原料藥注冊法規要求 與DMF文件編寫 及ICH Q7系統回顧,主講人：李宏業 歐美GMP認證高級咨詢師 北京宏匯萊科技有限公司總經理 天津大學制藥工程碩士班GMP課程專職講師,07/10/2019,2,主要議題,CEP證書申請 EDMF/ASMF文件編制 DMF文件編寫要求（CTD格式） 申請文件中的十大缺陷 GMP系統中一些ICH Q7的概念回顧,07/10/2019,3,CEP證書申請 申請種類,化學物質 TSE 草藥/草藥制品 化學+TSE (如: 凝膠, 動物酯衍生物,抑肽酶),07/10/2019,4,CEP證書申請 法規要求,法令 2001/83/EC and 2001/82/EC 歐洲藥典是強制性的 專論和總論 決議AP-CSP(99)4 指南注釋 (ICH + CPMP/CVMP) 對原料藥要求的總論 (CPMP) 雜質檢測 (ICH Q3A) 溶劑(ICH Q3C) = Ph Eur general text 5.4 穩定性試驗 (ICH Q1 + CPMP for existing subst.) GMP (ICH Q7A) TSE (CPMP/CVMP) = Ph Eur general text 5.2.8,07/10/2019,5,CEP證書申請 注重保密性,CEP申請文件直接由生產商提供, 無公開部分( EDMF) 獨立于任何上市申請 保存于特定的嚴格控制的區域 (EDQM) 在EDQM批準的前提下由兩個評審員進行評估,07/10/2019,6,CEP證書申請 如何申請?,完整文檔: CTD 格式 申請表(聲明) 費用: 3000 Euros per dossier 樣品,07/10/2019,7,文件要求,CTD 格式 -2003/01/31實施ICH CTD格式 (5 modules) -適用于U.S.A., EU, Japan,07/10/2019,8,CEP申請文件涉及到的內容 Module 1 行政信息 Module 2 CTD總結 2.1 CTD內容目錄 2.2 簡介 2.3質量全面總結 2.3.S 原料藥 Module 3 質量 3.1 內容目錄 3.2 數據主體 3.2.S原料藥,07/10/2019,9,3.2.S.1 一般信息 3.2.S.2 生產信息 3.2.S.3.2 雜質 3.2.S.4 原料藥質量控制 3.2.S.5 對照品 3.2.S.6 包裝和密閉系統 3.2.S.7 穩定性試驗,07/10/2019,10,CEP申請文件的提交,1份英文（首選）/法文 電子版專家報告（M2） 費用 2+1批樣品,07/10/2019,11,CEP申請受理確認和文件審評,證書秘書處,8天內發出受理通知函。 5個月審評得出結論 1個月實施結論,07/10/2019,12,審評結論,四種結論1 Ph.Eur. 方法可以完全控制質量 頒發CEP證書,07/10/2019,13,審評結論,四種結論-2 Ph.Eur.方法不能完全控制質量，另外提供的信息（新的，經過驗證的分析方法和/或附加試驗）可以保證完全控制質量。 頒發CEP證書,07/10/2019,14,審評結論,四種結論-3 不充分 補充材料:6個月. 3個月 授予證書,07/10/2019,15,審評結論,四種結論-4 Ph.Eur.方法不適合控制該物質的質量或就雜質的檢測方法或TSE評估未達成一致。 拒絕申訴,07/10/2019,16,更新,1. 每5年的例行更新: 6個月 2. 變更 通知: 14天 小變更:AR5天,30天 批準/發補 30天,30天. 大變更:AR5天,90天 批準/發補 30天,30/90天 隨歐洲藥典的更新:3個月,120天 批準/發補 30,30天.,07/10/2019,17,費用,07/10/2019,18,實踐,獲得CEP證書的平均時間21個月（6個月-6年）,07/10/2019,19,要求補充的次數,07/10/2019,20,第一輪評審后平均問題11個（0-25個）,07/10/2019,21,EDMF/ASMF文件編制,編制依據 公開部分（申請人部分） 保密部分（受限部分） CTD 格式 為單一制劑申請， 重復評審,07/10/2019,22,CEP 與 EDMF/ASMF,相同點 1支持性材料，制劑藥上市申請（MAA）； 2證明原料藥質量； 3持有人可以是生產商,貿易商或代理商 4. 符合原料藥GMP ICH Q7,07/10/2019,23,CEP與EDMF/ASMF,不同點 1. CEP 只能用于Ph.Eur.收載的原料藥 EDMF 可以用于所有原料藥 2. CEP EDQM 證書，信息網上可查詢 EDMF EMEA/成員國藥管當局 登記號 3. CEP 獨立申請,集中評估 EDMF依附于制劑申請 4. CEP 一個文件 EDMF 兩個部分（applications part/restricted part) 5. CEP EDQM 執行現場檢查 EDMF 制劑商對GMP符合性負責，自檢/第三方審計,07/10/2019,24,不同申請程序的選擇原則,Ph.Eur.收載的物質, 如: API或藥用輔料,由發酵生產的非直接基因產品,有TSE風險的產品,草藥及草藥制品. CEP(首選) EDMF Ph.Eur.沒有收載的原料藥 EDMF,07/10/2019,25,DMF文件編寫要求（CTD格式）,CTD的背景介紹 CTD的組成與區域特點 原料藥相關部分的詳細介紹,07/10/2019,26,CTD的背景介紹,什么是CTD? Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)人用藥品注冊通用技術文件； 目的：美國，日本，歐盟就藥品注冊的格式達成統一意見； 范圍：人用新藥，包括新的生物技術產品，獸用藥也接受這個格式；,07/10/2019,27,CTD的范圍,07/10/2019,28,CTD的排版要求,CTD中信息的表述要明確、清楚，申請人不應修改CTD的整體結構，以利于審查內容和快速查找。 紙張大?。簹W洲和日本，A4;美國letter紙（ 8.511）文檔和表格應留出余地，以方便在紙張上打印。左手邊空白部分應保證裝訂不受影響。 字體：文檔和表格的字符大小應足以清楚閱讀，建議描述性文檔采用Time New Roman, 12的字符。 縮寫詞應在每模塊中第一次使用時進行定義。 每頁必須有編號頁碼。,07/10/2019,29,總目錄,07/10/2019,30,編號系統,07/10/2019,31,申請文件的構成,模塊1：行政信息和法規信息 本模塊包括那些對于各地區或國家特殊的文件要求，例如申請表，聲明信，總的要求等，其內容和格式可以由各個地區和法規當局的相關注冊機構自行指定。,07/10/2019,32,模塊2部分,模塊2 CTD文件綜述 本模塊是對藥物質量，非臨床和臨床實驗方面內容的高度總結概括，也稱專家報告，必須由合格的和有經驗的人員編寫該部分文件。,07/10/2019,33,編號系統: M2,07/10/2019,34,編號系統: M2（續）,07/10/2019,35,模塊3,模塊3：質量部分 提供藥物在化學，制劑和生物學方面的信息,07/10/2019,36,模塊M3,07/10/2019,37,模塊4,模塊4：非臨床研究報告 提供原料藥和制劑在毒理學和藥理學實驗方面的內容,07/10/2019,38,模塊5,模塊5：臨床研究報告 提供制劑在臨床實驗方面的內容,07/10/2019,39,模塊5,07/10/2019,40,原料藥部分的詳細介紹,M1:行政信息 M2:專家報告 M3:質量信息,07/10/2019,41,美國DMF文件M1要求,對于美國DMF文件，模塊1的要求應包括 （1）COVER LETTER (首頁） （2）STATEMENT OF COMMITMENT (聲明信） （3）Administrative Page（行政信息） （4） US Agent Appointment Letter （美國代理人的指定） （5） Letter of Authorization（授權信） （6）Holder Name Transfer Letter （證書持有人轉移） （7） New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受函） （8）REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （DMF的取消與關閉） （9） Patent statement （專利聲明）,07/10/2019,42,歐洲CEP申請的M1要求,歐洲CEP證書申請： （1）申請表 （2）letter of Authorisation （授權信） （3）declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability（證書持有人與生產商不同的聲明信） （4） letter of declaration of willingness to be inspected （愿意接受檢查的聲明） （5）declaration on the use of substances of animal/human origin （TSE風險的聲明） （6）letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM （愿意提供樣品的聲明）,07/10/2019,43,模塊M2：質量綜述,2.3.S.1 基本信息 2.3.S.1.1藥品名稱 原料藥的中英文通用名、化學名 2.3.S.1.2 結構 原料藥的結構式、分子式、分子量 2.3.S.1.3 理化性質 原料藥的主要物理和化學性質：性狀(如外觀，顏色，物理狀態)；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系數，解離常數，將用于制劑生產的物理形態（如多晶型、溶劑化物、或水合物），生物學活性等。,07/10/2019,44,模塊M2：質量綜述,2.3.S.2 生產信息 2.3.S.2.1生產商 生產商的名稱（一定要寫全稱）、地址以及生產場所的地址。 2.3.S.2.2 生產工藝和過程控制 （1）工藝流程圖：明確寫明，并參見申報資料3.2.S.2.2（第？頁） （2）工藝描述：按反應路線簡述各步反應的反應類型（氧化、還原、取代、縮合、烴化、?；龋鞑椒磻脑稀⒃噭?、溶劑和產物的名稱，終產物的精制方法和粒度控制等；特殊的反應條件（如高溫、高壓、深冷等）應說明。詳細內容參見申報資料3.2.S.2.2 （3）返工； （4） 生產收率和產品批量,07/10/2019,45,模塊M2：質量綜述,2.3.S.2.3 物料控制 生產用物料（如起始物料、反應試劑、溶劑、催化劑等）的質量控制信息（包括來源、質量標準等） 一般以列表的形式,07/10/2019,46,模塊M2：質量綜述,2.3.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制 列出所有關鍵步驟及其工藝參數控制范圍。 關鍵步驟確定依據參見申報資料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（第？頁） 中間體的質量控制參見申報資料3.2.S.2.4（第？頁）,07/10/2019,47,模塊M2：質量綜述,2.3.S.2.5 工藝驗證和評價 無菌原料藥：工藝驗證方案（編號：-，版本號：-）和驗證報告（編號：-，版本號：-） 其他原料藥：工藝驗證方案（編號：-，版本號：-）和驗證報告（編號：-，版本號：-）或者，工藝驗證方案（編號：-，版本號：-） 2.3.S.2.6 生產工藝的開發 簡要說明工藝路線的選擇依據（例如參考文獻或自行設計），簡要描述工藝開發過程中生產工藝的主要變化（包括批量、設備、工藝參數以及工藝路線等的變化）。,07/10/2019,48,模塊M2：質量綜述,2.3.S.3. 結構確證 2.3.S.3.1 結構和理化性質 （1）結構確證 列出結構確證研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和結果。詳細信息參見申報資料3.2.S.3.1（第？頁）。 說明結構確證用樣品的精制方法、純度，對照品的來源及純度。 （2）理化性質 詳細信息參見申報資料3.2.S.3.1（第？頁）。 多晶型的研究方法和結果： 溶劑化物/或水合物的研究方法和結果： 粒度檢查方法和控制要求：,07/10/2019,49,模塊M2：質量綜述,2.3.S.3.2 雜質 按表格列出已鑒定的雜質： 雜質情況分析 雜質名稱，雜質結構，雜質來源 質量標準對于雜質的控制能力 殘留溶劑的測定與方法驗證,07/10/2019,50,模塊M2：質量綜述,2.3.S.4 原料藥的控制 2.3.S.4.1質量標準 按表格方式提供質量標準 2.3.S.4.2 分析方法 列明各色譜方法的色譜條件：有關物質、殘留溶劑、含量等。,07/10/2019,51,模塊M2：質量綜述,2.3.S.4.3分析方法的驗證 按檢查方法逐項提供，以表格形式整理驗證結果。 專屬性，線性和范圍，定量限，準確度，精密度，溶液穩定性，耐用性等,07/10/2019,52,模塊M2：質量綜述,2.3.S.4.4 批檢驗報告 三個連續批次（批號：）的檢驗報告參見申報資料3.2.S.4.4（第？頁） 2.3.S.4.5 質量標準制定依據 質量標準制定依據以及質量標準合理性的討論。,07/10/2019,53,模塊M2：質量綜述,2.3.S.5 對照品 藥典對照品：來源、批號。 自制對照品：簡述含量和純度標定的方法及結果。 詳細信息參見申報資料3.2.S.5（第？頁）。 2.3.S.6 包裝材料和容器 描述成品的包裝形式，包括內外包裝情況；,07/10/2019,54,模塊M2：質量綜述,2.3.S.7 穩定性 2.3.S.7.1穩定性總結 包括長期穩定性實驗，加速穩定性實驗， 2.3.S.7.2 上市后穩定性承諾和穩定性方案 詳細信息參見申報資料3.2.S.7.2（第？頁）。 擬定貯存條件和有效期： 2.3.S.7.3 穩定性數據 總結,07/10/2019,55,模塊2,歐洲CEP證書申請模塊2 按照歐洲EDQM的要求，關于CEP申請有對于模塊2的專家報告的編寫模板，具體要求每一項內容。,07/10/2019,56,模塊3：質量部分,3.1目錄 3.2.S DRUG SUBSTANCE 原料藥 3.2.S.1 General Information 一般信息 3.2.S.1.1 命名 國際非專用名； 藥典（例如USP藥典）名； 系統化學名； 公司或試驗室用名； 其他非專用名； 化學文摘登記號。,07/10/2019,57,模塊3：質量部分,3.2.S.1.2 化學結構 結構式（表明立體化學），分子式和相對分子量。 3.2.S.1.3 一般特性 物化特性和其他特性：外觀、溶解度、熔點、旋光度，晶型，pKa, pH等。,07/10/2019,58,模塊3：質量部分,3.2.S.2.1 生產商 生產商 名稱: 地址: 郵編: 電話: 傳真: 電子郵件:網址： DMF持有人 名稱: 地址: 郵編: 電話: 傳真: 電子郵件:網址： 生產地址 名稱: 地址: 郵編: 電話: 傳真: 電子郵件:網址：,07/10/2019,59,模塊3：質量部分,3.2.S.2.2 生產工藝和過程控制的描述 生產工藝和過程控制的簡要描述。 生產工藝流程圖，包括起始物料、中間體、試劑、原料藥的分子式、分子量、收率、化學結構等。注明操作參數和溶劑。,07/10/2019,60,模塊3：質量部分,生產工藝的文字描述，并包括關鍵工序、中間控制、設備、操作參數的說明。 如有備用生產工藝，應同樣進行描述。 生產批量和產率 給出最大批產量和每一生產步驟的收率范圍。 返工 應寫明什么情況下可以返工，并寫明返工的具體操作。,07/10/2019,61,模塊3：質量部分,3.2.S.2.3 物料控制 生產所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶劑、試劑、催化劑等。 有關起始物料信息， 生產過程中使用的回收溶劑，包括回收母液等的質量標準均應寫明，包括催化劑等,07/10/2019,62,模塊3：質量部分,3.2.S.2.4 關鍵工藝步驟和中間體的控制 關鍵步驟的定義：關鍵步驟是如下這樣的步驟，它的工藝條件、測試要求或其它相關參數必須控制在既定范圍內，從而可以保證最終產品符合其質量標準。 關鍵步驟舉例： 多種物料的混合的步驟； 相變化和相分離的步驟； 溫度和pH需著重控制的步驟； 引入重要分子結構或導致重要化學轉化的中間步驟； 向最終產品中引入（或除去）重要雜質的步驟； 最終純化步驟; 混批。 中間體：中間體的質量標準和控制方法，并注明每一中間體的編號、名稱（包括英文名稱）、分子式等。對中間體的材料提供要求與3.2.S.2.3 物料控制一致。,07/10/2019,63,模塊3：質量部分,3.2.S.2.5 工藝驗證 關鍵工藝參數應經過驗證。應簡單介紹該產品工藝驗證的情況。提供工藝驗證報告。 3.2.S.2.6 生產工藝的改進與變更控制 生產工藝和/或生產地點的重大變更的描述和討論。,07/10/2019,64,模塊3：質量部分,3.2.S.3 結構表征 3.2.S.3.1 結構表征和其他特性 元素分析，紫外，紅外，核磁共振，質譜，X射線粉末衍射，差式熱分析等,07/10/2019,65,模塊3：質量部分,3.2.S.3.2 雜質 無機雜質 重金屬（催化劑），硫酸鹽，氯化物等。包括毒性物質。 有機雜質 遺傳毒性雜質,07/10/2019,66,模塊3：質量部分,殘留溶劑 ICH 1類溶劑：苯等 ICH 2類溶劑：甲醇（3000 ppm）； ICH 3類溶劑：乙醇。 殘留溶劑的分析方法驗證資料需要提供。,07/10/2019,67,模塊3：質量部分,3.2.S.4 原料藥控制 3.2.S.4.1 質量標準 提供該原料藥的質量標準。 3.2.S.4.2 分析方法 質量標準中用到的分析方法的詳細描述。 3.2.S.4.3 分析方法驗證 如果分析方法與藥典不同，應進行分析方法驗證。 3.2.S.4.4 批分析報告 提供近期的連續三批的批分析報告。 3.2.S.4.5 質量標準合理性分析,07/10/2019,68,模塊3：質量部分,3.2.S.5 對照品 對照品的信息 3.2.S.6 包裝容器和密封方式 包裝密封系統的描述。提供包材的質量標準和檢查方法。,07/10/2019,69,模塊3：質量部分,3.2.S.7 穩定性實驗 3.2.S.7.1 穩定性實驗概述和結論 包括實驗條件和具體方法。ICH Q1 3.2.S.7.2 申請批準后的穩定性實驗方案和穩定性保證 3.2.S.7.3 穩定性實驗結果列表 穩定性實驗分析方法及必要的驗證。 穩定性實驗結果。,07/10/2019,70,十大缺陷,Q1:定義起始物料：不接受只經一步合成反應就是粗品的起始物料。 Q2:缺少來源于關鍵物料的雜質/副反應產物的討論（包括起始物料和中間體） Q3:缺少苯等1類殘留溶劑的對其他溶劑污染的討論,07/10/2019,71,十大缺陷(續),Q4:缺少基因毒性雜質討論 CHMP Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities (EMEA/CHMP/QWP/251344/2006 Q5:缺少不同起始物料供應商的討論 Q6:缺少起始物料的質量標準和其它相關信息（信息不充分） 生產用溶劑或試劑的純度試驗，尤其是最終純化步驟用的物料,07/10/2019,72,十大缺陷(續),Q7:缺少歐洲藥典方法是否適用于控制雜質的討論 Q8:包裝密封系統描述:應符合如下指導原則CPMP/QWP/4359/03 EMEA/CVMP/205/04) Q9:雜質限度設定應依據歐洲藥典 2034 Substances for pharmaceutical use. Q10:應提供回收溶劑的質量標準，若與新鮮溶劑不同，應給出理由,07/10/2019,73,GMP系統中一些ICH Q7的概念回顧,生產Manufacturing的定義:包含所有原料藥的生產操作 物料的接收 生產 包裝和重新包裝 帖簽和重新帖簽 質量控制和放行 儲存和銷售,07/10/2019,74,ICH 版本 本指南中“should應當”一詞表示希望采用的建議，除非采用在提供至少在相同的質量控制的情況下證明其有效的可以代替的方法,FDA 版本 本指南中“should應當”一詞表示希望采用的建議，如果按其執行將確保符合cGMP。對于采用的其它方法，如果該方法確實適用則也可以采用 。,“should應當 ”的含義,GMP系統中一些ICH Q7的概念回顧,07/10/2019,75,GMP系統中一些ICH Q7的概念回顧,Q7沒有涉及 生產獸用藥的原料藥 原料藥上市和新藥申請過程中所要求的特定的注冊登記的工作 藥典的要求 制劑中無藥理活性的成分,07/10/2019,76,GMP系統中一些ICH Q7的概念回顧,應用于: 人用藥品（醫用）的API的生產，包括無菌原料藥，但僅包括無菌原料藥滅菌前的操作。 通過化學合成、提取、細胞培養/發酵、天然物料提取、或通過這些工藝相結合而得到的原料藥的生產,07/10/2019,77,GMP系統中一些ICH Q7的概念回顧,應用于: 用于臨床實驗的制劑藥的生產所用的原料藥 使用純血或血漿做為原料的原料藥 使用天然的或重組的有機體通過細胞培養或發酵的方法生產的原料藥或中間體,07/10/2019,78,GMP系統中一些ICH Q7的概念回顧,不包括: 所有的疫苗、全細胞、全血和血漿、全血和血漿的衍生物（血漿成分）和基因治療的原料藥 醫用氣體 散裝的制劑藥 放射性藥物,07/10/2019,79,表 1 Q7A的應用,07/10/2019,80,GMP系統中一些ICH Q7的概念回顧,質量管理(章節2） 質量部門的職責 生產部門的職責 產品質量回顧 自檢,07/10/2019,81,GMP系統中一些ICH Q7的概念回顧,人員管理(章節3） 人員資格 人員的衛生 顧問 質量授權人,07/10/2019,82,GMP系統中一些ICH Q7的概念回顧,廠房與設施(章節4） 設計與結構 公用設施 水系統 特殊限制 照明 下水系統與垃圾處理 衛生和維修保養,07/10/2019,83,GMP系統中一些ICH Q7的概念回顧,設備管理(章節5） 設備設計/結構 設備維保/清潔 設備校驗 計算機化系統,07/10/2019,84,GMP系統中一些ICH Q7的概念