血脂相關剩留血管風險的治療策略,何為剩留血管事件風險？,盡管很多患者接受了當前心血管疾病的標準治療，包括降低LDL-C達標，加強控制血壓和血糖等 ，但仍剩留明顯的大血管事件和微血管并發癥風險 。此定義由R3i國際指導委員會委員發布。,血脂相關剩留血管事件風險的治療策略,1,他汀時代的剩留大血管事件風險2,血脂相關因素與剩留大血管事件風險3,他汀時代的小或微血管事件風險4,致AS血脂異常與小或微血管事件風險5,剩留血管事件風險的治療策略,他汀臨床試驗中剩留的心血管風險,4S, Scandinavian Simvastatin Survival Study; HPS, Heart Protection Study; WOSCOPS, West of Scotland Coronary Prevention Study; AFCAPS/TexCAPS, Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study.14S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; 2LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; 3Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. 4HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; 5Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; 6Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622., LDL,N,4444,4159,20,536,6595,6605,9014,35%,28%,29%,26%,25%,25%,Secondary,High Risk,Primary,Patients Experiencing Major CHD Events, %,4S1,LIPID2,CARE3,HPS4,WOSCOPS5,AFCAPS/TexCAPS6,PROVE IT-TIMI 22, Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection TherapyThrombolysis In Myocardial Infarction 22; IDEAL, Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering; TNT, Treating to New Targets.*Mean or median LDL-C after treatment.1Superko HR. Br J Cardiol. 2006;13:131-136; 2Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; 3Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; 4LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.,他汀強化治療后，剩留心血管風險仍高,Patients Experiencing Major CVD Events, %,PROVE IT-TIMI 222,IDEAL3,TNT4,N,LDL-C,* mg/dL,4162,8888,10,001,95,62,104,81,101,77,84%,80%,88%,血脂相關剩留血管事件風險的治療策略,1,他汀時代的剩留大血管事件風險2,血脂相關因素與剩留大血管事件風險3,他汀時代的小或微血管事件風險4,致AS血脂異常與小或微血管事件風險5,剩留血管事件風險的治療策略,他汀治療后，甘油三酯水平與心血管事件風險CARE and LIPID,*CHD death, nonfatal MI, CABG, PTCA.CARE, Cholesterol and Recurrent Events; LIPID, long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease.Reprinted from Sacks FM et al. Circulation. 2000;102:1893-1900, with permission from Lippincott Williams & Wilkins ().,N = 13,173,CVD Event Rate*,Placebo,Pravastatin, 207,TG Level, mg/dL,Slope = 0.018P = 0.02,Slope = 0.029P 0.001,甘油三酯是大血管剩留風險重要原因之一,1 Miller M et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:724-30.,PROVE IT-TIMI 22 study: 盡管予以大劑量他汀，達到了LDL-C 70 mg/dL (1.8 mmol/L) , 但TG 200 mg/dL (2.3 mmol/L)的患者，仍增加了 56% 死亡、MI或ACS風險1,8,甘油三酯與冠心病風險 匯總分析,*Individuals in top vs bottom third of usual log-TG values, adjusted for at least age, sex, smoking status, lipid concentrations, and blood pressure (most).Reprinted from Sarwar N et al. Circulation. 2007;115:450-458, with permission from Lippincott Williams & Wilkins ().,N = 262,525,1,2,CHD Risk Ratio* (95% CI),1.72 (1.561.90),Adjusted for HDL,Fasting status,Duration of follow-up,5689,No,4469,Yes,2674,Nonfasting,7484,Fasting,1994,Female,7728,Male,4256, 10 years,5902, 10 years,CHD Cases,Groups,Sex,1.5,HDL-C是大血管剩留風險重要原因之一,TNT study:低LDL-C患者中 (2.3mmol/l(200mg/dl)時，除他汀類藥物外，可加用非諾貝特有效控制脂質譜。,2007 ESC/EASD 2型糖尿病用他汀類藥物已達LDL-C控制目標，但仍伴有甘油三酯2mmol/L(177mg/dL), 可考慮聯合應用依折麥布、煙酸和貝特類藥物。,2008 ADA 2型糖尿病TG40mg/dl(1.0mmol/l)、女性50mg/dl(1.3mmol/l)是理想的血脂水平。他汀類藥物和貝特類藥物 ，或他汀類藥物和煙酸聯合治療，對改善三種血脂水平均有效。,2008NICE 2型糖尿病盡管關注了其他原因，若持續存在TG4.5mmol/l(400mg/dl)，應予貝特類藥物（非諾貝特作為一線用藥）。高心血管風險患者（特別是2型糖尿病）如果應用他汀類藥物后TG水平仍維持在2.3-4.5mmol/l(200-400mg/dl)，可在他汀類治療時加用貝特類藥物。,2008 2007,2004 ATP III NECP 所有患者在高TG/低HDL時貝特類藥物治療可能有輔助作用，特別是在與他汀類聯合應用時。,中國指南-針對致動脈粥樣硬化性血脂異常,2007中國成人血脂治療指南- 2型糖尿病LDL-C作為首要治療目標。高甘油三酯血癥作為治療目標:TG在150199mg/dl時，非藥物治療; TG200mg/dl即可應用藥物治療，可應用貝特類藥物。降低TG糾正脂毒性可減輕機體的胰島素抵抗和保護胰島細胞功能，這兩點都有益于阻止糖耐量惡化。在TG=5.65mmol/L(500mg/dl)者易發生急性胰腺炎危急生命， 應首先考慮使用貝特類藥物迅速降低TG水平。低HDL血癥作為治療目標: VAHIT研究證明，對于HDLC低、LDLC不甚高的患者，給予貝特類藥物治療有益，對此類患者推薦用貝特類藥物。,2型糖尿病治療指南2007-脂代謝異常2型糖尿病患者常見的血脂異常是甘油三酯增高及高密度脂蛋白膽固醇降低。降低LDL-C為首要目標。一旦LDL-C達到目標，如果TG1.5mmol/L或HDL-C低于1.1mmol/L，可考慮使用貝特類降脂藥。如果甘油三酯濃度超過4.5mmol/L，就必須首先使用降低甘油三酯的治療，以避免發生胰腺炎。,中國成人血脂指南2007,中國2型糖尿病指南2007,貝特類藥物（PPAR-激動劑）能改善脂質指標,對致動脈粥樣硬化性血脂異常的作用降低TG：30-50% 1,2增加HDL-C：5-15% 1,2 對其他脂質指標的作用降低ApoCIII：17-35% 3,4降低LDL-C：17-22% 5,6 (單藥治療) 至 31%（和他汀類聯合）7,1.Gross B, Staels B. Best Pract Res Clin Endoorinol Metab.2007;21:687-7102.Duez H, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:585-913.Ooi TC et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol.1997;17:1793-94.Davidson MH, et al.Clin cardiol. 2006:29:268-735.Ducobu et al. J Cardiovasc Pharmacol.2003;41:60-76.Helly et al. Atherosclerosis.1995;115:S94 7.Grundy SM,Am J Cardiol.2005;95:462-8,降低LDL 降低富含甘油三酯的脂蛋白升高HDL 降低餐后血脂改善LDL大小的特性預防脂蛋白氧化,他汀,貝特,+,+,Farnier M. Am J Cardiovasc Drugs 2003;3:169-78,他汀和貝特的調脂疊加作用,他汀類非諾貝特的臨床試驗：對脂質的作用,辛伐他汀非諾貝特(SAFARI 試驗)混合型高脂血癥患者 (n=618),-26,-31,+10,與基線比較變化,+19,-20,-43,S.M. Grundy et al., Am. J. Cardiol., 95: 462-468, 2005,阿托伐他汀非諾貝特混合型高脂血癥和糖尿病患者 (n=120),-40,-46,+9,與基線比較變化,+22,-30,-50,Athyros et al. Diab. Care 25:1198-1202, 2002,聯合應用辛伐他汀和非諾貝特治療混合性高脂血癥的療效及安全性觀察（中國）,目的 ：探討聯合應用辛伐他汀和非諾貝特治療混合性高脂血癥 的臨床療效及安全性。 方法 ：共入選221例混合性高脂血癥患者，隨機分入 辛伐他汀組（10 mg/d，n=72） 非諾貝特組（200 mg/d，n=68） 聯合治療組： （辛伐他汀10mg/d+非諾貝特 200mg/d，n=81） 療程均為6個月,中華心血管病雜志2005年2月第33卷第2期,LDL-C,TC,HDL-C,TG,6個月水平的變化百分比（%）,辛伐他汀組 10mg(n = 72)非諾貝特組 200mg (n = 68)非諾貝特 200mg辛伐他汀 10mg (n = 81),*p 0.001 與安慰劑比較,-56,聯合應用辛伐他汀和非諾貝特治療混合性高脂血癥的療效及安全性觀察（中國）結果,聯合治療組不良反應的發生率和單藥治療組相比無明顯統計學差異 （P值均大于0.05）,中華心血管病雜志2005年2月第33卷第2期,他汀和非諾貝特聯合應用的安全性,吉非羅齊與非諾貝特相關橫紋肌溶解發生率的比較,Alsheikh-Ali et al. Am J Cardiol 2004;94:935-8,每百萬患者的橫紋肌溶解報告,59.6,5.5,p 0.0000001,OR 10.84 (95% CI 8.44 to 13.95),非諾貝特,吉非羅齊,非諾貝特和他汀通過不同的通路代謝,Davidson MH. Expert Opin Drug Saf 2006;5(1):145-56.,他汀-貝特聯合治療: 藥代動力學相互作用,Pan et al. J Clin Pharmacol 2000;40:316-23.Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2000;68:122-9.Kyrklund et al. Clin Pharmacol Ther 2001;69:340-5.Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2002;72:685-91.Davids