第17章治療中樞神經系統退行性疾病藥 DrugsusedforCentralNervousSystemDegenerativeDisorders 概述 中樞神經系統退行性疾病 指一組由慢性進行性中樞神經組織退行性變性而產生的疾病的總稱 病理共性 腦或 和 脊髓發生神經元退行變性 丟失等 概述 中樞神經系統退行性疾病 帕金森病 Parkinson sdisease PD 阿爾茨海默病 Alzheimer sdisease AD 亨廷頓病 Huntingtondisease HD 肌萎縮側索硬化癥 Amyotrophiclateralsclerosis ALS 概述 中樞神經系統退行性疾病 發病率逐年上升 嚴重影響人類健康和生活質量 發病機制 尚不清楚 治療效果 除帕金森病患者通過合理用藥可延長其壽命改善其生活質量外 其余疾病的治療效果不佳 第一節抗帕金森病藥 概述 帕金森病 Parkinson sdisease PD 定義 又稱震顫麻痹 是一種主要表現為進行性錐體外系功能障礙的中樞神經系統退行性疾病 由英國人J Parkinson首先描述 故名 JamesParkinson 1755 1824 Hissmallbutfamouspublication EssayontheShakingPalsy appearedin1817 7yearsbeforehisdeathin1824 概述 帕金森病 Parkinson sdisease PD 分類帕金森病帕金森綜合征發病率65歲以上人群患病率為1 4月11日 世界帕金森日 概述 帕金森病 Parkinson sdisease PD Incidence 100000 Age 概述 帕金森病 Parkinson sdisease PD 帕金森病 概述 帕金森病 PD 典型癥狀 抖 靜止性震顫僵 肌肉強直 屈肌與伸肌張力同時增高慢 運動遲緩和姿勢步態異常 面具臉 慌張步態 記憶障礙和癡呆癥狀 晚期全身僵硬 臥床不起 PD本身并不危及生命 往往死于并發癥 概述 帕金森病 PD 發病機制 多巴胺缺失學說興奮性神經毒性學說氧化自由基學說 紋狀體和黑質水平的ACh 興奮 和DA 抑制 系統的平衡對錐體外系的功能至關重要 黑質 紋狀體通路DA能神經功能減弱 Ach能神經功能相對占優勢 因而導致PD的肌張力增高等癥狀 多巴胺缺失學說 多巴胺缺失學說 帕金森病 DopaminedeficiencyinPD 黑質紋狀體通路 錐體外系 黑質紋狀體通路 錐體外系功能 黑質 紋狀體 尾核 殼核 DA R DA能N元 抑制作用 M R 膽堿能N元 興奮作用 脊髓前角運動神經元 ACh DA 維持肌張力協調 概述 帕金森病 Parkinson sdisease PD 藥物治療思路 增強中樞DA神經功能降低中樞膽堿神經功能藥物分類 擬多巴胺藥中樞抗膽堿藥 多巴胺 BBB 一 擬多巴胺藥 一 擬多巴胺藥 多巴胺的前體藥 左旋多巴左旋多巴的增效藥 卡比多巴選擇性單胺氧化酶抑制劑 司來吉蘭多巴胺能神經遞質促釋藥 金剛烷胺中樞多巴胺受體激動藥 溴隱亭 22 左旋酪氨酸 羥化酶 脫羧酶 多巴胺 左旋多巴 左旋多巴及其增強藥 左旋多巴 levodopa L dopa 體內過程 左旋多巴 吸收迅速首過消除明顯95 以上在外周脫羧 1 進入中樞 外周脫羧形成的多巴胺產生什么作用 左旋多巴 臨床應用 治療各類型PD病人先改善運動障礙和肌肉強直 對癡呆癥狀不易改善 起效慢 有個體差異對輕癥及年輕患者療效較好吩噻嗪類藥物所致錐體外系癥狀無效 左旋多巴 不良反應 早期反應 外周不良反應長期反應 中樞不良反應 左旋多巴 外周不良反應 胃腸道反應 厭食 惡心 嘔吐 心血管反應 直立性低血壓 心律失常 左旋多巴 中樞不良反應 異常不隨意運動 面舌抽搐 怪相 搖頭等 開 關現象 精神癥狀 幻覺 妄想 躁狂等 左旋多巴 藥物相互作用 VitB6是外周脫羧酶的輔酶 可使外周DA生產增多 副作用加重 抗精神病藥可以阻斷DA受體 出現藥源性PD 減弱L DOPA的療效 左旋多巴 L dopa 左旋多巴 多巴胺 BBB 脫羧酶 多巴胺 外周多巴胺產生不良反應 脫羧酶 卡比多巴Carbidopa 抑制左旋芳香氨基酸脫羧酶作用不能通過血腦屏障L dopa增效藥 單用無效 左旋多巴 卡比多巴 增強療效 減少左旋多巴的外周脫羧 使較多的左旋多巴到達中樞發揮作用 減輕左旋多巴的外周副作用 減少了左旋多巴的最適劑量 能使左旋多巴更快地達到有效劑量 一 擬多巴胺藥 多巴胺的前體藥 左旋多巴左旋多巴的增效藥 卡比多巴選擇性單胺氧化酶抑制劑 司來吉蘭多巴胺能神經遞質促釋藥 金剛烷胺中樞多巴胺受體激動藥 溴隱亭 司來吉蘭Selegiline 選擇性 中樞 單胺氧化酶 MAO B抑制藥 MAO mono amineoxidase MAO A 腸道 MAO B 中樞 多巴胺 代謝產物 司來吉蘭Selegiline 選擇性 中樞 單胺氧化酶 B抑制藥 治療PD機制 抑制紋狀體中DA降解 抗氧化劑 減少黑質DA神經元破壞 療效 增強左旋多巴療效 減少左旋多巴劑量和副作用 開 關現象消失 一 擬多巴胺藥 左旋多巴 卡比多巴選擇性單胺氧化酶抑制劑 司來吉蘭抑制紋狀體中多巴胺的降解多巴胺能神經遞質促釋藥 金剛烷胺促進DA神經末梢釋放多巴胺 金剛烷胺 amantadine 抗病毒藥 對帕金森氏病肢體僵硬作用較好 可能機制 多巴胺能神經遞質促釋藥 減少DA重攝取 阻斷谷氨酸NMDA受體 減少神經元興奮性毒性 療效不及左旋多巴 與左旋多巴合用有協同作用 副作用 皮膚的網狀青斑 踝部水腫等 一 擬多巴胺藥 左旋多巴 卡比多巴選擇性單胺氧化酶抑制劑 司來吉蘭多巴胺能神經遞質促釋藥 金剛烷胺中樞多巴胺受體激動藥 溴隱亭 溴隱亭 麥角類物質多巴胺受體激動劑 溴隱亭 麥角類物質 多巴胺受體激動劑不良反應多用于不能耐受左旋多巴的患者 二 中樞抗膽堿藥 苯海索 benzhexol 機制 阻斷中樞膽堿受體特點 對輕癥患者療效好 對震顫療效好 對僵直 運動遲緩療效差 對吩噻嗪類抗精神病藥引起的帕金森綜合征有效 療效 不及左旋多巴 合用可增強療效 苯海索 benzhexol 第二節治療阿爾茨海默病藥 概述 阿爾茨海默氏病 Alzheimer sdisease AD 定義 AD是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經系統退行性疾病 病理特征 大腦萎縮神經元纖維纏結神經元丟失 ACh 表現 隱襲起病早期 記憶障礙 認知障礙 晚期 人格障礙 精神癥狀 機制 普遍認為中樞膽堿能不足治療方法 增強中樞膽堿能神經功能 其他 概述 阿爾茨海默氏病 Alzheimer sdisease AD 治療藥物 膽堿酯酶抑制藥 他克林 加蘭他敏M受體激動藥 占諾美林 米拉美林NMDA受體拮抗劑 美金剛其他 神經因子增強藥 代謝激活藥 概述 阿爾茨海默氏病 Alzheimer sdisease AD 他克林 tacrine 藥理作用及作用機制中樞膽堿酯酶 AChE 抑制藥 促進ACh釋放 激動M型受體和N型受體 膽堿酯酶抑制藥 他克林 tacrine 不良反應主要不良反應 肝毒