浙江弘康膠囊有限公司 空心膠囊工藝驗證方案驗證編號:HK-003方案起草人： 章加林 日期： 2010.3.1 方案審核人： 張伯洋 日期： 2010.3.10 方案批準人： 王永明 日期： 2010.3.10 驗證人員： 王永明 章加林 張伯洋 孔春杰 王均明 宋大連 驗證日期： 2010.3.17 目 錄一、 驗證目的二、 驗證機構及職責三、 驗證依據四、 工藝描述五、 關鍵工藝參數六、 驗證計劃七、 取樣計劃八、 培訓九、 附錄十、 再驗證十一、 驗證結果及結論十一、驗證過程最終批準一、驗證目的1、證實生產工藝過程能始終如一地生產出符合預定規格及質量標準的產品，根據驗證過程及三批產品的驗證結果，確認或調整工藝條件及有關參數，保證工藝過程的可行性和重現性。確保按照空心膠囊工藝規程生產出合格的空心膠囊，按照空心膠囊檢測方法檢測，完全達到中國藥典2000年版二部的質量標準。2、通過取樣檢測證實：溶膠-制坯-切割-套合燈檢-包裝-滅菌等工藝流程能保證空心膠囊質量要求。二、驗證機構及職責：驗證機構職 責人 員驗證小組組長負責方案實施全過程的組織及驗證報告王永明質保部負責驗證方案實施、相關文件制訂、驗證過程監控張伯洋生產部負責驗證方案起草、實施相關文件的制訂章加林生產車間負責工藝驗證的實施王軍明設備科參與驗證方案實施、相關文件制訂孔春杰化驗室負責產品的檢測安排宋大連三、驗證依據 1、 空心膠囊工藝規程編號：SMP-F-004-00空心膠囊質量標準批準號：SMP-G-105-00空心膠囊檢測規程編號：S0P-G-106-002、驗證結果判定：2.1三批全合格,且三批產品工藝參數及收率數據相對均一宣布本次驗證成功2.2如一批不合格,應增加兩個批次驗證;如有兩批不合格,宣布本次驗證失敗3、驗證必備條件：3.1關鍵設備已作驗證(化膠鍋、制坯生產線、剪口機、套合機)3.2車間潔凈區潔凈度已作驗證3.3工藝規程，相關的管理規程，崗位標準操作規程，檢驗操作規程及質量標準已制定3.4原輔料，包裝材料檢驗合格3.5生產人員健康證及培訓合格上崗證已齊全四、工藝描述制備工藝：溶膠-制坯-切割-套合-燈檢-包裝-滅菌-理化檢測-入庫。空心膠囊呈圓筒狀，系由帽和體兩節套合質硬且具有彈性的空囊，囊體光潔,色澤均勻，切口平整、無變形，無異臭。五、關鍵工藝參數（1） 中間控制工藝參數工藝步驟關鍵工藝參數描述關鍵參數限度目標控制值控制原因溶 膠溫度、時間溶膠溫度：65-75時間：不得過90分鐘溶膠溫度65-75時間：不得過90分鐘溫度偏高與時間過長降低膠液黏度制 坯車間溫度、濕度線內溫度、濕度膠槽溫度線內濕度1:40-42%線內濕度2:60-62%線內溫度：29-30膠槽溫度A：56-58膠槽溫度B：46-48車間溫度：19濕度：60-70%線內濕度1：40-42%線內濕度2：60-62%線內溫度：29-30膠槽溫度A：56-58膠槽溫度B：46-48車間溫度： 19濕度： 60-70%線內溫度膠槽溫度車間溫濕度均影響膠囊毛坯干濕度及厚薄度；切 割車間溫度、濕度溫度：20-25濕度：55-65%溫度：20-25濕度：55-65%吸潮變軟或干燥脆裂套 合車間溫度、濕度溫度：20-25濕度：55-65%溫度：20-25濕度：55-65%吸潮變軟或干燥脆裂燈 檢車間溫度、濕度溫度：20-25濕度：55-65%溫度：20-25濕度：55-65%吸潮變軟或干燥脆裂包 裝計算平均粒重,稱重裝量0.01萬粒0.01萬粒減少包裝數量誤差長度控制標準（mm）單層厚度控制標準（mm）顆粒均重控制偏差（%）規格基本尺寸極限偏差基本尺寸極限偏差基本重量極限偏差1#帽9.800.200.1100.01580mg5%體16.500.200.1050.015（2） 成品工藝參數關鍵參數關鍵參數限度目標控制值空心膠囊鑒 別呈正反應呈正反應松緊度漏粉不得過2粒2粒脆碎度脆碎不得過15粒15粒亞硫酸鹽不得過0.02%符合規定崩解時限不得過10分鐘10分鐘氯乙醇應符合規定符合規定干燥失重12.5-17.5%12.5.0-17.5%熾灼殘渣不得過5.0%5.0%重金屬不得過百萬分之五十符合規定黏度不得低于60mm2/s不得低于60mm2/s細 菌1000個/符合規定霉 菌100個/符合規定大腸桿菌不得檢出符合規定六、驗證計劃產 品批 次批 號驗證規模生產日期空心膠囊12010030130萬粒2010.3.1722010030230萬粒2010.3.1732010030330萬粒2010.3.17七、取樣計劃 （一）1、取樣檢驗： 根據工藝規程的中間控制點和取樣通則要求取樣檢驗。2、每個部位的樣品，必須單獨測試有關項目。3、檢驗要求3.1所有原輔料必須通過各個原輔料測試標準的內控規定的所有項目。3.3空心膠囊精制完畢3.4性狀： 3.5鑒別。3.6檢查(二)、空心膠囊驗證步驟生產批號：20100301、20100302、20100303工藝操作依據：空心膠囊工藝規程 崗位操作依據：生產指令及崗位操作規程1、 溶膠：工作室：溶膠車間設 備：溶膠鍋及保溫桶。溶膠前準備：溶膠人員根據每個班次的原輔料用量，將明膠色素，鈦白粉，十二烷基進行計算、稱量；將純化水按水膠比例2.6：1計量放入反應鍋，色素用適量溫水化開，鈦白粉以1:10比例溶于水中，經研磨機研磨，研磨時摻入少量明膠，防止鈦白粉液沉淀。溶膠：反應鍋加溫使水溫達65，將稱量好的明膠吸入反應鍋，同時開動攪拌機。繼續加熱至溫度達75,待膠液全部溶化完全，將稱量好的十二烷基投放至膠液里，繼續攪拌約10分鐘停止。靜置10分鐘開底閥，放膠液，用200-250目濾膠袋過濾膠液至保溫桶中。控制保溫桶的膠液重量，依配方比例，將色素與研磨過的鈦白粉投入保溫桶，攪拌均勻，50 保溫老化2-3小時后使用。投料量：20100301：明膠25Kg；鈦白粉259.5g;亮藍11.88g;十二烷基硫酸鈉25g.20100302：明膠25Kg；鈦白粉259.5g;亮藍11.88g;十二烷基硫酸鈉25g.20100303：明膠25Kg; 鈦白粉259.5g;亮藍11.88g;十二烷基硫酸鈉25g. 溶膠開始時間：7：00 ;溶膠結束時間：8：30; 溶膠溫度6575 保溫溫度：50 操作人： 復核人： 2、制坯：工作室：制坯車間 設 備：HTL-JJ-型自動烘干線 蘸膠前準備：烘模具與刷油：模具在蘸膠前，在30-45環境里面烘6小時，烘的過程在生產線烘道內完成。在溫度達30時，生產人員對模具進行刷油，刷油以模具上無油滴痕跡為準。放膠：模具經熱烘處理后，讓烘道溫度降至正常的制坯溫度29-30，設定好蘸膠槽溫度，將保溫桶里的膠放至蘸膠槽中，控制膠槽A溫度：56-58膠槽B溫度：46-48,制坯間溫度19。待蘸膠槽溫度恒定后，控制烘干線溫度：29-30，生產線進行自動蘸膠，先讓二至三排模具蘸上膠液，技術人員目檢濕膠皮厚薄后，確定可以進入烘道進行烘干脫模，然后對烘干的囊體、囊帽的毛坯進行厚薄測量與內控標準相對照。根據偏差情況，對膠液的濃度與生產線參數進行調整至厚薄正常，生產線進行連續性的蘸膠制坯。制坯正常后，制坯技術人員每隔30-60分鐘檢查一次厚薄，適時調整以防止毛坯厚薄偏離標準規定。膠槽溫度 A:56-58 B:46-48室 溫：19 相對濕度：67% 制坯開始時間：13：00 制坯結束時間：19：00 操作人： 復核人： 3.切割工作室：切割車間 設備：WP-856自動剪口機開啟總電源，讓剪口機空轉10分鐘。核對產品的型號、規格、顏色，進行體帽分開切割。在切割時檢查膠囊的長度：A長為9.8mm；B長為16.5 mm；檢查切口的平整度，對膠囊進行稱重，每次100粒，記錄平均粒重。室溫：20 相對濕度：56%切割量：20100301：29.5萬粒20100302：28.6萬粒20100303：28.9萬粒 切割時間：5小時 操作人： 復核人： 4.套合：工作室：套合車間 設備：WP-1200全自動膠囊套合機開動機器，使套合機慢速運轉10-15分鐘讓機器適應車間溫濕度環境；將膠囊放入料斗，打開控制條，啟動風機、電機，待升降針管落滿膠囊后，將控制條復位，開機套合；料斗閥門控制適當，以免膠囊因過多或過少而影響落位。室溫：20 相對濕度：61%套合量：20100301：29.5萬粒20100302：28.6萬粒20100303：28.9萬粒 套合時間：5小時 操作人： 復核人： 5燈檢設備：燈檢臺 室溫：20 相對濕度：63%將成品膠囊置于燈檢臺上，由檢驗人員根據空心膠囊次品內控標準進行目檢，剔除次品；由總檢以每萬粒抽取1千粒的標準，按次品的內控要求對每袋膠囊進行驗收。燈檢總量：20100301：29.5萬粒 20100302：28.6萬粒 20100303：28.9萬粒燈檢人： 復核人：6.包裝：工作室：包裝間 包裝人員對每袋膠囊進行取樣板隨機取樣，每袋抽三至五次，每次一百粒、稱量、計算出每粒膠囊的平均顆粒重，算出每萬粒的重量；按包裝要求，進行稱量包裝，內包材料為聚乙烯薄膜袋，包裝前檢查薄膜袋是否漏氣，稱量好后，對薄膜袋進行扎口；扎口時排掉袋里的空氣，然后，將盛有膠囊的薄膜袋放進已撐開的小箱里。內包規格：7萬粒/袋內包數量：20100301：28萬粒； 內包袋數：4 20100302：28萬粒； 內包袋數：4 20100303：28萬粒； 內包袋數：4外包規格：14萬粒/件； 外包數量：20100301：28萬粒；外包件數：220100302：28萬粒；外包件數：220100303：28萬粒；外包件數：2零頭數量: 20100301：1.5萬粒；20100302：0.6萬粒；20100303：0.9萬粒; 操作人： 復核人： 7滅菌：工作室:包裝車間設備：環氧乙烷氣體鋼瓶滅菌氣體為10環氧乙烷與90惰性氣體混合體，殺菌時將連在環氧乙烷鋼瓶上的注射用針頭插進薄膜袋，然后打開鋼瓶閥門，將氣體打入薄膜袋內，用膠紙貼好針孔。為保證氯乙醇殘留控制在合格范圍內并且能保證殺菌效果，殺菌時保持環氧乙烷混合氣體的流量為0.51.0cm3/萬粒（一般情況下， 30.5cm3 、 20.6cm3 、1#0.8cm3 、 0#1.0cm3/萬粒）。滅菌溫度：23 時間：36小時操作人： 復核人：八、培訓所有參加驗證人員在驗證實施前進行培訓。九、附錄：1、原輔料經檢驗結果符合規定，詳見原輔料化驗記錄。2、本驗證所使用的衡器有：電子秤3、本驗證所使用的設備：名稱規格編號數量制造單位溶膠鍋1500LHG0043新昌縣儒岙白銹鋼制品廠HTL-JJ-型自動烘干線5萬粒/小時HG0054新昌泰隆機械設備有限公司WP-856自動剪口機HG0068新昌武鵬機械有限公司WP1200全自動膠囊套合機HG0074新昌武鵬機械有限公司4、有關工藝規程：崗位標準操作