1 細胞自噬與代謝 1 目錄 自噬的機制與調(diào)控 2 2 自噬 autophagy 細胞自噬 autophagyorautophagocytosis 又稱為 型細胞死亡 是細胞在自噬相關(guān)基因 autophagyrelatedgene Atg 的調(diào)控下利用溶酶體降解自身受損的細胞器和大分子物質(zhì)的過程 比利時科學家ChristiandeDuve在上世紀50年代經(jīng)過電鏡察看到自噬體 autophagosome 構(gòu)造 并且在1963年溶酶體國際會議上首先提出了 自噬 這種說法 因而ChristiandeDuve被公以為自噬研討的鼻祖 ChristiandeDuve也因發(fā)現(xiàn)溶酶體 于1974年取得諾貝爾獎 3 蛋白酶體途徑 降解細胞內(nèi)短壽 short lived 多聚泛素化 ubiquitination 的蛋白質(zhì) 原核生物 通過19S的蛋白酶體能識別靶蛋白的特定氨基酸序列并將其降解 真核生物 則是通過26S的蛋白酶體降解蛋白質(zhì) 內(nèi)吞途徑 將跨膜蛋白運送到溶酶體降解 細胞自噬途徑 而長壽蛋白 long livedprotein 蛋白聚集物及膜包被的細胞器是通過細胞自噬的方式在溶酶體降解 1 1細胞內(nèi)成分的主要降解途徑 4 由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來源的膜包繞待降解物形成自噬體 然后與溶酶體融合并降解其內(nèi)容物 1 2自噬的分類 根據(jù)細胞物質(zhì)運到溶酶體內(nèi)的途徑不同 溶酶體的膜直接包裹長壽命蛋白等 并在溶酶體內(nèi)降解 胞質(zhì)內(nèi)蛋白結(jié)合到分子伴侶后被轉(zhuǎn)運到溶酶體腔中 然后被溶酶體酶消化 CMA的底物是可溶的蛋白質(zhì)分子 在清除蛋白質(zhì)時有選擇性 而前兩者無明顯的選擇性 5 1 2自噬的分類 根據(jù)細胞物質(zhì)運到溶酶體內(nèi)的途徑不同 6 通常認為大自噬是一種非特異過程 但是 在一些情況下細胞器 如 線粒體 過氧化物酶體等 似乎是優(yōu)先包裹的對象 提示有一定選擇性或特異性 1 2自噬的分類 大自噬的非特異性與特異性 7 應激功能細胞自噬是細胞在饑餓條件下的一種存活機制 當營養(yǎng)缺乏時 細胞自噬增強 使非關(guān)鍵成分降解 釋放出營養(yǎng)成分 以保證過程的繼續(xù) 防御功能在細胞受到致病微生物感染時 細胞自噬起一定的防御作用 維持細胞穩(wěn)態(tài)在骨骼機和心肌 細胞自噬有特殊的 看家 housekeeping 功能 幫助細胞漿成分 包括線粒體 進行更新 延長壽命細胞自噬可降解損傷的細胞器 細胞膜和變性蛋白等胞內(nèi)成分 如果細胞自噬受損衰竭 細胞損傷就會堆積 累加 產(chǎn)生老化 控制細胞死亡及癌癥當前 決定細胞自噬導致細胞死亡 還是維持細胞存活的因子尚不完全清楚 所以 細胞自噬與細胞死亡之間的因果關(guān)系還沒有最后定論 1 3細胞自噬的生物學意義 8 1 4自噬過程 自噬的誘導自噬體的形成自噬體的運輸 融合自噬體的裂解 9 1 2自噬過程 10 研究發(fā)現(xiàn)已有35種Atg autophagy relatedgenes 基因及其編碼的蛋白參與自噬體的形成 2 1自噬的分子機制 11 2 1自噬的分子機制 mTORC1 哺乳動物的雷帕霉素靶蛋白復合物1Atg12 LC3 兩種泛素樣加工系統(tǒng) 包裹自噬底物形成自噬體 Atg12 Atg5 Atg16L1 與外膜結(jié)合 促進伸展Atg5 決定膜伸展方向LC3 自噬體標志分子 判斷誘導或抑制Atg9 嵌膜蛋白來回循環(huán)移動活化該激酶復合物從而產(chǎn)生自噬分隔膜 PE 磷脂酰乙醇胺 12 2 2自噬的調(diào)控 依賴mTOR 哺乳動物雷帕霉素靶點 途徑的自噬PI3K AKT mTOR信號通路AMPK TSC1 2 mTOR信號通路其它的信號通路3 甲基腺嘌呤 3 MA 通過抑制Class PI3K的活性抑制自噬 beclin1和UVRAG作為正調(diào)控子 抗凋亡因子bcl 2作為負調(diào)控子共同參與組成Class PI3復合物調(diào)控自噬 GTP結(jié)合的G蛋白亞基G i3抑制自噬 GDP結(jié)合的G i3蛋白活化自噬 死亡相關(guān)蛋白激酶 death associatedproteinlinase DAPK 和DAPK相關(guān)蛋白激酶 DAPK relatedproteinkinase 1 DRP 1 誘導自噬 PKA casein激酶 MAP激酶 calcium途徑也在自噬錯綜復雜的調(diào)控網(wǎng)格中 但其機制還不甚清楚 13 2 2自噬的調(diào)控 PI3K 磷脂酰肌醇 3激酶MAPK 促分裂素原活化蛋白激酶AMPK 腺苷酸活化蛋白激酶TSC1 2 結(jié)節(jié)性硬化復合物1 2Rheb 鳥苷三磷酸酶HIFs 缺氧活化因子紫色的線表示對自噬的正調(diào)節(jié)作用 而黃線則表示負調(diào)節(jié)作用 許多通路都集中于AMPK mTORC1軸上 綠線指mTOR 獨立的通路 14 自噬能清除不正常構(gòu)型的蛋白質(zhì) 并消化受損和多余的細胞器 是真核細胞中廣泛存在的降解 再循環(huán)系統(tǒng) 在細胞新陳代謝 結(jié)構(gòu)重建 生長發(fā)育中起著重要作用 在饑餓和新生兒早期 自噬作用明顯加強 自噬體顯著增多 3 1自噬的代謝功能 15 3 1自噬的代謝功能 16 3 1自噬的代謝功能 自噬在成年哺乳動物饑餓時的作用 在肝臟和心臟中的自噬產(chǎn)生脂肪酸和氨基酸 異化分解產(chǎn)生能量 在肝臟中 這些能量驅(qū)動著糖原異生和生酮作用的發(fā)生 氨基酸是生酮作用和糖原異生的底物 而由脂肪酸生成的乙酰輔酶A只能用作生酮作用 當饑餓持續(xù)時 脂肪和肌肉的降解在為肝臟提供底物時起著越來越重要的作用 而肝臟則為大腦提供葡萄糖和酮體 17 18 與正常組織相比 惡性腫瘤內(nèi)通常不能形成正常的血管 導致腫瘤細胞通常生活在營養(yǎng)不良 生長因子缺乏 氧氣不足的惡劣環(huán)境中 所以 癌癥中自噬的作用具有兩面性 自噬既能夠抑制某些癌變的發(fā)生 也能促進某些腫瘤的生長 自噬缺乏導致自噬底物p62積聚 通過NF B信號途徑誘發(fā)腫瘤 自噬是腫瘤細胞轉(zhuǎn)移過程中脫離細胞外基質(zhì)后的重要成活機制 能促進腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移 3 2自噬與腫瘤 19 3 2自噬與腫瘤 20 總結(jié) 自噬是細胞代謝的主要貢獻者 當外部的營養(yǎng)物質(zhì)缺乏時自噬可以提供內(nèi)源性營養(yǎng) 而且自噬還