尿毒癥中大分子物質與相關疾病 山西省腎臟病研究所山西省人民醫院李榮山教授 1 尿毒癥中大分子物質與相關疾病 尿毒癥毒素定義尿毒癥毒素分類中大分子物質與相關疾病 2 尿毒癥毒素的定義 3 尿毒癥毒素的定義 尿毒毒素蓄積 腎功能 凈產生 氧化應激 微炎癥狀態 蛋白質修飾 尿毒癥發病 代謝性酸中毒 體液超負荷 電解質紊亂 蛋白質代謝終末產物蓄積 營養不良 激素失衡 其它因素 4 尿毒癥毒素的定義 尿毒癥毒素的特征 潴留于尿毒癥患者體內而且其濃度水平明顯高于正常人有明確的理化性質與分子結構在體內潴留某種溶質與特異的尿毒癥癥狀明確相關采用相同的毒素濃度可以在動物模型再現尿毒癥癥狀 或組織細胞損傷現象清除體內該物質時可以減輕或緩解尿毒癥癥征 5 尿毒癥毒素的分類 目前對毒素的分類大多根據根據其分子量進行 國際國內均無統一標準常規尿毒癥毒素分為三大類 小分子物質 分子量5000Da 6 王海燕主編的 腎臟病學 小分子物質 分子量10000D 尿毒癥毒素的分類 7 根據毒素是否與蛋白結合分類 蛋白結合毒素非蛋白結合毒素根據毒素來源分類 體內正常的營養物質 穩定內環境物質 多肽激素 微量元素 因腎衰而濃度過高體內正常的代謝產物體內因腎衰而發生變化或被修飾物質細菌代謝產物由腸道進入血液 尿毒癥毒素的分類 8 尿毒癥中大分子物質 中分子毒性物質體內蓄積過多的激素 正常代謝產生的中分子產物 細胞代謝紊亂產生的多肽等 歐洲尿毒癥毒素協作組提供 均為多肽或細胞因子 9 10 多肽類 甲狀旁腺素 胰高血糖素 利鈉激素等蛋白質類 2 微球蛋白 白介素 腫瘤壞死因子等被修飾的蛋白質類 氨甲酰化蛋白質或多肽 終末氧化蛋白產物 AGEs修飾蛋白質脂質類 脂質氧化終產物修飾 ALEs 的蛋白質其他 某些抑制激素活性 抑制離子轉運的未知物質 尿毒癥中大分子物質 11 相關疾病 促進尿毒癥性心血管病變的發生發展動脈粥樣硬化 與晚期糖基化終末產物 AGEs 晚期氧化蛋白產物 AOPP 甲狀旁腺激素 多種細胞因子有關 尿毒癥性心肌病變 繼發性甲狀旁腺功能亢進可致心肌成纖維細胞活化及心肌間質纖維化 尿毒癥性心包炎 大多認為是中分子物質引起 12 相關疾病 抑制免疫這類毒素包括粒細胞抑制蛋白I GIP I 粒細胞抑制蛋白 GIP 趨化抑制蛋白 CIP 中性粒細胞脫顆粒抑制蛋白I DIP I 中性粒細胞脫顆粒抑制蛋白 DIP 免疫球蛋白輕鏈等 通過抑制中性粒細胞的趨化性 脫顆粒 對葡萄糖的攝取 氧化代謝等 從而發揮免疫抑制作用 甲狀旁腺激素可增加中性粒細胞彈性蛋白酶的釋放 并影響細胞的遷移 使單核細胞的吞噬功能減弱 13 抑制免疫 14 抑制免疫 15 抑制免疫 16 相關疾病 營養不良瘦素可引起食欲下降 營養素攝入減少 熱力消耗增加 瘦素可抑制下丘腦部位的食欲素 神經肽Y合成 分泌 17 相關疾病 基因損傷 通過改變 18 相關疾病 基因損傷 SchuppN HeidlandA StopperH GenomicDamageinEndstageRenalDisease ContributionofUremicToxins Toxins Basel 2010Oct 2 10 2340 58 19 相關疾病 其他 2 微球蛋白沉積引起透析相關性淀粉樣變 甲狀旁腺激素引起腎性骨病 皮膚搔癢 神經系統功能紊亂 包括中樞與周圍神經病變 等 氨甲酰化蛋白質可引起大腦皮質功能障礙及外周神經病變 氨甲酰化的白蛋白可使藥物的生物利用度下降 氨甲酰血紅蛋白可使氧離曲線左移 氧的釋放減少 造成組織缺氧 20 相關疾病 其他游離免疫球蛋白輕鏈和糖修飾蛋白糖修飾蛋白可誘導多核粒細胞的凋亡 游離IgLCS在體內潴留至少是非特異性免疫防御的減弱和尿毒癥患者感染危險性增加的部分原因 補體 尤其是D因子 可致微炎癥的產生和加速ESRD患者的動脈粥樣硬化 21 甲狀旁腺素與相關疾病 22 甲狀旁腺素與相關疾病 23 甲狀旁腺素與相關疾病 24 甲狀旁腺素與相關疾病 25 甲狀旁腺素與相關疾病 26 2019 12 28 27 甲狀旁腺素與相關疾病 28 甲狀旁腺素與相關疾病 29 甲狀旁腺素與相關疾病 30 糖基化終末產物與相關疾病 31 脂質過氧化物與相關疾病 32 羰基化合物Reactivecarbonylcompounds 激發炎癥反應 單核細胞化學趨化 分泌炎癥性細胞因子 血管平滑肌增殖 血小板的聚集 透析相關淀粉樣變 動脈硬化 腹膜失功能 羰基化物與相關疾病 33 AOPP與相關疾病 34 補體成分D因子 補體與相關疾病 35 補體與相關疾病 36 補體與相關疾病 37 補體與相關疾病 38 在ESRD患者 補體系統是導致微炎癥狀態與加速性動脈硬化的重要參與者 因子D的過度蓄積 補體成分合成亢進 以及CRP對補體的活化過程導致了補體系統高反應現象 在人工體外血路表面間斷性補體活化現象與補體轉換 以及透析液內污染物質向血液轉移現象 氧化應激與羰基化應激反應亢進 補體與相關疾病 39 40 氨甲酰化蛋白與相關疾病 41 細胞因子與相關疾病 42 2 微球蛋白 2 MG 2 MG被羰基化終產物修飾 骨關節部位沉積 透析相關性淀粉樣 2 MG在體內蓄積 抑制鈉鉀酶的活性 延長了神經沖動的傳導 中樞及外周神經病變 尿毒癥性腦病 2 微球蛋白與相關疾病 43 瘦素一種脂肪細胞分泌的對調節代謝具有重要生物活性的多肽激素 通過中樞作用于抑制食欲的神經肽Y的分泌 抑制食欲 減少食量 瘦素可能與營養不良 血壓升高 代謝紊亂 炎癥和粥樣硬化相關 基因損傷 瘦素與相關疾病 44 血液凈化對中大分子的清除 單純HD治療只能清除游離的未與蛋白結合的尿毒癥毒素 而對于對分子質量大于500Da的中大分子及蛋白結合類毒素不能清除 因此單純HD治療對蛋白結合尿毒癥毒素的清除率較低 高通量HD提高了透析膜的孔徑及濾過系數 增加了對流的效率 同時高通量透析膜具有一定的吸附作用 因此對中分子及部分蛋白結合毒素有一定的清除率 但效率較低 樹脂吸附劑具有多孔 吸附速度快 容量大和機械強度高的優點 因此推測對于大分子及蛋白結合類毒素的清除效果更好 初步研究提示樹脂型灌流器對蛋白結合類毒素有一定的清除效應 但清除效率仍達不到HD對小分子物質的清除率 KidneyInt 2004 65 162 741 JNephro l2005 18 464 468 2019 12 28 45 血液凈化對中大分子的清除 301醫院初步研究提示 單純HP治療2小時對蛋白結合類尿毒癥毒素有一定的清除率 清除率在15 50 之間 在相同時間內 HP對晚期糖基化終末產物 瘦素及硫酸吲哚酚的清除效果優于高通量及低通量HD 對同型半胱氨酸及ADMA的清除效果與高通量HD無明顯差別 但均高于低通量HD 來自解放軍總院臨床研究數據 2019 12 28 46 樹脂吸附對細胞因子的清除 細胞因子下降率 變化情況 配對血漿濾過吸附治療多臟器功能障礙綜合征對血清細胞因子水平影響的研究 南京醫科大學第一附屬醫院毛惠娟邢昌贏 47 1 傳統CRRT2 全血灌流加 CRRT3 CPFA模式4 血漿吸附5 雙重分子吸附循環 DPMAS