工作 制造部 技術主管 驗證文件審核 驗證過程監督 供應部供應部長 物資采購 驗證領導小組組 員 2 驗證實施小組 部 門姓 名職 務 職責 驗證職務 車間主任 驗證起草和實施組織 驗證小組組長 班 長 實施驗證 組織生產 班 長 實施驗證 組織生產 班 長 實施驗證 組織生產 工藝員 實施驗證 匯總數據 制造部 化驗員 實施驗證 對樣品進行檢測 質檢員 對驗證進行監督 并取樣 質檢員 對驗證進行監督 并取樣 質管部 計量員 計量器具的校驗 驗證小組成員 4 新品部項目負責人 指導新品種生產實施 三 驗證實施計劃三 驗證實施計劃 1 驗證時間安排 1 1 方案起草審批 2008 年 11 月 11 至 2008 年 11 月 21 日 1 2 驗證前協調會及員工培訓 2008 年 11 月 25 日 1 3 組織實施驗證 2008 年 11 月 25 日起連續驗證三批 送樣 檢驗 1 4 出具驗證報告 2008 年 12 月 15 日至 2008 年 12 月 25 日 收集驗證數據 分析 評價并 得出結論 報告批準歸檔 四四 驗證內容驗證內容 1 概述 凍干粉針劑 2 號車間位于工業園區 4 號樓 2 層 總面積約 3900 平方米 其中百級層流覆蓋面 積約 80 平方米 萬級區面積約 600 平方米 車間于 2004 年由武漢設計院進行設計 整體布局及人 物流布置合理 車間內部采用了國際先進生產設備 包括德國 B S 洗瓶灌裝聯動線 意大利 ICOS 膠塞處理機 兩臺德國 STERIS GT150 D 型凍干機 以及干熱 濕熱滅菌柜等 具有 900 萬支 年 的生產能力 5 2 生產工藝流程 無菌取樣 成品取樣 軋蓋半成品檢測 藥 用 炭 干 燥 冷 卻 超聲水洗 冷 卻 滅 菌 隧道滅菌 滅 菌 冷 卻 干 燥 稱 量 配 液 脫炭過濾 灌裝半加塞 貼 簽包 裝 預處理 反滲透 電滲析 過 濾 多效蒸餾 注射用水 成 品 冷凍干燥 全壓塞 出柜 燈 檢軋蓋 10000 級 10 萬級 100 級 待 檢 調 炭 清 洗 除菌過濾 除菌過濾 一般 區 飲用水丁基膠 塞 鋁 蓋 西林瓶 原輔料 檢查可見異物 檢查 可見 異物 檢查可見 異物 澄 清度 裝 量 配制 液檢 測 6 3 支撐材料 3 1 廠房與設施及主要生產設備的驗證文件 文件編號 標 題 V 4207 2008 廠房驗證 V 4207 2006 凈化空調系統驗證 V 4132 2007 百級層流系統驗證 V 4019 2006 純化水系統驗證 V 4208 2006 臭氧消毒系統驗證 V 4020 2006 注射用水系統驗證 V 4022 2006 壓縮空氣系統驗證 V 4052 2007 100L 配制罐驗證 V 4248 2005 FAU6000 洗瓶機驗證 V 4250 2005 FFV6024 灌裝機系統驗證 V 4251 2005 RVB12000 軋蓋機驗證 V 4058 2007 DHT3670 隧道烘箱驗證 V 4054 2007 LST P120 膠塞機驗證 V 4252 2005 聯動線驗證 V 4059 2007 GT150 D 1 型凍干機驗證 V 4060 2007 GT150 D 2 型凍干機驗證 V 4055 2007 XG1 GWX 真空滅菌柜驗證 33 02 04 V 4056 2007 XG1 GWX 真空滅菌柜驗證 33 02 05 V 4057 2007 XG1 GWX 真空滅菌柜驗證 33 02 06 V 4053 2007 CF1020 干熱滅菌柜驗證 V TSB 無菌分裝試驗 上述相關驗證為產品的工藝驗證 產品的無菌生產提供了可靠保證 3 2 生產 檢驗指導文件 嚴雷 注射用甲磺酸帕珠沙星 批生產記錄 R 01 7 過期了 嚴雷 注射用甲磺酸帕珠沙星 生產工藝規程 F 02 甲磺酸帕珠沙星質量標準及檢驗操作規程 SM 4674 01 注射用甲磺酸帕珠沙星中間產品質量標準及檢驗操作規程 SM 20572 01 注射用甲磺酸帕珠沙星質量標準及檢驗操作規程 SM 0572 01 3 3 主要生產設備 設備名稱設備名稱型號 規格型號 規格數數 量量最大生產能力或產量最大生產能力或產量 配料罐100L1100L 膠塞處理一體機LST120135000 只 批 洗瓶機FAU6000115000 瓶 h 隧道烘箱DHT3670115000 瓶 h 灌裝半加塞機FFV6024115000 瓶 h 冷凍干燥機GT150 D215 m2 干熱滅菌柜CF 102010 57m3 真空滅菌柜XG1 DMX 0 3620 36 m3 真空滅菌柜XG1 DMX 0 3610 36 m3 軋蓋機RVB12000118000 瓶 h 貼簽機CVC7501300 瓶 min 3 4 生產用檢驗儀 序號儀器名稱用途儀器編號檢定有效期 1電子臺秤 原輔料稱量 原輔料稱量NO 2008 11 13 2PH 計 配制工段 配制液 pH 值調節NO 2008 11 15 3 PH 計 車間化驗室 中間體檢測NO 2008 11 15 4高效液相中間體檢測NO DE2010 5 18 3 5 標準操作規程清單 編 號名 稱 3 20001 05配制崗位操作規程 3 20002 01西林瓶清洗 滅菌崗位操作規程 3 20003 04丁基膠塞處理崗位操作規程 8 3 20004 02灌裝 半加塞崗位操作規程 3 20005 04冷凍干燥崗位操作規程 3 20006 02軋蓋崗位操作規程 3 20007 02燈檢崗位操作規程 3 02包裝崗位操作規程 3 20009 02配制系統清潔 滅菌規程 3 20010 01FAU6000 西林瓶清洗機 DHT3670 滅菌隧道烘箱清潔消毒規程 3 20011 01LST P120 膠塞處理一體機清潔滅菌規程 3 20012 01灌裝 半加塞系統清潔 滅菌規程 3 20013 01GT150 D 型冷凍干燥機清潔 滅菌規程 3 20014 01RVB12000 軋蓋機清潔 消毒規程 3 20015 01滅菌柜清潔 消毒規程 3 20016 01無菌區清潔 消毒規程 3 20017 01無菌消毒劑配制操作規程 3 20018 01過濾器完整性檢測操作規程 3 20020 01灌裝生產聯動線出現故障 或停電 時采取的應急措施 3 20021 02無菌培養基模擬分裝試驗操作規程 3 20022 01車間人員凈化程序 3 20023 01車間工作服 鞋的清潔 滅菌 運送規程 3 20024 01凍干粉針劑 2 號車間潔凈區定員管理規程 3 20025 01注射用水換熱器管理規程 3 20027 01廁所管理規程 3 20028 01聯鎖門管理規程 3 6 工藝過程 a 憑生產指令 領取合格的甲磺酸帕珠沙星 藥用炭 脫去外包裝 經消毒處理后 放至指 定房間 b 按配料核料單準確稱量甲磺酸帕珠沙星原料及配制液體積 0 25 g ml 的藥用炭 c 向配料罐中加入批量重量 80 的注射用水 溫度為 80 將稱量復核好的甲磺酸帕珠沙星 9 原料倒入配料罐中 攪拌至目視完全溶解 d 加入經潤濕的占配制液體積 0 25 g ml 的藥用炭 攪拌均勻 80 保溫 20 分鐘 e 降溫至 50 補充注射用水至批量重量 批量重量 投料量 kg 2 5 10 3 批量 kg 用 0 1mol L 甲磺酸溶液或 0 1mol L 氫氧化鈉溶液調節 pH 值至 2 5 2 7 脫炭過濾 f 藥液經 0 2 m 筒式濾芯進行除菌過濾 取約 50ml 濾液 進行中間體檢測 g 中間產品檢驗合格后 灌裝 半加塞 h 本品從配方開始到灌裝 半加塞應在 8 小時內操作完畢 中間產品檢驗合格后 經除菌過 濾的藥液應在 6 小時內灌裝完畢 i 打開凍干機預凍至 40 以下 將灌裝 半加塞好的中間產品送入凍干箱內 制品達到預凍 溫度后 保凍 2 3 小時 開始第一階段升華干燥 緩慢升溫至 10 以下 制品溫度不可 超過共融點溫度 8 第二階段升華 繼續升溫 將制品升至 25 30 直至制品溫度 與板溫基本一致 真空度和冷凝器溫度都達到空載指標并保持不變 再干燥 在第二階段 升華完成后 保溫 1 2 小時 凍干結束 充氮 壓塞 出箱 j 出箱后立即軋蓋 待半成品質量檢測合格后進行燈檢 k 中間產品待規定項目檢查合格后 進行貼簽 裝盒 6 瓶 盒 每盒放說明書一張 裝箱 30 盒 箱 并放入填寫好的裝箱單一張 打包入庫 3 7 處方 甲磺酸帕珠沙星 以 C16H15FN2O4計 300g 注射用水 2500ml 制成 1000 支 3 7 1 批準文號 國藥準字 YBH 3 7 2 主藥和輔料的作用 甲磺酸帕珠沙星為主藥 甲磺酸和氫氧化鈉為 pH 調節劑 藥用炭起 吸附雜質及除熱原作用 3 7 3 因本產品在生產過程中存在藥用炭吸附主藥約 3 灌裝過程損耗約 2 等因素的影響 為確保本品中甲磺酸帕珠沙星含量能達到質量標準的要求 故按甲磺酸帕珠沙星原料標示量的 105 投料 3 7 4 驗證批量為 10000 瓶 10 3 7 5 原料貯藏 避光 密閉保存 有效期 24 個月 4 生產過程中工藝參數和工藝指標 4 1 工藝參數和工藝指標原始記錄見附件一 4 2 工藝參數和指標分析 1 原輔料投料量 甲磺酸帕珠沙星配制體積藥用炭 0 1mol L 甲磺酸 溶液 0 1mol L 的 NaOH 溶液 物料名稱 批號數量 g 重量 Kg 重量 g 體積 ml 體積 ml 2 配制工藝參數記錄 項目 批號 配制水溫 攪拌轉速保溫時間 min 冷卻溫度 3 配制工藝指標記錄 批號性狀澄清度與顏色可見異物pH 值含量 4 洗瓶工藝參數記錄 項目 批號 注射用水 壓力 壓縮空氣預熱 段溫度 滅菌 段溫度 冷卻 段溫度 傳送帶速 度 冷卻段與洗瓶 區壓差 11 5 洗瓶工藝指標記錄 批號清洗好的西林瓶可見異物 6 膠塞處理工藝參數記錄 項目 批號 滅菌溫度 滅菌時間 min F0 值干燥時間 h 滅菌時腔體壓 力 bar 7 膠塞處理工藝指標記錄 批號清洗后膠塞可見異物檢查 8 灌裝工藝參數記錄 項目 批號 設定灌裝裝量 ml 灌裝速度 瓶 h 除菌濾芯完整 性 除菌濾芯完整 性 灌裝時間 h 12 9 灌裝工藝指標記錄 批號 檢驗時間 min 0153045607590105120135150165180 灌裝裝量 1 號針頭 ml 灌裝裝量 2 號針頭 ml 灌裝裝量 3 號針頭 ml 灌裝裝量 4 號針頭 ml 灌裝裝量 5 號針頭 ml 灌裝裝量 6 號針頭 ml 可見異物檢查 性狀 批號 檢驗時間 min 0153045607590105120135150165180 灌裝裝量 1 號針頭 ml 灌裝裝量 2 號針頭 ml 灌裝裝量 3 號針頭 ml 灌裝裝量 4 號針頭 ml 灌裝裝量 5 號針頭 ml 灌裝裝量 6 號針頭 ml 可見異物檢查 性狀 13 批號 檢驗時間 min 0153045607590105120135150165180 灌裝裝量 1 號針頭 ml 灌裝裝量 2 號針頭 ml 灌裝裝量 3 號針頭 ml 灌裝裝量 4 號針頭 ml 灌裝裝量 5 號針頭 ml 灌裝裝量 6 號針頭 ml 可見異物檢查 性狀 將三批次灌裝裝量做折線圖 見附件二 10 凍干工藝參數記錄一 批號 升華干燥開始后的前箱 真空度 e 3mbar 制品最高 溫度 升華干燥階段 制品溫度 抽空開始后的冷 阱溫度 11 凍干工藝參數記錄二 批 號 項目 標準 進箱溫度 0 凍結速度 制品在 40 下保持 2 小 時 升溫至 30 保持 1 小時 升華干燥階段品溫 控制 硅油溫度 升溫至 15 保持 1 小時 14 升溫至 5 保持 14 小時 升溫至 0 保持 2 小時 升溫至 10 保持 1 小時 升溫至 20 保持 1 小時 二次干燥品溫控制 硅油溫度 升溫至 35 保持 2 小時 升華階段 冷凝器控制 二次干燥階段 前箱抽真空從常壓至升 華階段真空度所用時間 升華階段前箱真空度 二次干燥階段前箱真空度 真空度控制 充氮氣壓力 850 950mbar 干燥終點的確立 合格標準 壓力每分鐘回 升 10 e 3mbar 壓塞力600KG 650KG 12 凍干工藝指標記錄一 批號批號性狀性狀 澄清度與顏澄清度與顏 色色 酸度酸度水分水分有有關關物物質質 含量含量裝量差裝量差 異異 右右旋旋異異 構構體體 13 凍干工藝指標記錄二 燈檢不合格品 項目 分層噴瓶自溶萎縮黑點其他 批號0 0 1 0 0 14 0 0 1 0 0 1 0 0 7 0 59 15 14 各工段物料平衡 收率記錄 灌裝物料平衡灌裝收率軋蓋合格率燈檢合格率包裝收率 標準 批號95 100 90 0 100 0 98 0 100 0 97 0 100 0 90 0 100 0 分析 工藝過程是否符合規定 驗證過程是否存在偏差 檢測結果是否正常等 分析人 工藝員 日期 復核人 車間主任 日期 5 重要驗證項目 項目一 項目一 因本產品在生產過程中存在藥用炭吸附主藥約 3 灌裝過程損耗約 2 等因素的影響 為確保本品中甲磺酸帕珠沙星含量能達到質量標準的要求 故按甲磺酸帕珠沙星原料標示量的 105 投料 分析 將配制液含量與凍干成品含量進行比較 數據換算 設配制液含量 mg ml 凍干半成品含量 為標示量的 追加量為 Xmg ml 灌裝裝量 Y 0 3g Y 0 3g 100 分析 追加投料是否合理等 分析人 工藝員 日期 復核人 車間主任 日期 項目二 項目二 除菌過濾有效性驗證 配制藥液微生物負載量 取樣方法 用經堿處理并濕熱滅菌 121 30min 的具塞輸液 A 型瓶 規格 100ml 按 16 無菌操作要求 取除菌過濾前配制液 100ml 每次取兩瓶 用封口膜封口 于 4 小時內送至 QC 生 化組進行微生物負載量檢測 取樣頻次 灌裝前 灌裝到一半批量 灌裝結束時 分別編號 A1 A1 備 B1 B1 備 C1 C1 備 A2 A2 備 B2 B2 備 C2 C2 備 A3 A3 備 B3 B3 備 C3 C3 備 檢測方法 用無菌注射用水將樣品稀釋至含帕珠沙星 60mg ml 用薄膜過濾法處理后 依法 5 02047 應符合規定 凍干半成品無菌 取樣方法 隨機抽取燈檢合格品 30 瓶 可與成品無菌檢驗合并取樣 編號為 D1 D2 D3 送 QC 生化組進行無菌檢查 檢查方法 取本品適量 以無菌注射用水溶解并稀釋至含帕珠沙星 60mg ml 用薄膜過濾法處 理后 依法 5 02047 應符合規定 結果記錄 檢測報告見附件三 細菌數霉菌數 編 號 A1 B1 C1 D1 分析 生物負載是否能有效濾過 結果是否正常等 分析人 工藝員 日期 復核人 車間主任 日期 項目三 項目三 生產過程中藥液穩定性考察 取樣方法 在灌裝開始 灌裝 2000 瓶 灌裝 4000 瓶 灌裝 6000 瓶 灌裝 8000 瓶 灌裝結束 17 時 進行取樣 每次取樣量為 30ml 依次編號為 E1 F1 G1 H1 I1 J1 E2 F2 G2 H2 I2 J2 E3 F3 G3 H3 I3 J3 可與灌裝過 程中裝量 可見異物檢查合并取樣 檢查項目和方法 項目標準方法 有關物質應不得過 1 0