低鈉血癥與抗利尿激素分泌不當綜合征 內分泌與代謝病科孫瑩主治醫師 1 1 26 2020 低鈉血癥的流行病學 N 5179 N 739 SIADH被認為是醫院最常見的低鈉血癥病因 APeri等 MinervaEndocrinol39 33 41 TheAmericanJournalofMedicine 2013 126 256 263IndianJCritCareMed Feb2014 18 2 83 87 2 1 26 2020 抗利尿激素分泌不當綜合征 SIADH 由于抗利尿激素的過量分泌或活性增加 導致血鈉降低 血滲透壓下降 尿鈉增多 尿滲透壓升高的臨床綜合征最早由Schwartz等于1957年報道 又稱Schwartz Batter綜合征 3 1 26 2020 抗利尿激素與抗利尿生理 4 1 26 2020 抗利尿激素的分泌 抗利尿激素 ADH 血管加壓素 精氨酸加壓素AVP 9肽激素由室上核和視旁核分泌經神經軸突 室上核 視旁核垂體束 運輸至垂體后葉 儲存在神經末梢的herring小體 經刺激釋放入頸內靜脈 5 1 26 2020 AVP的生理作用 水平衡調節 抗利尿作用 提高遠曲小管和集合管對水通透性 促進水吸收 是尿液濃縮和稀釋的關鍵性調節激素 此外還能增強內髓部集合管對尿素的通透性血管加壓 小動脈收縮 可用于止血 升壓 催產 排乳 與催產素結構功能相似 對垂體激素的影響 增加ACTH的分泌 增加TSH分泌 可用于Cushing綜合征的鑒別診斷 AVP激發試驗 其他 影響記憶 促進肝糖原分解 引起血小板聚集 6 1 26 2020 AVP在腎小管上皮的作用 AQP 2 AQP 水孔蛋白AQP 1 存在于近曲小管 AQP 1 3 4表達不受ADH調控 AQP 2 主要作用靶點 存在于遠曲小管和集合管 AQP 4 AQP 3 7 1 26 2020 AVP分泌的調節 滲透壓調節感應中樞 下丘腦視旁核附近的神經元滲透壓與AVP分泌呈線性關系容量調節容量下降 容量感受器 迷走 舌咽神經傳入 AVP分泌 8 1 26 2020 滲透壓調節最敏感1 的變化即觸發AVP顯著分泌增加容量和血壓觸發閾值達到 10 WilliamstextbookofEndocrinology 13thedition2016 AVP分泌的調節 9 1 26 2020 神經反射調節 胃腸牽拉 膽道手術 咽部刺激 飲水 疼痛 神經遞質促進 DA NE ACH ATII抑制分泌 類阿片多肽 AVP的其他調節方式 10 1 26 2020 SIADH的病因和發病機制 11 1 26 2020 腫瘤 最常見 直接異源性分泌 迷走神經的 胸腔腫瘤 刺激 ADH分泌 肺部腫瘤 小細胞肺癌 燕麥細胞癌 鼻咽癌 胸腔腫瘤消化系統腫瘤 胰腺癌 胃癌 十二指腸癌生殖泌尿系統腫瘤 前列腺癌 子宮內膜癌 膀胱癌肉瘤 淋巴瘤 淋巴瘤相關性嗜血綜合征 尤文肉瘤 12 1 26 2020 肺部病變 機制 肺血管阻力增加 回心血量減少 興奮容量感應常見病變包括 肺部感染 細菌 病毒 結核 膿胸等哮喘 COPD 肺纖維化呼吸衰竭 正壓通氣 13 1 26 2020 中樞神經系統疾病 機制 病變直接刺激或損傷滲透壓感受器 靜脈回流障礙感染 腦炎 腦膜炎 膿腫 落基山斑疹熱 AIDS出血及占位 顱腦外傷 頸部硬膜下水腫 蛛下腔出血 腦血管意外 腦積水 腫瘤 海綿竇血栓其他 多發性硬化 格蘭巴利綜合征 14 1 26 2020 藥物 促進ADH釋放或增強其作用降糖藥物 氯磺丙脲精神藥品 抗精神病藥 三環類抗抑郁藥 SSIR 舍曲林 帕羅西汀 氟西汀 抗癲癇藥 卡馬西平 麻醉藥 全身麻醉藥 巴比妥類抗腫瘤藥 CTX 長春新堿 干擾素 左旋苯丙酸氮芥其他 HCT NSAIDS 可達龍 氯貝丁酯 ACE I也有報道 15 1 26 2020 其他 遺傳性 V2受體突變 活性增加特發性一過性 外傷 應激 手術 麻醉藥物 耐力運動 16 1 26 2020 SIADH的病理生理機制 自由水吸收增加代償 細胞內 細胞外 溶質泵出 利鈉激素尿Na排泄 滲透溶質 鈉 總量減少新平衡 等容性低鈉血癥 17 1 26 2020 SIADH不伴有液體容量的增加 大部分血漿中其他成分濃度并不與Na離子水平下降SIADH的患者常常沒有高血壓 水腫等容量負荷加重的表現動物試驗顯示SIADH起初24h顯示容量擴張 其后顯示出Na離子的繼發丟失使用同位素稀釋技術進行體液容量的測定 沒有發現體液容量顯著擴張 18 1 26 2020 臨床表現和診斷 19 1 26 2020 臨床表現 原發病的臨床表現低鈉血癥 嚴重程度取決于Na水平和發生的速度 快速下降者癥狀顯著而急驟 慢性者癥狀不明顯循環表現 尿量變化不明顯 無脫水體征 無水腫 20 1 26 2020 低鈉血癥的嚴重程度 21 1 26 2020 低鈉血癥的進展速度 以48h為界將低鈉血癥分為急性及慢性如無法確定病程 如無急性腦水腫癥狀考慮為慢性理由 腦對低滲透壓的容量調節在48h左右完成 可避免腦容量擴張產生顱內壓升高 22 1 26 2020 輔助檢查 生化檢查 Na20mmol LAVP升高 非必須 甲狀腺 腎上腺 心臟 肝臟 腎臟功能正常MRI可顯示垂體后葉信號缺失 非必須 23 1 26 2020 SIADH的診斷標準 主要標準有效血清滲透壓 275mOsm L尿滲透壓 100mOsm L血容量正常 臨床評估 尿Na濃度 30mmol L除外腎上腺 甲狀腺以及腎臟功能減退補充標準血清尿酸小于0 24mmol L 4mg ml 血尿素小于3 6mmol LNS輸注無效 2L 尿鈉排泄分數 0 5 1 尿酸排泄分數 12 尿素排泄分數 55 限水有效應符合所有主要標準如主要標準不適用 則補充標準符合越多 則越支持使用利尿劑的患者中 尿酸排泄分數具有很高的診斷價值 JClinEndocrinolMetab2008 93 2991 2997 24 1 26 2020 鑒別診斷 25 1 26 2020 鑒別診斷 等滲 高滲性低鈉血癥 血中存在其他有效溶質 滲透壓增高 細胞內液轉移 導致血鈉下降 程度不重時滲透壓可在正常高限 稱等滲性低鈉病因 血糖升高 甘露醇治療等高血糖治療時應計算校正血鈉 校正血鈉 實測血鈉 2 4 Glu mM 5 5 1 26 1 26 2020 校正血鈉 Mmol L 5 5 11 1 16 7 22 2 27 8 33 3 27 1 26 2020 鑒別診斷 假性低鈉血癥 由于血中脂質或蛋白含量過多 占據血清體積 導致Na檢驗值偏低 但滲透壓正常 采用不需稀釋血清的方法 或進行血氣分析 可獲得準確的數值 NewEnglandJournalofMedicine20033491465 1469 28 1 26 2020 鑒別診斷 細胞外液下降的低Na血癥 體液容量下降的表現 腎前性 胃腸道 出汗等體液丟失 燒傷和漿膜腔積液未充分補充Na鹽 尿Na排泄下降 腎性 慢性腎功能不全 醛固酮下降 失鹽性腎病 腎小管酸中毒 Fanconi腎病 利尿劑使用 HCT等 尿Na排泄增加 29 1 26 2020 鑒別診斷 腦耗鹽綜合征 30 1 26 2020 鑒別診斷 細胞外液增加的低鈉血癥 多見于肝硬化 心衰 腎病綜合征等細胞水腫 潴水多于潴鈉原發病的特點 尿Na降低 腎素升高 醛固酮升高 31 1 26 2020 鑒別診斷 內分泌異常 腎上腺皮質功能不全機制 皮質醇可抑制AVP釋放 腎上腺皮質功能不全時AVP分泌增加 原發性腎上腺皮質功能減退伴有低容量 低血壓 色素沉著和高血鉀 鑒別較容易 繼發性腎上腺皮質功能減退生化改變可完全符合SIADH的診斷標準應注意臨床表現 皮質醇 ACTH 有條件可行ACTH激發試驗 尤其在禁水治療后癥狀加重時應警惕 嚴重甲狀腺功能減低可引起等容量性低Na 不多見 32 1 26 2020 歐洲內分泌協會指南推薦的鑒別診斷指標 尿滲透壓 100mOsm L 反映低滲液體攝入過多 ADH分泌受到抑制尿Na 30mmol L 是有效血容量不足的敏感指標 敏感性0 87 1 特異性0 52 0 83 血清電解質及尿液樣本應同時采集 尿液采用隨機尿即可 細胞外液容量的臨床評估在鑒別診斷的最后進行 受主觀及醫師經驗影響大 輕度脫水和等容量常難以鑒別 EuropeanJournalofEndocrinology 2014 170 G1 G47 33 1 26 2020 歐洲指南推薦的低鈉鑒別診斷流程 考慮低滲液體攝入過多 轉下頁EuropeanJournalofEndocrinology 2014 170 G1 G47 34 1 26 2020 EuropeanJournalofEndocrinology 2014 170 G1 G47 若細胞外液增加 心衰肝硬化腎病綜合征若細胞外液下降 腹瀉和嘔吐第三體腔丟失利尿劑 考慮 利尿劑腎病 若細胞外液減少 嘔吐原發性腎上腺皮質功能減退腎性失鈉Csw若細胞外液正常 SIAD繼發性腎上腺皮質功能減退甲狀腺功能減退 35 1 26 2020 23 6 17 8 10 7 SIADH病因分布 腫瘤CNS疾病藥物肺部疾病醫源性或未知其他 最常見的SIADH病因為腫瘤 其次為藥物和肺部疾病 VerbalisJetal AmJMed2015 129 5 537 36 1 26 2020 治療 37 1 26 2020 處理原發病腫瘤的治療 切除 放化療中樞神經病變處理控制肺部感染 改善缺氧停用與低鈉相關相關藥物制定補鈉的方案和目標 治療 38 1 26 2020 低鈉血癥的糾正原則 基于病情的全面評估 分清緩急急 優先解除低鈉緩 穩定病情同時積極查因密切監測 權衡利弊 控制補鈉速度補鈉速度過慢 腦水腫補鈉速度過快 中樞神經系統脫髓鞘SIADH發生嚴重急性低鈉血癥 腦水腫危及生命者并不常見 39 1 26 2020 脫髓鞘病變 脫髓鞘區 正常神經元 40 1 26 2020 脫髓鞘病變 危險因素 Na升高速度過快 12mM 24h 20mM 48h 酗酒 肝病 噻嗪類利尿劑 抗抑郁藥部位 多見于腦橋 可擴展到中腦 延髓 大腦腳等臨床表現多種多樣 假性球麻痹 四肢輕癱 可有椎體外系癥狀 不自主運動 共濟失調 帕金森綜合征 意識障礙 神經癥狀退而復現 預后難預測 41 1 26 2020 補鈉的推薦目標 補液的速度尚需結合臨床表現考慮調整JournalofEndocrinologicalInvestigation 2016 39 9 991 42 1 26 2020 伴嚴重癥狀的低鈉血癥 即刻處理在20分鐘內輸入3 鹽水150ml 或按體重計算 2ml kg 下同 隨后檢查血鈉 約可升高3 6mmol L 血鈉如未升高5mM 重復上述步驟提升監護等級若Na升高達到5mM 癥狀改善停止高鈉輸注 改用NS24h血鈉上升不超10mM 隨后每24h不超8mM 直至130mM監測血鈉Q6 12hEuropeanJournalofEndocrinology 2014 170 G1 G47 43 1 26 2020 若血鈉升高5mM 但癥狀未改善繼續補鈉 使血鈉以1mM h以內的速度升高如下列任一情況出現 則停止高張鹽水 癥狀改善 血鈉升高達到10mM 或血鈉水平達到130mM如繼續補充高滲鹽水 血鈉檢測q4h考慮癥狀與低鈉是否存在因果關系 尤其注意癥狀明顯而血鈉不甚低的患者 伴嚴重癥狀的低鈉血癥續 EuropeanJournalofEndocrinology 2014 170 G1 G47 44 1 26 2020 高滲鹽水持續輸注速度的估算 此外 還可考慮進行高滲鹽水持續輸注 輸注速度 ml h 患者體重 kg 預計Na糾正速度 mmol L h 例如 患者體重60kg 血Na115mM 預計每小時糾正0 5mM 則給高滲鹽水30ml h 45 1 26 2020 慢性低鈉血癥的治療方法 46 1 26 2020 限制液體入量 為大多數指南推薦的 一線治療 靜脈液體 食物 水果等均應計入入量限制方案存在爭議 可限制于尿量 500ml也有人根據尿Na 尿K 血Na制定方案 1 500ml以內 1 500 700ml 1 1L長期嚴格限制液體存在現實困難 尤其必須使用靜脈藥物者 限水的確切作用缺乏良好的RCT證據NEnglJMed2007 356 2064 72 JournalofEndocrinologicalInvestigation 2016 39 9 991 47 1 26 2020 限