心房顫動的抗凝治療,周 蕾 教授，主任醫師南京醫科大學第一附屬醫院江蘇省人民醫院心肺研究所 心血管內科,背景知識,房顫是卒中的獨立危險因素,Wolf et al. 1991,背景知識,房顫患者卒中發生風險隨年齡增長驟增,Framingham 心臟病研究 (N=5,070),Wolf et al. Stroke 1991,背景知識,年卒中率與房顫類型無關,J Am Coll Cardiol 2000; 35:183,背景知識,有癥狀/無癥狀AF死亡率和臨床事件發生率相當,臨床事件：死亡、致殘性卒中、CNS出血、心臟驟停,Am Heart J 2005;149:657,背景知識,房顫使卒中的死亡率增加1倍,背景知識,房顫導致卒中致殘率顯著增加,Lin et al. stroke 1996,背景知識,房顫顯著增加卒中復發的危險,Marini et al. stroke 2005; Penado et al. Am J Med 2003,抗凝治療是房顫管理的首要策略,Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2010; 31(1): 2369-2429,合并疾病的“上游”治療,抗凝,節律控制,抗心律失常藥物,消融,AF,首次記錄,無癥狀,陣發性,持續性,長期持續性,永久性,心臟復律,CHADS2可用于評估房顫患者的卒中風險,Data from Gage BF et al. JAMA 2001;285:286470,各點分值范圍 = 95% CI,評分得分越高，相應的卒中年發生率就越高,背景知識,患者卒中或體循環栓塞風險評估CHADS2評分慢性心衰或左室功能不全EF 3 分 高危(5.9-18.2 strokes per 100 patient years)建議CHADS2評分2,建議口服抗凝藥，如華法林（INR:2-3）CHADS2評分2, CHADS2-VASc評分進一步評估,背景知識,患者卒中或體循環栓塞風險評估CHADS2-VAS評分慢性心衰或左室功能不全EF 160mmHg （1分）肝功能不全：慢性肝病史或ALT、AST 正常上限3倍 （1分）腎功能不全：透析、腎移植后、Cr 200 mol/L（1分）腦卒中 （1分）出血史 （1分）INR不穩定 （1分）老齡（65歲） （1分）嗜酒 （1分）藥物（正在使用抗血小板藥物或非甾體類消炎藥）（1分）提示HASBLED評分3分，提示患者為出血高風險者,2012年AHA/ASA非瓣膜性AF患者口服抗凝治療預防卒中推薦,Furie KL et al. Stroke. 2012;43:3442-3453,2012 ESC AF指南更新新型口服抗凝藥物推薦,*尚未批準; BID = 一天兩次; INR = 國際標準化比值; NOAC = 新型口服抗凝藥; VKA = vitamin K antagonist; Camm AJ et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253,實線 ：最佳選擇虛線 ：替代選擇,2012年ESC指南更新：抗凝選擇,ASA氯吡格雷雙聯抗血小板治療或單用ASA抗血小板治療有效性有限，故應只考慮用于拒絕接受OAC治療或者由于非出血原因而不耐受OAC治療的患者。如果患者有OAC或抗血小板治療的禁忌征，可以考慮左心耳封堵或切除,Camm AJ et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253,2014 AHA/ACC/HRS 房顫指南:四大更新推薦,1、采用栓塞風險分層方法CHA2DS2-VASc評分來評估患者的卒中風險2、ASA在卒中預防中的地位被削弱3、 推薦三種新型抗凝藥物（達比加群、利伐沙班、阿哌沙班）用于非瓣膜性房顫的抗凝治療4、 射頻消融在房顫治療中的地位上升,ASA = 乙酰水楊酸January CT et al. Circulation 2014; doi: 10.1161/CIR.0000000000000041,“除 SPAF-1 試驗以外，沒有研究顯示ASA單藥治療在房顫患者的卒中預防中有任何益處 ”,以往華法林是唯一被推薦的抗凝藥,房顫治療與卒中預防-中國在行動,2011老年人心房顫動的診治中國專家建議 中華醫學會老年醫學專業委員會12 2012心房顫動：目前的認識和專家建議 中華醫學會心電生理和起搏學分會12 2012房顫患者抗凝藥物治療中國專家共識 中華醫學會心血管病學分會、 中華醫學會心電生理和起搏學分會、 中 國老年病學會心腦血管病專業委員會、 中國生物醫學工程學會心律分會、 中國醫師協會循證醫學專業委員會、 中國房顫聯盟聯合 2013中國房顫聯盟成立，設立“中國房顫日”,中華老年醫學雜志. 2011; 30(11): 894-908中華心律失常學雜志. 2012; 16(4): 246-289中華內科雜志. 2012; 51(11): 916-921,心房顫動抗凝治療中國專家共識,旨在促進與規范房顫患者的抗凝治療降低卒中等血栓栓塞性并發癥的發生率,心律失常聯盟（中國）,中華醫學會心電生理和起搏學分會,房顫抗凝治療藥物選擇,華法林 新型口服抗凝藥達比加群利伐沙班阿哌沙班,華法林的歷史,1941年-雙香豆素正式作為藥物使用，主要為滅鼠藥1948年-雙香豆素類似物華法林獲得生產專利1951年-因使用Vit K治愈華法林中毒患者，開啟華法林抗凝治療研究1955年-華法林第一次在心臟病的患者中使用,抑制維生素K依賴性凝血因子、的活化,華法林作用機制,華法林作用機制,抑制維生素K依賴性凝血因子、的活化,華法林PT-INR檢測,凝血酶原時間（PT） PT的測定是在血漿中加入外源性的凝血活酶，在體外激活外源性凝血系統，計算血漿發生凝固的時間。每一個批次的凝血活酶的致凝活性都不同，這樣即便同一份血漿，使用不同的試劑測得的PT不同，無法比較國際標準化比值 （INR：2.0-3.0）標準化的PTINR=PTRISI，ISI為國際敏感指數，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTR為受試者PT與正常血漿PT的比值,華法林治療窗狹窄,4時出血危險性增加5時危險性急劇增加,2017/11/2,INR目標值,一般情況：2.0-3.0 年齡 70歲, INR: 1.8-2.5 冠心病三聯用藥時，INR:2.0-2.5 以機械瓣膜的類型和位置為基礎 二尖瓣INR至少維持在2.5 主動脈瓣INR至少應維持2.0 房顫患者服用華法林的預后部分取決于維持在治療范圍INR的時間（TTR）75%,華法林抗凝注意事項,起效需2-7天 如需快速抗凝，可同時予肝素，INR達到目標范圍后停用肝素 增減的劑量在5-20% 過量后處理方案 INR3-5，無出血，無需手術，減少劑量 INR5-9，無出血，停藥 INR9，停藥及給予口服維生素K 急診手術和拔牙時，可口服維生素K1（2-5mg）, INR將在24小時內降低 有嚴重出血或華法林過量（INR20）時，可根據情況應用維生素K1（10 mg），新鮮血漿和凝血酶原濃縮物緩慢靜脈輸注。每12小時可重復給予維生素K1,進口,國產,影響華法林藥效的因素,藥物 食物 伴隨疾病 遺傳因素,華法林與西藥的相互影響,華法林與中藥的相互影響,華法林與食物的相互影響,固定飲食結構如飲食結構有改變或未能進食，需更嚴密監測INR,伴隨疾病對華法林藥效的影響,肝功能異常凝血因子合成減少，華法林作用加強 發熱、甲亢等高代謝狀態時華法林作用增強 腹瀉、嘔吐可影響藥物吸收,特殊情況下的華法林抗凝,進行具有出血風險的外科手術或診斷性操作時沒有機械心臟瓣膜或非血栓栓塞高危的患者 應考慮暫停OAC(使用INR低于治療范圍達48 h) 不用肝素過渡機械心臟瓣膜或血栓栓塞高危的房顫患者 停用OAC期間，應考慮應用肝素來過渡,冠心病合并房顫患者的抗凝策略,房顫合并CAD的抗凝,房顫合并穩定性冠心病 房顫患者擇期PCI 房顫患者合并ACS,注意事項,藥物涂層支架只能在特殊情況下植入 (如：長病變、小血管、糖尿病，因為在這些情況下藥物涂層支架效果明顯優于裸支架) 藥物涂層支架植入后，三聯治療時間要長于裸支架當華法林與氯吡格雷和/或阿司匹林一起聯用時，必須嚴密監測INR，將INR控制在2.0-2.5 酌情使用胃粘膜保護劑,特殊情況下的華法林抗凝,急性卒中或TIA的患者在開始抗栓治療前，應控制高血壓進行CT或磁共振成像來排除腦出血如果存在出血，不應給予抗凝劑在無出血的情況下，可在卒中后約2周開始OAC治療大面積腦梗死有轉化為出血的風險，開始抗凝的時間應該推后如不存在腦梗死或出血，應盡快考慮OAC治療,華法林的優點,已有60余年的使用歷史 價格便宜 可用INR檢測藥效 有拮抗藥物 腎功能不全者可以使用,華法林的缺點,起效慢，停藥可逆性慢 需定期檢測 劑量反應難以預測 治療劑量范圍窄 多種藥物及食物的影響 亞洲人群藥效是西方人50%，但出血風險是其2倍,新型口服抗凝藥（NOAC）,達比加群：直接凝血酶抑制劑 利伐沙班、阿哌沙班：Xa因子抑制劑,新型口服抗凝藥在凝血級聯反應中的治療靶點,1. Adapted from Turpie AG. Eur Heart J 2008;29:15565; 2. Ellis DJ et al. Circulation 2009;22:120:102935; 3. Bousser MG et al. Lancet 2008;371:31521; 4. Lopes RD et al. Am Heart J 2010;159:3319; 5. Eikelboom JW et al. Am Heart J 2010;159:34853; 6. ROCKET-AF Study Investigators. Am Heart J 2010;159:34047; 7. NCT00781391; available at www.ClinicalT; accessed Sept 09; 10. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951;,1,璜達肝葵鈉3,新型口服抗凝藥（NOAC）,RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI 48研究結果,Connolly SJ, et al . N Engl J Med. 2009; 361: 1139-51.Connolly SJ, et al . N Engl J Med. 2010; 363: 1875-1876.Patel M, et al. N Engl J Med. 2011 Sep 8; 365(10): 883-91. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011; 365(11): 981-92.Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013; 369:2093-2104,達比加群酯的應用指征,用于CHADS2評分1的非瓣膜病房顫患者（以下危險因素至少一項者）：心力衰竭，NYHA心功能II級；高血壓；年齡75歲；糖尿病；先前曾有卒中、短暫性腦缺血發作或全身性栓塞。,以下情況禁忌應用：重度腎功能不全（CrCl不足30ml/min)臨床活動性出血或合并大出血風險的疾病合并禁忌藥物者（具體見后）人工瓣膜,達比加群酯的藥物相互作用,達比加群不通過細胞色素P450代謝，而且對人細胞色素P450酶無體外作用；作為外流轉體P-gp的底物，聯用強效P-gp抑制劑、誘導劑時會出現相互作用,禁忌合用,需要注意,無顯著影響,地高辛質子泵抑制劑H2受體抑制劑,達比加群酯的劑量選擇,*包括強效P-糖蛋白抑制劑如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血風險的藥物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾體抗炎藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑等。,應用達比加群酯不需常規監測,個別情況下（器官的嚴重出血、懷疑服藥過量、需要急診手術）時，以下檢測指標，可以評估服用達比加群后的抗凝強弱：,*谷濃度：在臨近服用下次藥物前測定的濃度,INR不適合于監測達比加群酯的抗凝活性,需要常規抗凝監測,抗凝效果不可預測,狹窄的治療窗（INR 范圍2.0-3.0）,緩慢起效/失效,藥物-食物相互作用,藥物-藥物相互作用,華法林抵抗,頻繁的劑量調整,傳統的口服抗凝藥華法林,穩定、可預測的抗凝效果,不受治療窗限制,起效迅速,無需常規抗凝監測,無食物相互作用,藥物相互作用少,特異性阻斷