藥品安全風險管理,基本環(huán)境,四個最嚴 最嚴謹?shù)臉藴省⒆顕栏竦谋O(jiān)管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責，加快建立科學完善的食品藥品安全治理體系。供給側(cè)結(jié)構(gòu)性改革 去產(chǎn)能、去庫存、去杠桿、補短板、降成本四有兩責的基層藥品監(jiān)管方針 有責、有崗、有人、有手段 監(jiān)管職責、檢驗職責,藥品安全風險分類,研究缺陷質(zhì)量缺陷（生產(chǎn)、流通、監(jiān)管）警示缺陷使用缺陷缺陷-不合理的危險,藥品安全責任,刑事責任民事責任行政責任,山東疫苗事件,各地已立案刑事案件192起，刑事拘留202人。根據(jù)已查明情況，會議決定，依法依紀對食品藥品監(jiān)管總局、衛(wèi)生計生委和山東等17個省（區(qū)、市）相關(guān)責任人予以問責，有關(guān)方面先行對357名公職人員等予以撤職、降級等處分。下一步還要堅決依法嚴懲違法犯罪和失職瀆職行為，并根據(jù)案件查處情況，提出進一步問責處理意見。（4月13日）已查實45家涉案藥品經(jīng)營企業(yè)存在編造藥品銷售記錄、向無資質(zhì)的單位和個人銷售疫苗等生物制品、出租出借證照、掛靠走票等行為，嚴重違反了藥品管理法疫苗流通和預防接種管理條例藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范等法律法規(guī)及規(guī)章，擬吊銷藥品經(jīng)營許可證的企業(yè)有41家。（4月25日）,藥品監(jiān)管執(zhí)法趨勢,以問責倒逼執(zhí)法以公開促進社會參與、促進社會共治通過司法銜接，加大刑事打擊力度通過刺激民事權(quán)利保護意識，喚起公眾參與通過修改藥品管理法，實施藥品監(jiān)管改革,藥品管理法,第二條在中華人民共和國境內(nèi)從事藥品的研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督管理的單位或者個人，必須遵守本法。 第五條國務院藥品監(jiān)督管理部門主管全國藥品監(jiān)督管理工作。國務院有關(guān)部門在各自的職責范圍內(nèi)負責與藥品有關(guān)的監(jiān)督管理工作。省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門負責本行政區(qū)域內(nèi)的藥品監(jiān)督管理工作。省、自治區(qū)、直轄市人民政府有關(guān)部門在各自的職責范圍內(nèi)負責與藥品有關(guān)的監(jiān)督管理工作。 第八十七條本法第七十二條至第八十六條規(guī)定的行政處罰，由縣級以上藥品監(jiān)督管理部門按照國務院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定的職責分工決定；吊銷藥品生產(chǎn)許可證、藥品經(jīng)營許可證、醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證、醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證書或者撤銷藥品批準證明文件的，由原發(fā)證、批準的部門決定。,十三五藥品安全規(guī)劃,職能、責任體系建設(shè)誰去管、怎么管、管什么、責任是什么問責可能進入常態(tài)化公開原則行政執(zhí)法公開一般程序處罰決定書公開,互聯(lián)網(wǎng)+藥品安全監(jiān)管,大數(shù)據(jù)風險評估隨機檢查與飛行檢查相結(jié)合,國家總局20062014藥品抽驗公告,抽驗藥品品種數(shù)量共計489個，約占已批準上市藥品品種數(shù)量的2.7%。中藥制劑品種160個，約占已批準上市中藥品種數(shù)量的1.6%。化學藥品種292個，約占已批準上市化學藥品種數(shù)量的3.9%。生物制品品種37個，約占已批準上市生物制品種數(shù)量的0.2%。抽驗總批次為31889，合格率為97%。,國家總局20062014藥品抽驗公告,按每批次檢驗費用一千元計，總經(jīng)費3200萬元，查出一個不合格藥品的成本費用為3.6萬元。重復抽驗（同一品種、同一廠家、同一批號）為6069次，重復率為19%，浪費極為明顯。涉及4529個批準文號，占抽驗品種489個品種批準文號數(shù)量39589個的11.44%。按照前期依據(jù)大數(shù)據(jù)為國家總局注冊司所做沒有生產(chǎn)中藥品種及批準文號分析，約有65%的批準文號沒有生產(chǎn)的結(jié)論。評價2006年2014年藥品抽驗公告抽驗489個藥品品種的覆蓋率僅為33%。有83個品種檢驗依據(jù)標準為衛(wèi)生部所頒布的部頒藥品標準，這部分標準頒布時間在10年以上，甚至超過20年，僅按此類標準檢驗對藥品質(zhì)量進行判斷基本上無意義。,國家總局20062014藥品抽驗公告,復方丹參片（抽驗時間分別為2011年和2013年）共抽驗352批，涉及99個企業(yè)，占復方丹參片總批文的14%，其中8批號不合格（6個為衛(wèi)生學指標不合格，2個為鑒別指標不合格，涉及3個企業(yè)）。不合格檢出成本4.37萬元。生產(chǎn)廠最多的被抽驗52批，最少1批。且存在重復抽驗情況。,行政處罰歸責原則,行政處罰歸責原則觀點,客觀歸責主觀歸責客觀歸責為主，主觀歸責為例外主觀歸責為主，客觀歸責為例外,以假藥定義分析藥品行政處罰歸責原則,（一）藥品所含成份與國家藥品標準規(guī)定的成份不符的；（二）以非藥品冒充藥品或者以他種藥品冒充此種藥品的。有下列情形之一的藥品，按假藥論處：（一）國務院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定禁止使用的；（二）依照本法必須批準而未經(jīng)批準生產(chǎn)、進口，或者依照本法必須檢驗而未經(jīng)檢驗即銷售的；（三）變質(zhì)的；（四）被污染的；（五）使用依照本法必須取得批準文號而未取得批準文號的原料藥生產(chǎn)的；（六）所標明的適應癥或者功能主治超出規(guī)定范圍的。包括故意或者過失？,以劣藥定義分析藥品行政處罰歸責原則,藥品成份的含量不符合國家藥品標準的，為劣藥。有下列情形之一的藥品，按劣藥論處：（一）未標明有效期或者更改有效期的；（二）不注明或者更改生產(chǎn)批號的；（三）超過有效期的；（四）直接接觸藥品的包裝材料和容器未經(jīng)批準的；（五）擅自添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑及輔料的；（六）其他不符合藥品標準規(guī)定的。,藥品管理法實施條例,第八十一條 藥品經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)未違反藥品管理法和本條例的有關(guān)規(guī)定，并有充分證據(jù)證明其不知道所銷售或者使用的藥品是假藥、劣藥的，應當沒收其銷售或者使用的假藥、劣藥和違法所得；但是，可以免除其他行政處罰。推定藥品經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)存在故意或過錯？既無故意又無過錯承擔行政責任的合理性？,齊二藥的行政處罰與刑事處罰,行政處罰：沒收查封扣押的假藥；沒收其違法所得，并處貨值金額5倍罰款，吊銷其藥品生產(chǎn)許可證，撤銷其129個藥品批準文號。收回GMP認證證書。刑事處罰：齊二藥總經(jīng)理、副總經(jīng)理等5人分別因重大責任事故罪被判七年至四年不等的有期徒刑。,齊二藥經(jīng)銷商和醫(yī)院的行政處理,藥監(jiān)部門作出行政處罰決定：沒收金蘅源公司、廣東省醫(yī)保違法所得，并處以罰款。中山三院未受到行政處罰。區(qū)別對待？,關(guān)于辦理生產(chǎn)、銷售假藥、劣藥刑事案件具體應用法律若干問題的解釋（兩高，2009年）,醫(yī)療機構(gòu)知道或者應當知道是假藥而使用或者銷售，符合本解釋第一條（足以嚴重危害人體健康）或者第二條（輕傷以上）規(guī)定標準的，以銷售假藥罪追究刑事責任。醫(yī)療機構(gòu)知道或者應當知道是劣藥而使用或者銷售，符合本解釋第三條規(guī)定標準的，以銷售劣藥罪追究刑事責任。,討論歸責原則的必要性,結(jié)合全面深化改革要求，修訂藥品管理法的需要充分發(fā)揮法律的作用法治要求（科學立法、嚴格執(zhí)法、公正司法、全民守法）,研究行政處罰歸責原則的價值,國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于做好藥品涉嫌犯罪案件移送有關(guān)工作的通知。2009年刑法第一百四十一條第一款：生產(chǎn)、銷售假藥的，處三年以下有期徒刑或者拘役，并處罰金;對人體健康造成嚴重危害或者有其他嚴重情節(jié)的，處三年以上十年以下有期徒刑，并處罰金;致人死亡或者有其他特別嚴重情節(jié)的，處十年以上有期徒刑、無期徒刑或者死刑，并處罰金或者沒收財產(chǎn)。（2011年）案件移送的構(gòu)成要件？,行政違法客觀要件,公民、法人或者其他組織違反行政管理秩序的行為，應當給予行政處罰的，依照本法由法律、法規(guī)或者規(guī)章規(guī)定，并由行政機關(guān)依照本法規(guī)定的程序?qū)嵤＃?行政處罰法）相對人行為是否存在故意或者過錯未明確有破壞行政管理秩序結(jié)果存在因果關(guān)系,無過錯即無責任，責任與過錯相當,無過錯（包括故意）-無行政法規(guī)定的過錯無責任-無行政法規(guī)定的責任無過錯責任（包括過錯推定）需要法律明確規(guī)定主體、主觀方面、客體、客觀方面應該成為行政處罰構(gòu)成要件,從輕、減輕、免除行政處罰事由,當事人有下列情形之一的，應當依法從輕或者減輕行政處罰：（一）主動消除或者減輕違法行為危害后果的；（二）受他人脅迫有違法行為的；（三）配合行政機關(guān)查處違法行為有立功表現(xiàn)的；（四）其他依法從輕或者減輕行政處罰的。違法行為輕微并及時糾正，沒有造成危害后果的，不予行政處罰。 行政處罰法,藥品經(jīng)營企業(yè)經(jīng)營藥品規(guī)定,（一）具有依法經(jīng)過資格認定的藥學技術(shù)人員；（二）具有與所經(jīng)營藥品相適應的營業(yè)場所、設(shè)備、倉儲設(shè)施、衛(wèi)生環(huán)境；（三）具有與所經(jīng)營藥品相適應的質(zhì)量管理機構(gòu)或者人員；（四）具有保證所經(jīng)營藥品質(zhì)量的規(guī)章制度。藥品經(jīng)營企業(yè)購進藥品，必須建立并執(zhí)行進貨檢查驗收制度，驗明藥品合格證明和其他標識；不符合規(guī)定要求的，不得購進。 藥品管理法齊二藥案件中兩家經(jīng)營公司并未免除行政處罰責任，但是未對中山三院進行行政處罰,案例,甲藥廠長期從乙藥廠購進原料藥A用于生產(chǎn)制劑，甲對購進的原料藥A每批按規(guī)定進行驗收并按標準檢驗。乙所在地藥監(jiān)局在一次檢查中發(fā)現(xiàn)，其中某批原料藥A未經(jīng)檢驗出售給甲，藥監(jiān)部門對甲處原料藥A進行了抽驗（合格）。但仍擬對甲使用原料藥A生產(chǎn)的制劑按假藥處罰。,山東疫苗事件,掛靠經(jīng)營過票經(jīng)營銷售對象違法未實施冷鏈運輸,國務院督查組要求,全面查清案件事實，依法依規(guī)嚴肅追究有關(guān)人員的責任，嚴懲違法犯罪分子。拿出一個科學客觀公正、對人民群眾負責、經(jīng)得起歷史檢驗的調(diào)查結(jié)果。要抓緊研究提出完善長效機制和處置善后問題建議，落實疫苗生產(chǎn)、流通、接種各環(huán)節(jié)責任，堵塞漏洞，確保公共衛(wèi)生安全。,責任主體,疫苗生產(chǎn)企業(yè)：銷售給具有資質(zhì)的經(jīng)營企業(yè)。銷售給具有無資質(zhì)者。銷售給形式上有資質(zhì)者。疫苗經(jīng)營企業(yè)：銷售給具有資質(zhì)的經(jīng)營企業(yè)。銷售給具有無資質(zhì)者。銷售給形式上有資質(zhì)者。銷售給合法的接種機構(gòu)。接種機構(gòu)：從有資質(zhì)的經(jīng)營企業(yè)購進。從無資質(zhì)者購進。從形式上有資質(zhì)的經(jīng)營企業(yè)購進。運輸者：明知運輸要求不符合要求。目前報道情況是無資質(zhì)者措施購進和銷售經(jīng)營行為。,藥品管理法關(guān)于假劣的定義（山東疫苗法律適用討論）,第四十八條禁止生產(chǎn)、銷售假藥。有下列情形之一的，為假藥:(一)藥品所含成份與國家藥品標準規(guī)定的成份不符的；.有下列情形之一的藥品，按假藥論處:(三)變質(zhì)的；第四十九條禁止生產(chǎn)、銷售劣藥。藥品成份的含量不符合國家藥品標準的，為劣藥。有下列情形之一的藥品，按劣藥論處:(六)其他不符合藥品標準規(guī)定的。,藥品行政處罰歸責原則,以主觀歸責為主，客觀歸責為例外 舉證責任分配,藥品抽驗中不得復檢的項目,顆粒劑粒度口服固體制劑水分液體制劑裝量差異片重差異膠囊劑裝量差異合法性？,司法部門舉措,最高人民法院關(guān)于審理食品藥品糾紛案件適用法律若干問題的規(guī)定將檢驗是否符合藥品標準作為認定缺陷的依據(jù)質(zhì)量終身制舉證責任倒置支持知假買假支持提起違約之訴廣告經(jīng)營者、廣告發(fā)布者承擔連帶責任,民事賠償責任優(yōu)先,公民、法人或者其他組織因違法受到行政處罰，其違法行為對他人造成損害的，應當依法承擔民事責任（行政處罰法）因同一行為應當承擔侵權(quán)責任和行政責任、刑事責任，侵權(quán)人的財產(chǎn)不足以支付的，先承擔侵權(quán)責任（侵權(quán)責任法）食品安全法.藥品管理法？如何保證？,以主觀歸責為主，客觀歸責為例外,其他國家在行政法中普遍采用的原則法治建設(shè)發(fā)展趨勢和需要便于設(shè)置寬嚴適度的法律責任有利于行政機關(guān)執(zhí)法水平的提高與刑法、民事責任的銜接,加強飛行檢查,胸腺肽（CFDA，2016年3月31日）,通報對甘肅大得利制藥有限公司跟蹤檢查（1）主要原料質(zhì)量保證措施缺失，存在較高質(zhì)量風險。小牛胸腺質(zhì)量標準未規(guī)定小牛種屬、來源及具體年齡；未對牛的飼養(yǎng)環(huán)境進行考察，無法確定其對牛的健康影響；未規(guī)定小牛胸腺的運輸方式和保存期限；未規(guī)定對動物檢疫證明的查驗要求。（2）生產(chǎn)管理不到位，缺少必要的工藝控制。未按照多組分生化藥品的技術(shù)要求開展病毒滅活/去除、熱變的驗證工作；未根據(jù)多組分生化藥品的特性，設(shè)定不同工序的工藝時限。（3）質(zhì)量管理不到位，缺少關(guān)鍵控制項目等。胸腺肽溶液內(nèi)控質(zhì)量標準中沒有細菌內(nèi)毒素或熱原等必要的安全性控制項目；未對胸腺肽產(chǎn)品活性組分的含量、活性、收率等進行方法學驗證；偏差管理未得到有效落實，偏差臺賬無內(nèi)容。國家食品藥品監(jiān)督管理總局要求所有胸腺肽藥品生產(chǎn)企業(yè)立即開展自查，并將自查情況向所在地省級食品藥品監(jiān)管部門報告。凡存在未按批準的工藝和標準生產(chǎn)、主要原料來源不清或供應商審計不全，以及存在嚴重的數(shù)據(jù)完整性缺陷等情形的，應立即停止違法違規(guī)生產(chǎn)行為，召回已銷售的產(chǎn)品。,化學藥,銀杏葉提取物事件,2015年，食藥監(jiān)總局通過對低價銷售銀杏葉藥品企業(yè)進行飛行檢查，發(fā)現(xiàn)業(yè)內(nèi)改變工藝的潛規(guī)則，引起巨大的連鎖反應。5月19日，食藥監(jiān)總局發(fā)布了關(guān)于桂林興達藥業(yè)有限公司等企業(yè)違法生產(chǎn)銷售銀杏葉藥品的通告，桂林興達藥業(yè)擅自將提取工藝由稀乙醇提取改為3%鹽酸提取，并從不具備資質(zhì)的企業(yè)購進以鹽酸工藝生產(chǎn)的銀杏葉提取物。萬邦德（湖南）天然藥物有限公司用購進的銀杏葉提取物生產(chǎn)銀杏葉片和銀杏葉膠囊等制劑，偽造原料購進臺賬和生產(chǎn)檢驗記錄。,新增檢測項目,重大藥品質(zhì)量事件回顧,事件名稱 發(fā)現(xiàn)者 發(fā)現(xiàn)渠道龍膽瀉肝丸 國家局 不良反應欣弗 國家局 檢驗（熱源）齊二藥 廣東藥檢所 增加檢驗項目甲氨蝶呤 國家局 增加檢驗項目鉻膠囊 國家局 媒體曝光銀杏葉 國家局 增加檢驗項目枸櫞酸鐵胺 國家局 增加檢驗項目疫苗 公安 檢查？,藥品研究缺陷（以中藥為例）,9000個品種中新藥約900個品種（占中藥處方總數(shù)的15%，意味85%的中藥品種處方未經(jīng)上市前系統(tǒng)安全性、有效性評價）地標升國標1100余個品種保健藥升國標1000余個品種改劑型1300余個品種其余為原部頒標準或者中國藥典收載品種約6萬個制劑批準文號，15%35%生產(chǎn)上市，約2000個品種無上市信息。,藥品研究缺陷（以中藥為例）,經(jīng)典名方。原方原劑型與其他劑型同時并存。（如六味地黃丸（大蜜丸），六味地黃滴丸、六味地黃膏、六味地黃膠囊、六味地黃顆粒、六味地黃口服液、六味地黃片、六味地黃軟膠囊、六味地黃濃縮丸）與經(jīng)典名方原方不同劑型。（九味羌活湯，現(xiàn)有劑型九味羌活顆粒、九味羌活口服液、九味羌活噴霧劑、九味羌活片、九味羌活軟膠囊、九味羌活丸）現(xiàn)有劑型與原方工藝不同。與原方日服劑量不同。原方藥味被替代。原方藥味被改變。原方同名而給藥途徑改變。與原方相比增添了適應癥等。,藥品研究缺陷（以中藥為例）,單一藥味品種成分制劑組分（總苷、總堿、總黃酮等）制劑中西藥復方中藥注射劑原地方所批經(jīng)驗方地方批試驗方進口藥轉(zhuǎn)為國內(nèi)生產(chǎn)的處方處方中藥材無標準收載的處方新藥處方（處方來源多元化）,藥品研究缺陷（以中藥為例）,中藥是在中醫(yī)理論指導下的用藥。實質(zhì)上中藥是中醫(yī)的用藥方案，絕大部分中藥處方不是成方制劑。中藥的臨床評價仍然處于探索階段。,研究缺陷,復方丹參片丹參450g 三七141g 冰片8g以上三味，丹參加乙醇加熱回流1.5 小時，提取液濾過，濾液回收乙醇并濃縮至適量，備用；藥渣加50乙醇加熱回流1.5小時，提取液濾過，濾液回收乙醇并濃縮至適量，備用；藥渣加水煎煮2 小時，煎液濾過，濾液濃縮至適量。三七粉碎成細粉，與上述濃縮液和適量的輔料制成顆粒，干燥。冰片研細，與上述顆粒混勻，壓制成1000片，包糖衣或薄膜衣，即得。2010年版中國藥典，規(guī)格：0.32g、0.8g、糖衣片【功能與主治】活血化瘀，理氣止痛。用于氣滯血瘀所致的胸痹，癥見胸悶、心前區(qū)刺痛；冠心病心絞痛見上述證候者。【用法與用量】口服。一次3 片，一日3 次。2011年，CFDA頒布新的中藥治療冠心病心絞痛臨床研究指導原則,板藍根顆粒與糖漿,取板藍根1400g，加水煎煮二次，第一次2 小時，第二次1小時，煎液濾過，濾液合并，濃縮至相對密度為1.20（50），加乙醇使含醇量為60，靜置使沉淀，取上清液，回收乙醇并濃縮至適量。取稠膏，加入適量的蔗糖和糊精，制成顆粒，干燥，制成1000g；或加入適量的糊精或適量的糊精和甜味劑，制成顆粒，干燥，制成600g，即得。用于肺胃熱盛所致的咽喉腫痛，口咽干燥、腮部腫脹；急性扁桃體炎、腮腺炎見上述證候者。取板藍根700g，加水煎煮二次，第一次 2小時，第二次 1小時，濾過，合并濾液，靜置。取上清液濃縮至適量，加入蔗糖400g與苯甲酸鈉3g，溶解后，濾過，加水調(diào)節(jié)至1000ml，即得。用于扁桃腺炎，腮腺炎，咽喉腫痛，防治傳染性肝炎、小兒麻疹等。,研究缺陷,穿琥寧-14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3, 19-二琥珀酸半酯單鉀鹽。9個批文，一致嗎？高效液相法，脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯應不少于98. 0%。炎琥寧-14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3,19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽。45個批文，一致嗎？分光光度法， C28H34KNaO10不得少于94.0%。過敏反應發(fā)生率高，據(jù)研究與合成工藝、結(jié)構(gòu)、純度、雜質(zhì)有關(guān),職業(yè)打假成為新業(yè)態(tài)？,民事責任,職業(yè)打假人,超100人的省：浙江、上海、北京、廣東、天津個人記錄：654件、592件、6人超300件跨省記錄：17個藥品占6.25%，食品占86.5%,案例,某企業(yè)生產(chǎn)的含片未標注處方中的輔料（蔗糖），一消費者（糖尿病患者）一次性購買40盒，后以致其血糖升高（有用藥前后醫(yī)院