多巴胺能神經損傷與帕金森病的關系摘要 多巴胺能神經損傷與帕金森病發病關系密切，但為何此現象只發生在黑質中，可能與黑質中多巴胺能神經元的基因表達差異有關，也與黑質中小膠質細胞功能異常損壞多巴胺能神經元有關，以及與黑質中多巴胺能神經元胞膜鉀離子通道改變導致細胞損傷有關。總之，發病機制是多因素的。關鍵詞 黑質；帕金森病；多巴胺；神經元；損傷中圖分類號 r742.5文獻標識碼 a文章編號 2095-0616（2011）22-40-02隨著人口老齡化，神經退行性疾病愈來愈多，帕金森病是老年性神經退行性疾病的其中之一，好發于65歲以上的人群。中腦多巴胺能（mda）神經元在人類和動物的運動能力、情緒調節等重要生理過程中發揮著極其重要的作用，這些細胞功能和結構的異常與多種精神疾病如帕金森病等有著非常密切的關系。了解mda神經元的發育過程將有助于理解這些疾病的發生和發展，但迄今為止有關這類神經元發育的分子機制還知之甚少。由于多巴胺神經元分布廣泛，故其損傷不僅表現為神經元類型的臨床表現，也表現出區域性的臨床表現。但在發病的過程中，主要是中腦黑質中的多巴胺神經元嚴重受損，其他部位受損不明顯。故此，帕金森病出現特有的黑質多巴胺能神經元的特異性損傷1。greenamyre等2認為，神經元的損傷與細胞中的多巴胺本身有關，因為多巴胺或其代謝產物在氧化過程中會產生自由基，從而使神經元受傷。但是，帕金森患者的多巴胺能神經的這種細胞應激反應只產生在黑質，出現多巴胺能細胞的缺失，其他部位的細胞無此現象，此現象說明黑質與其他部位中的多巴胺能神經元存在差異3，現綜述如下。1基因的差異表達黑質中多巴胺能神經元的基因差異表達導致了細胞對帕金森病致病因子的易感性，或者增強了對細胞的保護作用。中腦腹側區中的基因異常表達也可能是保護細胞免受損傷。兩者位置相鄰的多巴胺能神經元為何在帕金森病中只表現在黑質，可能是基因的選擇性損傷。1.1-突觸核蛋白和parkin基因的作用-突觸核蛋白基因位于4q21q23，全長117 kb，為常染色體顯性遺傳，對一些酶進行生理調節，它是作用于細胞內的多巴胺存儲來調理多巴胺代謝4，基因的異常可使-突觸核蛋白發生病理性積聚，形成leny小體，導致神經元變性，而該蛋白尤其在黑質中特異表達，增加了帕金森病的好發性5。parkin基因在黑質中最豐富，位于6q25.2q27，其表達的parkin蛋白有酶的活性，參與細胞內異常蛋白的降解，是神經元的保護劑，當基因異常，基酶的活性減弱或消失，異常蛋白不能降解，導致聚積，致多巴胺能神經元受損或死亡，而發生帕金森病6。-突觸核蛋白和parkin蛋白在人的正常腦組織中分布相似，兩者均位于突觸前膜，shimura等7已證實-突觸核蛋白為parkin蛋白的作用底物。故此，parkin基因異常導致parkin蛋白功能損害或缺失，-突觸核蛋白不能被降解在細胞內累積，最終導致細胞受損或死亡，帕金森病從而產生。1.2轉錄基因ebf1的作用印敏等人建立了mda神經元分化過程中全基因表達譜及差異變化基因的數據庫，轉錄基因ebf1通過抑制mda神經元向黑質致密帶的遷移而調節黑質在胚胎期的形成，這對認識發育時期多巴胺能神經元富集的不同神經核團之間（如腹側被蓋區與黑質）如何分離的問題提供重要線索，也顯示出基因早期對帕金森病的影響8。1.3其他基因的異常ptx1、ptx2、ptx3等基因參與調節多巴胺能神經元的分化，特別是ptx3，與神經元的分化、發育調節關系密切。它幾乎都表達于中腦的多巴胺神經元中9。中腦黑質中的多巴胺神經元發育需要ptx3，ptx3也影響中腦腹側區的多巴胺神經元的生存，小鼠模型中去除ptx3則出現黑質中多巴胺神經元缺損明顯，似帕金森病的癥狀，說明ptx3對黑質至關重要10。2膠質細胞的影響帕金森病中，多巴胺能神經元的丟失與膠質細胞的反應性增強呈負相關。近年來的研究表明，腦內小膠質細胞的激活增加了巨核蛋白對神經元的毒害作用，與帕金森病的發病相關11。小膠質細胞激活所釋放的兩種炎癥因子整合素及腫瘤壞死因子在模型小鼠黑質紋狀體內有陽性表達，表明小膠質細胞介導的炎癥損傷參與了帕金森多巴胺能神經元的損害過程12。已發現在黑質致密區中小膠質細胞的密度較其他腦區明顯增高，作為腦內免疫細胞，神經損傷或凋亡的標志是小膠質細胞的增生，目的是清除細胞碎片，產生細胞調節因子，促進組織修復和介導細胞的退變13。星形膠質細胞在帕金森患者的黑質中呈增生狀態，能產生多種具有保護多巴胺能神經元作用的營養因子，其保護作用已在實驗中驗證14。一些外界因素如：在-干擾素等刺激下，星形膠質細胞可產生一氧化氮等炎性因子，破壞線粒體的功能，導致神經元變性。腫瘤壞死因子則可直接作用于多巴胺能神經引起其死亡。3電生理特性的影響黑質中多巴胺能神經元其突觸極化激活的陽離子電流較大，atp依賴的k+通道在黑質中水平較高，線粒體復合體抑制劑作用下，黑質中的k+通道易被激活，導致細胞產生中毒受損15。電生理的異常也能導致黑質多巴胺能神經元發生選擇性損傷，但電生理的異常則定是基因分子出現異常所致，若能找到轉錄表達的基因對研究帕金森病也有較大幫助。已有學者利用細胞的電生理特性來分析比較帕金森病者蒼白球前后區域的電生理特性的差異來明確發生異常的區域，并可作為手術治療的指導依據16。參考文獻1 german dc,manaye k,smith wk,et al.midbrain dopaminergic cell loss in parkinsons disease:computer visualizationj.ann neurol,1989,26:507-514.2 greenamyre jt,hastings tg.biomedicine parkinson:s-divergent causes convergent mechanismsj.science,2004,304:1120-1122.3 matzuk mm,saper cb.preservation of hypothalamic dopaminergic neurons in parkinsons diseasej,ann neurol,1985,18:552-555.4 saha ar,hill j,utton ma,et al.parkinsons disease alpha-synuclein mutations exhibit defective axonal transport in cultured neuronsj.j cell sci,2004,117:1017-1024.5 morfis l,cordato dj.dementia with lewy bodies in an elderly greek male due to alpha-synuclein gene mutationj.j clin neurosci,2006,19:942-944.6 gasser t,muller-myhsok b,wszolek zk,et al.a susceptibility locus for parkinsons disease maps to chromosome zp13j.nat genet,1998,18:262-265.7 shimura h,schlossmacher mg,hattori n,et al.ubiquitination of a new form of alpha-synuclein by parkin form human brain:implications for parkinsons diseasej.science,2001,293:263-269.8 yun m,liu sx,yang q, et al.ventral mesencephalon-enriched genes that regulate the development of dopaminergic neurons in vivoj. journal of neuro science,2009,29(16):5170-5182.9 smidt mp,smits sm,bouwmeester h,et al.early developmental failure of substantia nigra dopamine neurons in mice lacking the homeodomain gene pitx3j.development,2004,131:1145-1155.10 hwang dy,ardayfio p,kang ut,et al.selective loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra of pitx3-deficient aphakia micej.brain res mo1 brain res,2003,114:123-131.11 zhang w,wang t,pei e,et al.aggregated alpha synuclein activates microglia:a process leading to disease progression in parkinsons diseasej.fasebj,2005,19(6):533-542.12 陸明佳，朱沂，楊雪榮.小膠質細胞介導帕金森病模型小鼠的炎癥損傷j.中國組織工程研究與臨床康復，2011，15（11）：1945-1948.13 kim wg,mohney rp,wilson b,et al.regional difference in susceptibility to lipopolysaccharide-induced neurotoxicity in the rat brain:role of microgliaj.j neurosci,2000,20:6309-6316.14 patel nk,gill ss.gdnf delivery for parkinsons diseasej.acta neurochir supp1,2007,97:135-154.15 liss b,haeckel o,wildmann j,et al.k-atp channels promote the differential degeneration of dopaminergic midbrain neur