冠心病、糖尿病等高 危人群血脂治療策略,湘雅二醫院 心內科 王鐘林,主要內容,冠心病的整體防治（他汀在其中的地位） LDL-C降低的目標或幅度 降脂觀念的漸變 糖尿病降脂治療考慮 應用較大劑量辛伐他汀的必要性和安全性,一、防止病變發生或進展,AS是一多危險因素所致的慢性、進展性病變 四大主要危險因素：吸煙、血脂異常、高血壓和糖尿病 血脂異常（尤其是膽固醇升高）是最為重要的危險因素 基礎與臨床研究證實：防止AS，降脂最重要,Gould AL et al. Circulation. 1998;97:946-952.,降低膽固醇的臨床益處,38個臨床研究的 meta-分析證實總膽固醇每下降10% CHD 死亡危險下降達 15% (P0.001) 總死亡率下降達 11% (P0.001) 所有的治療形式下降是是相似的 降低膽固醇不增加非冠心病死亡,LDL-C降低幅度與心臟事件減少（%） 58項他汀臨床試驗（治療者76359；安慰者71962） Law MR. BMJ, 2003;326:1423),現有的他汀類研究結果表明,他汀類的臨床獲益與服藥時間相關 治療時間越長, 獲益越大 LDL-C降低幅度越大,獲益越明顯 LDL-C降低1.5mmol/l, 獲益最明顯 相當于服用他汀后LDL-C降低40%.,2003年4月 FDA批準： 舒降之40mg 作為冠心病和冠心病高危患者的起始劑量,血脂水平為目標,易損病人為目標,降脂治療觀念的漸變,人群中篩選需治療的血脂水平 只有血脂水平高于正常者獲益 從小劑量開始調整 目標是“正常” 水平 有流行病學和觀察資料為基礎,心血管高危人群 血脂基線低者也能獲益 從臨床試驗證實的劑量開始 目標是繼續維持治療 以隨機臨床試驗證據作為基礎,二、緩解癥狀或防止事件 （1.冠心病的基礎治療措施）,解除狹窄 斑塊消退：他汀類；鈣拮抗劑；ACEI？ 穩定斑塊：他汀類； ACEI？ 機械作用：冠脈介入治療 緩解痙攣 直接解痙：硝酸酯類；鈣拮抗劑 間接解痙：他汀類（改善冠脈內皮功能）,辛伐他汀治療12個月血管內超聲研究,40例冠心病患者 82.5%曾接受PCI 舒降之40mg/d, 治療12個月(2例未達標增至80mg/d) LDL-C降低42.6% 冠脈內超聲檢測斑塊體積 Jensen LO, et al. AHA 2003,辛伐他汀減少動脈粥樣硬化斑塊體積 （IVUS測定）,Coronary plaque volume (mm3),Jensen l. et al Abstract AHA 2003,Simvastatin 40 mg 12 months,Baseline,Diet 3 months,50,40,30,*,* p0.01 vs. baseline,二、緩解癥狀或防止事件 （2.抗栓、抗心缺血治療措施）,抗血栓形成 抗血小板：阿司匹林；ADP受體抑制劑；他汀類；GPIIb/IIIa拮抗劑 抗凝：肝素；華法令；直接凝血酶抑制劑；他汀類 心肌缺血、缺氧 老三類藥（硝酸酯類、阻滯劑和鈣拮抗劑） 新三類藥（他汀類、曲美他嗪、ACEI？）,三、防范與減輕事件后果,盡早明確診斷（胸痛中心建立） 盡早冠脈介入治療（建立綠色通道） 盡早溶栓治療 阿司匹林 阻滯劑 他汀類 ACEI,最新結果: PROVE-IT,4162例急性冠脈綜合征患者不同他汀治療24個月 LDL-C降至62mg/dl 或95mg/dl(分別降低42%和10%) 前者較后者一級終點降低16%; 總死亡危險性降低28% N ENG J Med 2004;April 8,四、穩定易損心肌,防治心室重構：ACEI；他汀類 防治心衰：ACEI； 阻滯劑；他汀類 防治心律失常：ICD；胺碘酮； 阻滯劑；他汀類,他汀類抗心律失常的可能機制,延緩斑塊進展或促進斑塊消退 穩定斑塊 改善冠脈內皮功能, 減輕心肌缺血 抗氧化作用, 減少氧自由基對心肌損傷 改善對心臟植物神經控制功能,他汀益處與基線LDL-C濃度,LDL-C濃度越高他汀獲益越大？ 他汀獲益與基線LDL-C無關？ 基線LDL-C低他汀亦可獲益？,*,HPS:不同LDL基線水平患者的5年主要血管事件,舒降之40mg的益處與基線血脂水平無關？ LDL基線水平低(2.6mmol/l)者舒降之40mg也獲益.,2003歐洲高血壓指南的降脂治療的建議 首次將LDL-C/TC的降幅作為治療目標,二級預防：對象為冠心病、外周動脈疾病、缺血性腦卒中、 50歲糖尿病或10年病史 起始值: TC3.5mmol/L, 他汀類降脂治療 目標值(1): TC降30%; LDL-C降40% 目標值(2): TC：4.0mmol/L; LDL-C：2.0mmol/L J Hypertension, 2003,21:1011.,述評： 膽固醇達標，提法在先，較為普及，已被大多數人接受。 膽固醇降低百分比，似有較多的科學證據，且有其合理性。 兩個達標都可考慮 ？ LDL-C2.6者, 用目標值; LDL-C2.6者, 用降低百分比。,2001 年發表的ATP III,將糖尿病視為CHD 等危癥,糖尿病作為冠心病等危癥,10年內患CHD危險 20% 患CHD后死亡率高 心肌梗死急性期死亡率高 心肌梗死后死亡率高,糖尿病常見的血脂異常,脂蛋白結構和大小變化（小而密LDL） 脂代謝相關酶活性改變（LPL、HL） 膽固醇逆轉運障礙 載脂蛋白糖化 脂蛋白氧化 Lp(a) 升高和修飾。,英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）,19771991 2693例2型糖尿病，無動脈粥樣硬化相關性疾病，年齡2565歲，空腹血糖7mmol/L。所有資料齊全，追蹤觀察8年（中位時間）。 每3個月臨床隨訪一次。 觀察終點：冠心病（致死性或非致死性心肌梗死或臨床心絞痛伴心電圖異常）；致死性或非致死性心肌梗死；致死性心肌梗死。,冠心病風險比估算,LDL-C 1mmol/L 1.57 (1.37-1.79) HDL-C 0.1mmol/L 0.15(0.08-0.22) SBP 10mm Hg 1.15(1.08-1.23) HbA1C 1% 1.11（1.02-1.20),LDL-C濃度是糖尿病者冠心病的最強預測指標,Strong Heart Study對4549位受試者（包括2034例糖尿病患者）進行評估： LDL-C 10mg/dL，冠心病危險 12%。 HDL-C 10mg/dL，冠心病危險 22%。 Barbara V, et al. Arterioscler Thramb Vac Biol. 2000;20:830-835.,Adapted from Stamler J et al Diabetes Care 1993;16:434-444.,每10,000 人/年的心血管死亡率,糖尿病 非糖尿病,總膽固醇 (mmol/L),0,20,40,60,80,100,120,140,4.7,4.7-5.1,5.2-5.7,5.8-6.2,6.3-6.7,6.8-7.2,7.3,160,膽固醇水平低的糖尿病患者的心血管死亡危險性高于膽固醇水平高的非糖尿病患者,述評,DM患者LDL 危險性更大：sLDL多，糖化LDL更易氧化。 TG是冠心病的危險因素，但本研究中不是獨立的。 糖尿病患者冠心病的五大危險因素：LDL-C ，HDL-C ，高血壓，高血糖，吸煙。,4S研究結果,4444名受試者中有202例糖尿病患者 進行回顧性亞組分析發現辛伐他汀能夠降低糖尿病患者發生冠心病事件的危險性達55%，較非糖尿病者更為有效。,0.60,0.70,0.80,0.90,1.00,4S研究: 糖尿病亞組總死亡率降低,Pyrl K et al. Diabetes Care. 1997;20:614-620.,存活比例,隨機化后年,- P=0.08,- P=0.001,糖尿病，辛伐他汀,糖尿病，安慰劑,非糖尿病，辛伐他汀,非糖尿病，安慰劑,29%,43%,4S: 糖尿病亞組主要冠心病事件減少,Pyrl K et al. Diabetes Care. 1997;20:614-620.,無主要冠心病事件比例,隨機化后年,- P=0.002,- P=0.0001,糖尿病，辛伐他汀,糖尿病，安慰劑,非糖尿病，辛伐他汀,非糖尿病，安慰劑,32%,55%,糖尿病血脂異常的治療,控制好血糖 飲食治療 必要時減輕體重 控制冠心病的其他危險因素 上述措施后血脂仍高，服用降脂藥物。,糖尿病降脂治療,糖尿病患者積極治療血脂異常，可明顯降低冠心病危險性； 治療主要是針對降低LDL-C； 對于已有冠心病者治療目標值為LDL-C2.6mmol/L (100mg/dL); 降脂治療首選他汀類。,亞洲人是否需要較大劑量他汀類？安全性如何？,GOALLS 研究(Getting to Appropriate LDL-C Levels with Simvastatin ) STATT研究（Simvastatin Treats Asians To Target）,*美國：2.6mmol/L(100mg/dl) 歐洲： 3.0mmol/L(115mg/dl) Chung N et al. Clin Ther 2001;23:858-870 Garmendia F et al. Curr Med Res Opin 2000;16(3):208-219.,亞洲和非亞洲患者對舒降之 20-80mg 均有良好的耐受性,舒降之40mg對國人的療效和安全性如何？,舒降之40mg國內經驗 顯著降低LDL-C和TC,舒降之40mg 治療比20mg更顯著降低LDL-C/TC，N=84,p0.05,LDL-C的療效,TC的療效,李幫清 胡大一等，中國醫藥導刊，2003 第4期,入組前40mg組和20mg組TC 3.74 0.72,3.63 0.70,舒降之40mg國內經驗: 進一步提高達標率,Zocor 40mg比20mg進一步提高達標率，N=84*,P0.05,李幫清 胡大一等，中國醫藥導刊，2003 第4期,舒降之40mg國內經驗:具有良好的安全性,李幫清 胡大一等，中國醫藥導刊，2003 第4期,舒降之40mg與20mg 均有良好的安全性,*兩組未見伴有CK升高的肌痛，無CK與ALT升高2倍的病例,舒降之40mg國內經驗 2周顯著降低LDL-C和TC,*P=0.02 *P=0.04,Li Jian-Jun etal, Clin Cardiol, 2003, in pressing,*,*,N=42,本院經驗： 病例選擇,急性冠脈綜合征患者95例 不穩定型心絞痛 57 急性心肌梗死 38,病例分組,對照組： 26 例 舒降之20mg/d：37 例 舒降之40mg/d：32例 （治療2周后復查）,性別、年齡特點,分組 男/女 年齡（歲） 對照組 19/8 64.58.6 舒降之20mg/d 28/11 63.210.9 舒降之40mg/d 26/5 64.19.5,血脂的變化（一）,血脂的變化（二）,舒降之的不良反應,對照組 舒降之20 舒降之40 腹部不適 1 0 1 頭痛頭昏 2 1 1 ALT升高3倍 0