白血病的分類與診斷,概述 Introduction,白血病是一類起源于造血干細胞的克隆性惡性疾病其克隆中白血病細胞失去進一步分化成熟的能力而停滯在細胞發育的不同階段。特征：骨髓中異常的原始細胞大量增生，阻礙正常血細胞的生成，導致貧血和血小板減少，在形態學上有多種變異，每種亞型均有獨特的臨床和實驗室特征。,分類 Classification,急性和慢性白血病是由發病的時間來決定嗎？,急性白血病：細胞生長快速通常還伴有分化障礙。其中的惡性腫瘤細胞往往是非常原始的細胞。慢性白血病：增殖池中的細胞能夠成熟和分化，但是有凋亡障礙。其中的惡性腫瘤細胞往往是比較成熟。,起病時間的早晚不能決定白血病的性質，某些急性白血病起病隱匿，例如淋巴細胞性白血病。,發病情況 Epidemiology,白血病占癌癥發病率的5%。在我國白血病發病率約為2.76/10萬在惡性腫瘤死亡率：居第6位(M)第八位(F)，在兒童及35歲以下的成人居第一位急性白血病比慢性白血病約5.5：1,發病情況 Epidemiology,性別及年齡 - 男性發病率略高于女性（1.81：1） - 成人急性白血病以AML多見（80%） - 兒童中以ALL較多見（80%85%） - CML隨著年齡的增長而發病率逐漸升高 - CLL發病在50歲后才明顯增多區域及人種 - 我國發病率與亞洲國家相近，低于歐美國家 - 我國慢淋少見，而歐美常見（占白血病25%）,骨髓增生異常綜合征、淋巴瘤、多發性骨髓瘤最后可能會進展至白血病。,其它因素,病因和發病機制 Etiology & Pathogenesis,病毒感染電離輻射化學物質遺傳因素其他血液病,,LOGO,染色體畸變機體免疫功能缺陷,惡性細胞增殖,白血病,急性白血病,定義 Definition,急性白血病是造血干細胞惡性克隆性疾病，發病時骨髓中異常的原始細胞(Blast)大量增殖并廣泛浸潤肝、脾、淋巴結等各種臟器，使正常造血抑制。主要表現為肝脾和淋巴結腫大、貧血、出血、繼發感染和多種臟器受壓迫或功能異常等。,,LOGO,正常骨髓中含有各系的原始細胞，它們是造血的祖細胞(progenitor)或前體細胞(precursor),各系的子細胞或成熟均來源這些細胞。白細胞的原始細胞 (Blast)在概念上不同于正常的原始細胞實質上應該稱之為白血病細胞(Leukemic cell)。無論形態上還是在功能上均不同于正常原始細胞。他們均有腫瘤細胞的一般特性；轉移性和無限制生長性。,急性白血病的FAB分類,M5,M6,急性非淋巴細胞白血病,急性淋巴細胞白血病,L1,M3,M4,L2,Sub 01,M1,M2,L3,M7,M0,免疫學標志,髓細胞早期分化抗原：CD34、CD33、CD13、HLA-DR髓細胞晚期分化抗原：CD15、CD14、CD11b、CD11cT細胞標志：CyCD3、CD7、CD2及CD5、CD3非T細胞標志： CyCD22、CD19、CD10、CD20、CD24,白血病的MIC分型,M:形態學(morphology) I: 免疫學(immunolgy)C: 細胞遺傳學(cytogenetics)M: 分子生物學（molecular biology） 做到MIC或MICM分型已經是現代白血病診斷和治療的基本要求。,M0（微分化型）Undifferentiated Leukemia,骨髓象：原始細胞在光鏡下類似L2型細胞，核仁明顯，胞漿透明，嗜堿性，無嗜天青顆粒及Auer小體，髓過氧化物酶（MPO）及蘇丹黑B陽性細胞3%；在電鏡下MPO+。,M0（微分化型）Undifferentiated Leukemia,免疫表型：可表達髓系分化抗原CD13、CD33、CD11b的一種；淋巴系抗原通常為（-），但有時表達無系列特異性未成熟標志CD34、TdT、HLA-DR遺傳學：常見5q-， 7q-注意：該亞型僅憑形態學診斷誤診率較高,M1（未分化型）Acute myeloblastic Leukemia with immature cells,未分化原粒（型+型）占骨髓非幼紅細胞的90%以上，至少3%細胞為MPO+免疫表型： CD13+、CD33+染色體核型： +8，-5，-7,M2（部分分化型）Acute myeloblastic Leukemia with some mature cells,原粒細胞占骨髓非幼紅細胞的30%89%，單核細胞20%，其他粒細胞10%。M2a型即M2型M2b型:特點為骨髓中原始及早幼粒細胞明顯增多，但以異常的嗜中性中幼粒細胞為主，其核常有核仁，有明顯的核漿發育不平衡，此類細胞30%。染色體核型：t(8;21)(q22;q22) AML1/ETO,M2a(部分分化型),M2b(中幼粒細胞白血病),M3（急性早幼粒細胞白血病）Acute promyelocytic Leukemia,骨髓中以多顆粒的早幼粒細胞為主，此類細胞在非紅系細胞中30%。- M3a:粗顆粒- M3v:變異型，細顆粒免疫表型： CD13+、CD33+、HLA-DR-染色體核型：t(15;17)t(11;17) t(5;17)分子標記：PML/RARa,M3(早幼粒細胞白血病),M4(急性粒-單核細胞白血病）Acute myelomonocytic Leukemia,骨髓中原始細胞占非紅系細胞的30%以上，各階段粒細胞占30%80%，各階段單核細胞20%。M4a:原始和早幼粒細胞為主，原幼單 20%M4b:原幼單細胞為主， :原始和早幼粒細胞20%M4c:原始細胞既有髓系，又有單核系特征M4EO:粗大而圓的嗜酸顆粒及染色較深的嗜堿的細胞，占530%NEC。染色體核型：inv/del(16)(q22) CBFB-MYH11,M4a(原粒和早幼粒細胞為主型),M4b(原幼單核細胞為主型),M4c(原粒、單核細胞難分型),M4EO(伴嗜酸粒細胞增多型),M5(急性單核細胞白血病）Acute Monocytic Leukemia,骨髓中非紅系細胞中原單、幼單及單核細胞80%。M5a:原始單核細胞80%M5b:原始單核細胞80%免疫表型： CD13+、CD33+、HLA-DR + 、CD14 +染色體核型：11q23/MLL,M5a(急性單核細胞白血病),M5b(急性單核細胞白血病),骨髓中幼紅細胞50%，非紅系細胞中原粒（或原始單+幼稚單核細胞） 30%。免疫表型： glycophorin+,M6(急性紅白血病）Acute Erythroleukemia,M7(急性巨核細胞白血病）Acute Megakaryoblastic Leukemia,骨髓中原始巨核細胞30%，電鏡下PPO +免疫表型： CD41a + CD42 + CD61 +,ALL-L1,原始和幼淋巴細胞以小細胞（直徑12m）為主,原始和幼淋巴細胞以大細胞（直徑12m）為主,ALL-L2,原始和幼淋巴細胞以大細胞為主，大小均一致，細胞內有明顯空泡，胞漿嗜堿性，染色深,,LOGO,ALL-L3,臨床表現,起病急緩不一四大主要表現：貧血（Anemia）正細胞正色素性發熱（Fever）口腔炎、牙齦炎、咽峽炎常見，G-最常見出血（Hemorrhage）為死亡的主要原因之一，以皮膚粘膜為主器官和組織浸潤（Infiltration）中樞神經系統白血病以ALL最常見,實驗室檢查 Laboratory Features,血象骨髓象細胞化學免疫學檢查染色體和基因改變CNSL的實驗室檢查,血常規檢查在白血病診斷中的作用典型血象顯示貧血、血小板及白細胞質與量的改變在周圍血中出現急性白血病細胞是診斷急性白血病的重要依據,血常規能診斷白血病嗎？,血 象 Peripheral Blood,血 象 Peripheral Blood,WBC：數量可增多、減少和正常，疾病晚期多增高高白細胞性白血病非白血性白血病：外周血白細胞不增高，沒有原幼細胞RBC：不同程度的正常細胞性貧血，少數可以紅細胞大小不等，可找到幼紅細胞BPC：約50%的患者血小板低于60*109/L，晚期血小板往往極度減少,增生度 - 多數病例骨髓象有核細胞顯著增多 - 低增生性急性白血病：10%AML形態學： - 胞體較大、核漿比例增加、核的形態異常（如切跡，凹陷、分葉等）、染色質粗糙、排列紊亂、核仁明顯等。 - Auer小體較常見于急粒白血病細胞漿中，M4和M5細胞漿中有時亦可見到，但不見于ALL診斷標準： - 白血病性原始細胞占非紅系細胞的30%以上,骨髓象 Morphology of Bone Marrow,常見白血病的細胞化學反應Histochemical staining,免疫學檢查 Immunology,區別急淋與急非淋白血病區別T細胞和B細胞急淋白血病急淋白血病的亞型確診雙表型或雜合型白血病,免疫學檢查在白血病診斷和治療中的作用,常見染色體和基因特異改變Cytogenetics & Molecular Marks,腦脊液壓力增高20cmH2O白細胞數0.01 109/L蛋白質450mg/L糖定量減少涂片中可找到白血病細胞（金標準）,CNS-L的實驗室檢查,診 斷,癥狀和體癥,BRT,骨髓檢查,增生活躍,增生低下,BM Biopsy,幼紅細胞%ANC, 50%, 50%,Blast%ANC,Blast%NEC,30%,30%,30%,30%,AML,MDS,M6,%NEC,M1 M2 M4 M5,骨髓增生異常綜合征某些感染引起的白細胞異常巨幼細胞貧血再生障礙性貧血及特發性血小板減少性紫癜,鑒 別 診 斷,MDS RAEB、RAEB-T,共同點：外周血中有原始和幼稚細胞，全血細胞減少和染色體異常鑒別點：兩系以上病態造血骨髓中原始細胞不到30%,某些感染引起的白細胞異常,類白血病反應- 共同點：白細胞增高，可有幼稚細胞鑒別點：原發病：重癥感染的表現白細胞一般低于50109/L，幼稚細胞為中晚幼粒傳染系單核細胞增多癥（EB病毒感染）血中有異淋，但形態與原始細胞不同血清中嗜異性抗體效價逐步上升病程短，可自愈,巨幼細胞貧血,共同點：BM中幼紅細胞增多特點：巨幼樣變（幼核漿老）鑒別點：骨髓中原始細胞不增多幼紅細胞PAS反應常為陰性,AA & ITP,共同點：血象與白細胞不增多性白血病和非白血性白血病可能混淆鑒別點：再障有造血系統萎縮現象，骨髓象檢查有明確診斷,治 療,急性白血病的治療已有顯著進展：- 成人AML和ALL完全緩解率分別達60%-85%和72%-77%；5年無病生存率分別達30 %-45%和50%原因支持治療的完善感染的防治，血制品的使用發病機制的逐漸明確聯合化療、髓外白血病的預防及治療、殘余病灶的檢測和治療、新藥的開發與應用、抗耐藥治療等新的治療措施的應用HSCT、免疫治療、靶向治療等,慢性粒細胞血病,臨床表現,各年齡均可發病，以中年最多見男性略多于女性起病緩慢，早期常無自覺癥狀癥狀代謝亢進：乏力、低熱、多汗或盜汗、體重減輕左上腹墜脹,器官浸潤脾大常最為突出。治療后病情緩解時，脾往往縮小，但病變發展會再度增大。約半數患者有肝腫大部分患者有胸骨中下段壓痛和骨骼疼痛當白細胞顯著增高時可以眼底靜脈充血及出血,病程演變,慢性期： 可持續1-4年加速期：加速期可維持幾個月到數年急性變期：為慢性白血病的終末期，預后極差，往往在數月內死亡,加速期,臨床表現：發熱、虛弱、體重下降、脾迅速腫大、胸骨和骨骼疼痛，逐漸出現貧血和出血。對原來有效藥物變為無效實驗室檢查血或骨髓原始細胞10%外周血嗜堿性粒細胞20%不明原因的血小板進行性減少或增高除Ph染色體外又出現其他染色體異常,急性變期（原始細胞危象）,臨床表現：與急性白血病相似實驗室檢查血或骨髓原始細胞或原淋+幼淋或原單+幼單20%，一般為30-80%外周血中原粒+早幼粒細胞30%骨髓中原粒+早幼粒細胞50%出現髓外原始細胞浸潤多數病例的急性變向急粒變發展，20%-30%為急淋變，偶有單核細胞、巨核細胞及紅細胞等類型的急性變,實驗室檢查Laboratory Features,血象骨髓象細胞化學免疫學檢查染色體和基因改變CNSL的實驗室檢查,血 象 Peripheral Blood,WBC數量: 明顯增高，常超過20109/L，疾病早期多在50109/L以下，晚期明顯升高分類:粒細胞增多，可見各階段粒細胞，以中性中幼、晚幼和桿狀核細胞居多，原始細胞一般為1%-3%，不超過10%；嗜酸嗜堿性粒細胞增多。疾病早期血小板多在正常水平，部分患者增多。晚期血小板漸減少，并可出現貧血。,增生度: 明顯至極度活躍分類：以粒細胞為主，粒紅比例可增至10-50：1 - 中性中幼、晚幼及桿狀核粒細胞明顯增多，原粒細胞不超 過10% - 嗜酸、嗜堿性粒細胞增多 - 紅系細胞相對減少 - 巨核細胞正常或增多，晚期減少組化：NAP活性減低或呈陰性反應，治療有效時NAP活性可恢復，疾病復發時又下降，合并細菌性感染時可稍升高,骨髓象 Morphology of Bone Marrow,CML慢性期，出現大量未成熟的粒細胞,CML特征性標志是出現Ph染色體；占90%以上 - t(9,22)(q34,q11),形成BCR/ABL融合基因。其編碼的蛋白為P210。 - P210具有較強的酪氨酸活性，導致粒細胞轉化和增殖。 - Ph染色體可見于粒、紅、單核及巨核細胞中。 慢粒白血病急變過程 中可有其它異常。如（+8）、額外的Ph染色體或17號染色體長臂的等臂染