第七章質量標準研究與穩定性評價 第一節質量標準研究 一 質量標準的分類 一 法定標準1 國家標準 包括 中華人民共和國藥典 和 中華人民共和國衛生部藥品標準 國家標準的要求 具有國內的先進水平 真正具有可控性 2 地方標準 省市自治區藥品標準 新藥經批準后 其質量標準為試行標準 批準為試生產的新藥 其標準試行期為3年 其他新藥的標準試行期為2年 試行期過后 就能轉為部頒標準 二 企業標準 特點 內控標準 方法不夠成熟 能達到某種質控作用 高于法定標準要求 項目比國家標準多 限度比國家標準高 二 質量標準的特性 1 權威性 2 科學性 3 進展性 在新藥審批條例中規定臨床研究用藥品標準 是為保證臨床用藥的質量穩定最起碼的標準 臨床試驗至申請生產過程中均可不斷補充完善 在發給批文號后 質量標準仍有2 3年試行期 在轉為正式標準之前 仍允許補充完善 這是指標準專屬性可加強 檢驗方法考查更加完善 內在質量評價更加嚴謹 限度制定更為合理 但處方原料 工藝絕不允許任何改動 三 質量標準制定前提 安全 有效 是藥品所以成立的大前提 而制定標準則有以下三個先決條件 1 處方固定在制定質量標準之前 必須要求處方固定 確實無誤 毫無保留 才可以進行質量標準的研究和實驗設計 2 原料 藥材 飲片 穩定藥材除藥用部位 產地 采收加工和加工涉及質量優劣外 重要的是藥材的真偽與地區習慣用藥品種的鑒別與應用 3 制備工藝穩定 四 質量標準內容 一 藥材質量標準內容1 名稱名稱 漢語拼音 藥材拉丁學名 2 來源包括原植 動 物的科名 植 動 物的中文名 拉丁學名 藥用部位 采收季節和產地加工等 礦物藥包括該礦物的類 族 礦石名或巖石名 主要成分及產地加工 3 性狀 包括藥材的形態 大小 色澤 表面 質地 斷面 氣味等特征 4 鑒別 1 經驗鑒別 2 顯微鑒別 3 一般理化鑒別 包括呈色反應 沉淀反應 熒光反應等 4 色譜鑒別 主要包括薄層色譜 氣相色譜 液相色譜等方法 5 光譜鑒別 目前使用較多的紫外光譜法和紅外光譜法 少數使用核磁共振法和質譜法 5 檢查 雜質水份灰分酸不溶性灰分重金屬砷鹽農藥殘留量有關的毒性成分浸出物測定 應按藥典規定的方法進行檢查 6 含量測定 測定指標的選擇 藥材新藥一至五類 均要求進行含量測定項目的研究 有效成分清楚的可進行針對性定量 大類成分清楚的 可對總成分如總黃酮 總皂甙 總生物堿進行測定 含揮發油成分的 可測定揮發油的含量 對成分不清楚 而在目前狀況難以闡明的 可測定浸出物的含量 如醚浸出物的含量 醇浸出物的含量 水浸出物的含量等 測定方法選擇 目前常用的有 容量法重量法分光光度法薄層層析 分光光度法薄層掃描法氣相色譜法高效液相色譜法高效毛細管電泳 方法學考察 提取 分離 純化條件的選定 測定條件的選定 檢測波長 色譜條件等線性關系 穩定性試驗 精密度試驗 重現性試驗 回收率試驗 代表性樣品的測定 臨床三批 生產10批 含量限 幅 度的制定 根據傳統鑒別經驗 結合十批以上不同產地或來源樣品的測定結果 確定含量的限度 7 功能主治 包括性味與歸經 功能與主治等項目 8 用法 用量 一般不注明用法 均為水煎湯劑的用量 有特殊用法的 應加以說明 如用法 用量不同 應先寫內服的用法 用量 后寫外用的用法 用量 用分號分開 9 注意事項 包括各種禁忌 孕婦 兒童及其他疾患和體質的禁忌 飲食的禁忌等 10 炮制 按 中藥炮制手冊 進行炮制和闡述 11 貯藏 二 制劑質量標準內容 1 原料藥 藥材 的質量標準及起草說明原料藥 藥材 在國家標準或省 市 自治區標準有收載者 應寫明其基源 藥用部位 主要產地及符合何種標準等 省級標準還需附該藥材的第2 10 11項資料 標準復印件或省級藥品監督管理部門批準件 復印件 如在成藥中進行含量測定的藥味 應在原料藥的質量標準中收載對應的含量測定方法和含量限度 如無前述各級標準的 應提供第2 4 5 6 10 13 15 16 20項資料 隨制劑同時申報 2 成品的質量標準及起草說明 1 名稱 漢語拼音 拉丁名 2 處方 成方制劑應列處方 保密品種不列處方 只列出處方中主要藥味和簡單的制法 處方中各藥名 應以國家標準為準 無國標有地標的 以地標為準 處方各藥按君臣佐使順序寫 處方中藥材未注明炮制要求的 均指干品 但劇毒藥 必須加生字 如生草烏 生半夏等 炮制品在藥材名后括號內加制法 處方中藥量一般固體制劑以1000片 袋計 液體制劑按1000ml計 3 制法 按資料四的制備工藝進行簡要描述 4 性狀 制劑的性狀指成品的顏色 形狀 形態 氣味等 片劑 丸劑如有包衣的還應描述除去包衣后片芯的顏色及氣味 硬膠囊劑應寫明除去膠囊后內容物的性狀 5 鑒別 鑒別對象的選擇 成藥一般藥味多 不可能逐一鑒別 應選擇君藥或臣藥進行鑒別 對藥味多 如20 30味 可分別選出君 臣 佐 使各類代表之一 設計鑒別試驗 毒劇藥必須進行鑒別和限量檢查 貴重藥 必須進行鑒別 鑒別方法 顯微鑒別 以原粉入藥的藥味可采用顯微鑒別 一般理化鑒別 包括呈色反應 沉淀反應 熒光反應等 色譜鑒別 主要包括薄層色譜 氣相色譜 液相色譜等方法 以薄層色譜鑒別使用較多 注意 要求有陰性和陽性對照 標準品或標準藥材 光譜法 包括紫外 紅外 核磁共振 質譜等光譜方法 6 檢查 質量參數類型 主要指專定的檢查要求 如大黃中檢查土大黃素 川烏 草烏檢查烏頭堿的限度等 制劑劑型要求的類型 各種制劑都有要求 應按國家藥典規定進行檢查 控制污染型 重金屬 砷鹽等 浸出物測定 7 含量測定 測定項目的選擇 一般要求對君藥中有效成分或指標性成分 某類有效部位進行含量測定 如因目前的研究基礎或技術限制 君藥不能進行含量測定 可選擇臣藥進行含量測定 但必須有詳細的研究資料 說明理由 劇毒藥材要有限量測定 測定方法 根據測定成分的性質 采用容量法 重量法 分光光度法 薄層掃描法 氣相色譜法 高效液相色譜法等方法 方法學考察 a 提取 純化方法考察 b 檢測波長的選擇 c 測定條件選定 應考察制劑 藥材 陰性對照的測定結果 藥材和制劑所測成分的分離度要達到藥典的要求 陰性應無干擾 d 標準品純度考察 應進行進樣量或點樣量10 g以上進行考察 其純度達到98 以上 附純度考察圖譜 e 標準曲線制作 應考察線性關系 是否通過原點 線性范圍 相關系數等 f 穩定性試驗 一般考察36小時 g 精密度試驗 取同一樣品 連續測定五次 相對標準偏差RSD 不得大于3 h 重復性試驗 同一批號樣品 按樣品測定方法操作 測定五份 相對標準偏差RSD 不得大于3 i 加樣回收試驗 一般回收率要求在95 105 操作復雜的特殊樣品要求在90 110 j 含量限幅度的制定 申報臨床 必須根據原料來源不同的三批以上樣品測定結果 確定含量范圍 申報生產 必須累積十批以上樣品的數據 k 藥材含量與提取率考察 根據不同產地 不同來源藥材的含量測定結果 確定藥材中有效成分或指標性成分的含量范圍 根據藥材含量和成品含量 計算提取率 一般要求提取率在60 以上 對于提取 純化工藝復雜的產品 要求提取率在50 以上 8 申報資料的書寫格式 原料 藥材 的質量標準及起草說明 成品的質量標準及起草說明成品的質量標準 名稱 處方 制法 性狀 鑒別 檢查 含量測定 功能與主治 用法與用量 注意 規格 貯藏 起草說明 第二節穩定性試驗 一 臨床研究用藥品的初步穩定性試驗及文獻資料 藥品的穩定性是其質量的重要評價指標之一 新藥在申請臨床試驗時需報送初步穩定性試驗資料及文獻資料 待試樣品在臨床試驗用包裝條件下 在包裝材料質地和結構上相當于上市藥品的包裝 放置 并記錄室內溫度和濕度 根據該制劑申報資料臨床研究質量標準 草案 所列性狀 鑒別 檢查 浸出物 含量測定等項要求進行 但需注意檢測成分是否能說明該制劑的穩定性 如含大黃制劑 不能單測總蒽醌 應同時檢測游離蒽醌或結合蒽醌才能確實反映其成分的變化 于常溫下進行考察 開始考察的時間應在樣品制備后一個月內 以開始考察的結果為0月結果 以后每月考察一次 不得少于三個月 如預測藥品遠期穩定性 也可在37 40 和相對濕度75 條件下保存 以開始考察的結果為0月結果 以后每月考察一次 連續三個月 如穩定 相當于樣品保存二年內質量穩定 但穩定性試驗結果 仍以常溫下考察為準 考察樣品應在三批以上 各批樣品應達中試以上規模 不得將同一批樣品分成三份代表三批樣品 每批樣品均應留有足夠在穩定性試驗中各次考核所需的數量 報送的初步穩定性試驗資料應說明各項檢測項目的試驗方法 各次試驗數據及原標準規定值均應列表寫明 實驗報告應寫明實驗者或負責人的姓名 單位 并附上有關的文獻資料 制劑初步穩定性試驗報告格式見表7 1 表7 1制劑初步穩定性試驗報告 二 藥品的穩定性試驗和該藥品使用期限的有關研究資料及文獻資料 在申請生產時需報穩定性試驗資料及文獻資料 藥品在上市用包裝條件下 根據生產用質量標準所列項目和方法的要求進行考察 同時應觀察直接與藥品接觸的包