結締組織病相關肺間質病變,上海市第十人民醫院 呼吸科 曹炎炎,結締組織疾病（CTDs)：是一組異質性、免疫介導的、可以累及多個器官的炎性疾病。主要包括RA、SLE、PM/DM、SSc、SS、MCTD、系統性血管炎等。 大多起病緩慢，常有不規則發熱、關節痛、病程長、緩解與加重交替出現。血中丙種球蛋白增高并出現各種抗體。 可有一種以上的CTD同時存在，或可能相互轉化。 可累及多個系統，呼吸系統是重要靶器官,經常侵犯肺及胸膜。,結締組織疾病,間質性肺病 （interstitial lung disease，ILD）,CTD的常見疾病 可以是CTD的首發癥狀 是預后不良的原因之一 是肺動脈高壓(PAH）的原因之一,概念,間質性肺病 （ILD） 是一組以肺泡單位的炎癥和間質纖維化為基本病變的異質性非腫瘤 和非感染性肺部疾病的總稱 彌漫性實質性肺疾病 Diffuse Parenchymal Lung Disease, DPLD 特發性間質性肺炎 Idiopathic Interstitial Pneumonia，IIP 特發性肺間質纖維化 Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF 尋常型間質性肺炎 UIP DPLD=ILD，UIPIPF,ILD的診斷,病史：漸進性呼吸困難、干咳、咯痰、乏力、紫紺 查體：Velcro啰音 PFT：限制性通氣障礙，彌散障礙 影像學：HRCT ABG：低氧血癥 核素：清除速度下降,ILD的HRCT特征,單側或雙側肺臟受累 彌漫性或多灶性分布 各種形態學的異常影 肺實質或間質廣泛浸潤 一大組異質性疾病群,ILD的HRCT改變,網格影：弧形影，索條影，線狀影 結節影 高密度影：磨玻璃，實變 低密度影：囊性變，支擴，air trapping 肉芽腫 混合性,網格影,線、條、帶狀陰影 大、小、細網格影,小葉核心增厚,結節影,大小 分布 密度 背景,沿淋巴管分布結節,小葉中心型結節,沿細支氣管分布結節,隨機分布結節 （血源性）,高密度影,形態：灶性，斑片，大片 密度：磨玻璃，實變，混合性,低密度影,形態：囊狀、片狀 性質：空洞、空腔,支擴,肺囊腫、肺氣囊、含氣囊腔、肺大泡,空氣潴留征 Air trapping,肉芽腫樣影,形態：不規則斑塊影 密度：不均、壞死/囊變 邊緣：不規則或模糊，月暈征 分布：非段非葉性外周性分布 大小：25 cm，單發或多發,ILD的病因診斷,C：臨床學 R：影像學 P：病理學 BALF 血清學檢查：自身抗體,BALF的價值,L、N、Eos，并不能反映疾病活動度 CD4CD83.5，高度懷疑結節病 CD4CD8倒置，NSIP多見，過敏性肺炎 Eos25%，嗜酸粒細胞性肺炎 以L升高為主，激素效果好 以N升高為主，預后差，需要免疫抑制劑,活檢方式,TBLB 經皮肺穿 小開胸 VATS（電視胸腔鏡） 損傷小，恢復快 費用比小開胸貴一倍 需單側肺通氣,CTD-ILD發生率,SSc： 60100% PM/DM：510% RA： 1050% SS： 10% SLE： 313% MCTD：3085%,CTD-ILD分類和相對特異性,沿用IIP分類 每種風濕病有相對特異性的ILD類型 不同類型可并存,2002年ATS/ERS 關于IIP的分類,組織學類型 C-R-P診斷 普通型間質性肺炎 UIP 特發性肺纖維化 IPF/CFA 非特異性間質性肺炎 NSIP 非特異性間質性肺炎 NSIP 機化性肺炎 OP 隱源性機化性肺炎 COP 彌漫性肺泡損傷 DAD 急性間質性肺炎 AIP 呼吸性細支氣管炎 RB 呼吸性細支氣管炎伴ILD RB-ILD 脫屑性間質性肺炎 DIP 脫屑性間質性肺炎 DIP 淋巴細胞性間質性肺炎 LIP 淋巴細胞性間質性肺炎 LIP,UIP-C,在IIP中最為常見(占65%左右)，50歲以上的成年人多發，約2/3患者年齡大于60歲，平均57歲，男女 激素不敏感 病死率5970%，平均存活期約5年 起病隱匿，發熱、乏力、關節、消瘦、漸進性呼吸困難 杵狀指，肺底Velcro啰音 PFT：中至重度限制性通氣障礙和(或)彌散障礙,UIP-R,病變的不均一性 蜂窩肺、間隔增厚、纖維化、炎癥 肺容積縮小、線狀、網狀陰影、磨玻璃、蜂窩變,UIP-P,病變輕重不一、新老并存 間質炎癥+纖維化+蜂窩變 炎癥輕，成纖維細胞灶,NSIP-C,以中老年為主，可發生于兒童，平均年齡49歲 激素效果好 絕大部分預后較好，近半數可痊愈，5年病死率1520% 起病隱匿或亞急性 漸進性呼吸困難、咳嗽 5年內病死率為15%-20%。 是各種結締組織病中間質性肺炎最常見的類型之一 （在一些結締組織病患者，間質性肺病是最初的臨床表現，而且常常是NSIP）,NSIP-R,高分辨CT： 顯示雙肺對稱性毛玻璃影 可為雙肺肺泡腔的實變影或細網格影,NSIP-P,肺泡壁炎癥+纖維化，病變分布時相一致 很少纖維母細胞灶,COP-C,平均發病年齡 55歲，無性別差異，與吸煙無關 病程-患者發病時間相對較短（平均小于3個月）， 40%發病有類似流感癥狀 常有吸氣末的爆裂音，無杵狀指 PFT：限制性通氣障礙 靜息和運動后的低氧血癥 67%激素反應好,COP-R,雙側或單側的實變影 斑片狀實變 95%，小葉周邊不透明區 50% 少見毛玻璃影、小結節影，不引起肺紋理走行改變 主要分布在支氣管周圍或胸膜下分布為主的實變影，尤其是肺下野。,COP-P,小氣道內膠原增生 遠端肺實質機化性肺炎,AIP-C,罕見 49歲，無明顯性別差異 起病急劇 咳嗽、呼吸困難，迅速呼衰，類似ARDS 死亡率60%，多數12m死亡,AIP-R,與ARDS 差別不大，不具備特異性 雙側彌漫性網狀、細結節及磨玻璃影 急劇進展可融合成斑片至實變影,AIP-P,全肺病變均勻一致 滲出期：炎性滲出、充血、水腫，細支氣管、肺泡管、肺泡透明膜形成 后期：纖維母細胞增生、膠原沉積、透明膜吸收,DIP-C,罕見，約占所有IIP的3% 多累及30-40歲的吸煙者, 42歲，男女 隱襲起病，干咳、呼吸困難，半數杵狀指 激素有效，預后較好，10年生存率約70% PFT：限制性通氣障礙伴彌散功能降低 低氧血癥 輕于UIP（有或無蜂窩樣變，但通常不像IUP中那樣廣泛和明顯 ）,DIP-R,中下肺野彌漫毛玻璃影 后期也出現線狀、網狀、結節影 一般不出現蜂窩樣改變（與UIP不同）,DIP-P,全小葉受累，不同程度間質纖維化 ， 病變分布均一 肺泡腔大量巨噬細胞集聚,RBILD-C&R,非常少見，以小氣道陷閉為主，可發展為DIP 網狀-結節狀影，少見磨玻璃影 激素反應好,RBILD-P,細支氣管周圍、小葉中心區輕度炎癥、纖維化、化生 巨噬細胞聚集只限于細支氣管、肺泡管及其周圍肺泡腔，遠端氣腔不受累,LIP-C&R,少見，激素反應好，是否屬IIP仍有爭議 HRCT缺乏特異性：網狀-結節影，支氣管血管束浸潤影，毛玻璃影，囊狀改變,LIP-P,肺泡壁、小葉間隔及血管周圍淋巴樣細胞浸潤，肺泡結構良好 免疫組織化顯示為多克隆B淋巴細胞 如有胸水和淋巴結腫大，應警惕淋巴瘤,CTD-ILD的治療,早期治療 激素 免疫抑制劑：CTX CSA AZA NAC PaO255mmHg時需要長期氧療 治療難以逆轉纖維化 合并感染,類風濕關節炎與間質性肺病,ILD是RA最為常見的肺部表現，標準的X線后前位胸片發現RA患者ILD發生率為20%； 綜合應用HRCT、BAL、肺功能等檢查發現58%RA 患者有ILD異常。,類風濕關節炎與間質性肺病 （胸部X線和肺CT）,病理表現 臨床表現 UIP ： 慢性起病 本病多見于老年男性病人，男女比例1.5-2:1。 臨床癥狀主要為進行性呼吸困難和干咳。 晚期可出現特征性體征：杵狀指。 雙下肺可聞及Velcro啰音。 晚期出現貧血和輕度淋巴細胞增高， 缺氧性肺動脈高壓和肺心病，重者出現呼吸衰竭。 OP 亞急性起病 NSIP 慢性起病 DAD 急性起病 LIP 常見于RA合并SS時，除呼吸困難和咳嗽外， 還有 口眼干燥。,類風濕關節炎與間質性肺病 （病理-X線和CT表現-肺功能 ）,UIP - 肺基底部和周邊部分布，網狀陰影，肺結構扭曲 蜂窩肺，牽拉性支氣管擴張。 OP- 肺泡侵潤影，局灶性、片狀或彌漫性， 外膜和胸膜下分布為主。 NSIP- 磨玻璃樣影或條索樣陰影為主， 以胸膜下和肺基底部分布為主。,早期小氣道功能異常 RA合并ILD時，主要是彌散功能減低和限制性通氣功能障礙 病理-X線-肺功能三者并不平行,病理及X線,肺功能,圖RA3,圖RA5,類風濕關節炎與間質性肺病-治療,單獨使用糖皮質激素，無效者可選用細胞毒藥物； 不同的病理類型具有不同的轉歸。,系統性紅斑狼瘡與間質性肺病,與RA和SSc不同，臨床上出現明顯的間質性肺炎和廣泛的纖維化非常少見。肺間質纖維化發生率較低(3%)。 有1-6%SLE患者的臨床和胸片有間質性疾病證據。 有臨床癥狀的60%SLE患者、38%無臨床癥狀和胸片正常的SLE患者在尸檢和HRCT上發現存在間質性肺疾病。,系統性紅斑狼瘡間質性肺病-臨床表現,SLE間質性肺疾病大多起病隱匿，干咳、活動時氣短，進行性呼吸困難。 急性發作時大多死亡，少數可好轉。 UIP可發生急性狼瘡性肺炎之后，也可作為獨立疾病隱匿出現，患者往往已患SLE數年才出現臨床癥狀。 與特發性肺纖維化不同，SLE 繼發性間質性肺炎常合并胸膜病變，縱膈淋巴結腫大，對激素反應良好。,胸部X線： 彌漫性網狀或網結節狀陰影，以兩下肺野及胸膜下明顯 可見侵潤性陰影和盤狀肺不張 嚴重者可表現蜂窩肺和膈肌升高 胸部HRCT： 胸部X線無異常者行胸部HRCT檢查，發現異常者可達38-45%。 早期磨玻璃樣改變，小葉間隔增厚，以中下肺及外帶明顯 晚期蜂窩肺改變 UIP型HRCT表現網狀陰影，小葉間隔增厚和蜂窩肺改變,系統性紅斑狼瘡間質性肺病-胸部X線和CT表現,系統性紅斑狼瘡間質性肺病-胸部X線和CT表現,圖-SLE1,系統性紅斑狼瘡間質性肺病-胸部X線和CT表現,圖SLE2,系統性紅斑狼瘡間質性肺病-肺功能檢查,典型限制性通氣功能障礙，肺總量、肺活量均降低，彌散功能障礙。 可發現無癥狀和胸片未見異常的早期肺間質病變。,系統性紅斑狼瘡間質性肺病-治療,根據肺間質性疾病病理類型，單獨使用糖皮質激素或聯合環磷酰胺或硫唑嘌呤治療，部分病例有一定療效； 纖維化嚴重者療效欠佳。,多發性肌炎和皮肌炎(PM/DM)與間質性肺病 （臨床表現及病理學特點）,間質性肺炎和肺纖維化 臨床表現差異很大 多以亞急性起病，進行性氣短，紫 紺，動脈血氧下降。 急性起病多死于呼吸衰竭，臨床經過類似AIP或ARDS，預后不佳。 早期體征不明顯，偶可聞及Velcro啰音。后期有杵狀指。 DM并發間質性肺病時，甲周紅斑，雷諾現象，關節疼等較明顯，有的病人 可發生皮膚壞死。 病理表現：DAD、BOOP、NSIP、UIP、LIP,尋常型間質性肺炎 (UIP),圖 DM1,圖PM1,圖PM3,多發性肌炎和皮肌炎(PM/DM)與間質性肺病 （治療及預后）,治療 激素用于最初的治療（40-60mg/d)。 口服或靜脈應用環磷酰胺用于病情進展的患者。 無進展患者，以硫唑嘌呤或甲氨蝶呤為主的免疫抑制劑治療可以控制疾病。 預后 組織病理學對PM/DM預后判斷非常有用，DAD或UIP患者預后不良，5年生存率33% OP預后好 NSIP預后也較好。,系統性硬化癥與間質性肺病 （ 臨床表現）,主要侵犯皮膚、消化道、呼吸道，呈多系統、多器官損害。預后不良，死亡常與腎、心血管、肺受累有關，肺臟并發癥是導致SSc死亡的第一位原因。 SSc肺部發生率高達70-100%，進行性發展，與病程長短平行。 肺臟損害可出現全身皮膚損害之前，最早可長達7年。 早期肺部可無任何癥狀，但肺功能測定可有彌散障礙。 隨肺纖維化加重，可出現呼吸困難、干咳，肺底部爆裂音。,系統性硬化癥與間質性肺病 （ 病理-影像學）,病理 -NSIP、UIP、DAD、OP、LIP 影像學 肺基底部和胸膜下，主要表現網狀影、膜玻璃樣影、牽拉性支氣管及細支氣管擴張、蜂窩肺 NSIP-磨玻璃樣陰影和不規則的網格狀陰影混合出現，少量或無蜂窩肺 UIP -蜂窩肺,圖SSc2,圖SSc2,圖SSc3,系統性硬化癥與間質性肺病 （ 肺功能檢查）,限制性通氣功能障礙和彌散功能障礙，包括肺活量降低、肺順應性降低、用力呼氣容積與肺活量之比增加以及DLco降低； DLco降低是早期發現SSc肺間質病變敏感指標之一 肺功能檢測可以檢測疾病的進展及對治療的反應 是預測預后的指標之一,系統性硬化癥與間質性肺病 （ 治療）,缺乏對照研究，沒有明確規定 目前資料顯示，環磷酰胺口服或靜脈應用，再加用小劑量激素，可以穩定和改善肺功能和HRCT，停用環磷酰胺后多數肺功能下降。,干燥綜合征與間質性肺病 （流行病學-病理-臨床）,ILD是SS最常見的彌漫性肺實質疾病，可以是首發癥狀。在原發性SS中，間質性肺疾病的發生率8-38%。 病理改變 NSIP是最常見類型，其次是UIP、OP、LIP （LIPS是唯一與SS相關的最為常見的疾病實體） 臨床表現 氣短、疲乏、咳嗽、反復呼吸道感染,干燥綜合征與間質性肺