TOBISHI 廠房與設施驗證 頁次： 41172011制藥用水驗證方案驗 證 方 案驗證項目名稱制藥用水系統的再驗證方案頁次：1/17驗證方案編號分 類廠房與設施驗證起 草 人日 期 年 月 日Xxxx審核日 期Xxxx審核日 期Xxxx審批日 期xxxxx批準日 期修改內容增加微生物警戒限度、糾偏限度分析評價修改原因藥品質量管理規范（2010年修訂）要求修改人修改時間目 錄引言1.1概述1.2驗證目的1.3驗證職責1.4制藥用水系統描述1.5驗證文件 2.驗證合格標準3 制藥用水系統監測計劃4.驗證的實施及結果評價4.1生活飲用水的驗證4.2純化水的驗證4.3注射用水的驗證5制藥用水的驗證總結及建議引言1.1 概述：1.1.1公司藥品（注射劑）生產所使用的制藥用水是由B區一層水處理間的水系統生產，此水系統包括純化水系統和注射用水及純蒸汽系統。1.1.2水系統是完成安裝及IQ、OQ、PQ后，為針劑車間常年提供制藥用水，每年按規定的監測計劃進行監測及驗證計劃進行再驗證工作，證明了該系統運行是穩定的，能夠提供質量合格的制藥用水。1.1.3此次水系統的驗證是為生產車間長期供水情況下而提出的長期考察方案。在注射劑生產的同時，按預定的監測計劃對水系統各使用點進行監測，確認符合標準要求。1.2驗證目的：確認純化水系統、注射用水及純蒸汽系統是否符合GMP要求，考察系統的生產運行及質量監測狀況，對增加的警戒限度、糾偏限度進行確認，保證系統可以長期穩定的按照工藝要求提供合格制藥用水。1.3驗證職責：驗證負責人員起草驗證方案。驗證小組負責驗證的實施。質量管理部驗證管理負責審核驗證方案，并對驗證結果進行評價。1.4制藥用水系統描述：生產廠家：安裝位置： 1.4.1純化水系統：概述：xxxxxxxxxx水處理系統，它的核心是RO反滲透和EDI電除鹽設備以及前預處理系統，淡水產出能力為3噸/小時，主要為制水間的蒸餾水機制備注射用水和純蒸汽提供原料水，也為生產車間、質檢化驗室、動物室和科研實驗室等提供清洗和實驗用純化水，生產車間采用循環供水。本設備采用西門子PLC控制，HITECK觸摸屏操作，正常情況下運行自動操作程序，也可以手動操作。純化水系統主要流程為： 加鹽飲用水多介質過濾器活性炭過濾器軟化器5m精密過濾器RO反滲透 NaOH加藥裝置 EDI電除鹽純化水儲罐254nm紫外燈照射殺菌0.22m過濾器 各使用點純化水儲罐 2)純化水制備工藝管理控制要點：A.純化水制備輔助系統要求：壓縮空氣壓力：不小于0.5Mpa；飲用水壓力：3bar4 bar。B多介質過濾：開關機原水（飲用水）自動反洗2min，定期手動清洗。C活性炭過濾：開關機自動反洗2min，定期手動清洗。活性炭過濾器應定期純蒸汽滅菌（115，10min）。非連續生產，根據生產計劃在開始供水前滅菌，連續生產每月滅菌一次。D軟化：經活性炭過濾的水流入軟化柱進行水質除鹽軟化。E反滲透：軟化后的水經過5m過濾器，被送入反滲透膜內，產水電導小于7.0s/cm。F. EDI：淡水進水壓力不得大于0.4Mpa。電導小于1.0s/cm，否則進行藥劑清洗。G254nm紫外燈照射殺菌和過濾：純化水儲罐中的水由供水泵送出，依次254nm紫外燈和0.22m過濾器：供生產各使用點及蒸餾水機，并回流回純化水儲罐。在正式供水前，應在0.22m過濾器后的取樣口取樣化驗并合格。 H質檢、科研清洗器具用水：另一管道供水，經1m過濾器和0.22m過濾器送至各使用點。I非生產期間運行操作： 1）停產期間，如果停機時間較短，系統應每7天運行60分鐘以上，以防止微生物污染。2）停產時間較長時（兩個月以上），應對反滲透膜進行化學清洗并充滿保護液。注意：系統處于自動狀態時，不得開啟手動開關，反之亦然。I質量控制： 制水崗：制水崗純化水取水口取樣，項目包括：電導率、酸堿度、氨鹽，生產用水時電導率每一小時記錄一次，其它項目每二小時化驗一次；質量控制部門：生產前制水崗取樣口按中國藥典標準進行全項檢驗，合格后才能生產使用，生產過程中，每周全項檢驗一次。1.4.2注射用水及純蒸汽生產系統制備的注射用水是為生產車間藥品制造提供藥液配制及容器、設備清洗用水。制備的純蒸汽是為生產車間設備、容器、衣物及其他物品滅菌使用。系統為意大利STILMAS公司生產的四效蒸餾水機HPMS504S及循環系統，主要設備還包括注射用水儲罐、循環泵（兩臺一用一備），將水送至6個用水點：1#注射液車間洗瓶室、2#清洗消毒室、3#注射液車間二層配液室、4#B級區滅菌室，5#乳劑三層清洗滅菌室、6#乳劑三層配制室，未使用的水流回儲罐。1）注射用水及純蒸汽生產系統工藝過程：A貯罐內純化水經供水泵送入蒸餾水機內，經過預加熱器加熱進入一級蒸發器，被工業蒸汽加熱，一部份變成純蒸汽，一部份流入下一級蒸發器繼續加熱蒸發；B二、三、四級蒸發器內加熱源為上級蒸發器產生的純蒸汽，這些純蒸汽在加熱純化水的同時被冷凝成注射用水，流入預熱器，然后進入終端熱交換器，一同流入注射用水儲罐。C根據不同的設定，可以控制注射用水生產、純蒸汽生產或二者同時生產模式。制備純蒸汽時，壓力在2bar4bar時各用汽點便可正常使用。D注射用水進入儲水罐，當液位高于低液位時，啟動一臺循環水泵，系統開始循環，循環過程中注射用水水溫設定在8085（回水溫度不得低于70），電導率保持在1s/cm以下。E各個用水點可根據需要，通過設定，取用3580任意水溫下的注射用水。F工藝過程詳見注射用水及純蒸汽生產生產工藝流程圖2) 注射用水及純蒸汽制備工藝管理控制要點：A.注射用水及純蒸汽制備輔助系統要求：壓縮空氣壓力：3bar6 bar；純化水壓力：1.6bar2.2bar；冷卻水壓力：3bar4bar；工業蒸汽壓力：4bar8barB系統的滅菌：每次正式生產供水前，循環系統須進行兩次來滅菌，第一次滅菌后把滅菌水排掉，再蒸新水進行第二次滅菌，把滅菌水排掉，再蒸新水，方可8085循環使用。整個生產周期結束后，再進行一個滅菌處理，把滅菌水排掉，整個循環系統密閉，停止運行。C注射用水的電導率應在1s/cm以下，蒸餾水機出水溫度介于7597。D質量控制：制水崗：制水崗注射用水取樣口取樣，項目包括：電導率、pH值、氨鹽生產用水時電導每一小時記錄一次，其它項目每二小時化驗一次；質量控制部門：生產前各取水口取樣，項目包括：關鍵取水口如制水崗、清洗、洗瓶按中國藥典標準進行全項檢驗，其它取樣口進行部份項目檢驗，合格后才能生產使用，生產過程中，對關鍵取水口、關鍵項目按監測規定頻次進行監測，制水崗取樣口每周全項檢驗一次。1.5驗證文件2. 驗證合格標準2.1生活飲用水標準：生活飲用水國家標準 GB 5749-2006和飲用水內控標準菌落總數警戒限度：50CFU/ml, 糾偏限度：80 CFU/ml。2.2純化水標準：在中國藥典2010年版標準的基礎上增加“細菌內毒素項目”。項 目 名 稱內控標 準 性狀檢查酸堿度硝酸鹽亞硝酸鹽氨電導率總有機碳不揮發物重金屬細菌內毒素微生物限度貯藏本品為無色的澄清液體；無臭，無味。應符合規定應符合規定（0.000 006%）應符合規定（0.000 002%）應符合規定（0.000 03%）應符合規定不得過0.50mg/L每100ml 中遺留殘渣不得過1mg應符合規定（0.000 01%）每1 ml 中含內毒素量應小于0.25EU細菌、霉菌和酵母菌總數每1ml不得過 100個密閉保存。微生物警戒限度：30 CFU/ml，糾偏限度：50CFU/ml2.3注射用水標準：在中國藥典2010年版標準的基礎上增加“不溶性粒子數項目”。項 目 名 稱內控標 準 性狀檢查pH值氨硝酸鹽亞硝酸鹽電導率總有機碳不揮發物重金屬細菌內毒素微生物限度不溶性粒子數貯藏本品為無色的澄明液體；無臭，無味。應為5.07.0。應符合規定（0.000 02%）應符合規定（0.000 006%）應符合規定（0.000 002%）應符合規定不得過0.50mg/L每100ml中遺留殘渣不得過1mg應符合規定（0.000 01%）每1ml中含內毒素量應小于0.25EU細菌、霉菌和酵母菌總數每100ml不得過10個每1ml中不得過20個(10m以上的粒子)每1ml中不得過2個 (25m以上的粒子)密閉保存。微生物警戒限度：5 CFU/ml，糾偏限度：8CFU/ml制藥用水系統監測計劃3.1生活飲用水：按長期監測計劃方案，由北京市海淀區疾病預防控制中心（或豐臺區）根據生活飲用水國家標準 GB 5749-2006進行檢測，并出具檢驗報告。測定次數為每季度送檢一次，取每年度連續三四次的檢測數據。3.2純化水和注射用水：3.2.1每一年度由于針劑車間按間竭式進行產品生產，所以在每個生產周期內應按“制藥用水系統監控管理程序”規定周期、頻次取樣進行監測，對純化水和注射用水的質量進行長期考察，特別是在純化水系統進行更換后，監測是否影響水的質量。監測計劃具體實施按每一周期生產質量工作計劃確定的日期、項目對純化水和注射用水進行監測。重點對制水崗總取水口和一個生產周期內各關鍵用水點長期監測數據進行考察評價：生產時制水崗取水口每周進行一次全項檢測；各關鍵用水點在生產過程中使用情況進行全項檢測，考察至少一年三次生產的監測數據；其它用水點如針劑車間配制室、滅菌室、乳劑車間配制室注射用水只限用于衛生清潔，只進行個別項如微生物限度監測。工藝用水取樣口名稱監測項目監測頻次檢測部門純化水制水崗取水口全 項生產時每周一次QC三層車間清洗室等取水口全項、部分項目生產前、使用時監測QC注射用水制水崗取水口全項生產時每周一次QC針劑車間清洗消毒室取水口全項生產前、使用時監測QC針劑車間洗烘室取水口全項生產前、使用時監測QC乳劑車間清洗室取水口全項生產前、使用時監測QC針劑車間滅菌室、配制室取水口微生物限度生產前監測QC乳劑車間配制室取水口微生物限度生產前監測QC4.驗證的實施及結果評價4.1生活飲用水的驗證4.1.1目的：為了掌握制備純化水原水水質的狀況，以符合生活飲用水國家標準，掌握因季節性變化引起的原水水質的變化情況。4.1.2控制標準 生活飲用水國家標準 GB 5749-2006和飲用水內控標準4.1.3采樣地點 生活飲用水集水箱（低位水箱）出水口4.1.4采樣方法和程序 用清潔的具塞錐形瓶，使用待檢飲用水清洗23次，每次采集水量大約1升，或根據區防疫站的要求取樣。4.1.5測定內容及次數 由北京市海淀區疾病預防控制中心（或豐臺區）根據生活飲用水國家標準 GB 5749-2006進行檢測，并出具檢驗報告。測定次數為每季度送檢一次，取每年度連續三四次的檢測數據。4.1.6評價方法 A測定點的監測值符合要求時，判定為合格。B以趨勢圖來考察季節性變化是否引起監測值出現異常變動的情況。 C當發生測定點監測值不合格時的處理方法：調查并查明原因，并迅速采取措施處理，防止相同情況發生。屬集水箱等清潔處理問題的，管理負責人提出警告，應重新清潔。重新取樣測定，確認測定值是否符合標準規定，達到合格標準方可放行使用。將所采取的措施進行相關記錄并填寫偏差處理記錄。4.1.7驗證結果及評價 A按照生活飲用水標準，一般每次共檢測29項：其中理化指標26項，微生物指標3項。分類項目理化指標砷、汞、渾濁度、鎘、鉻（六價）、硝酸鹽氮、氨氮、亞硝酸鹽氮、耗氧量、硒、pH值、氯化物、總硬度、鐵、錳、銅、鉛、色度、揮發性酚類化合物、肉眼可見物、臭和味、硫酸鹽、氟化物、氰化物、鋁微生物指標菌落總數、總大腸菌群、耐熱大腸菌群B26項理化指標及3項微生物指標及驗證重點考察的項目及限度、檢驗結果：考察項目標準檢驗結果肉眼可見物無臭和味無異臭、異味氨氮（mg/L）0.5亞硝酸鹽氮（mg/L）1耗氧量（mg/L）3硝酸鹽氮（mg/L）10汞（mg/L）0.001渾濁度（NTU）1鎘（mg/L）0.005鉻（六價）（mg/L）0.05硒（mg/L）0.01pH值6.5-8.5氯化物（mg/L）250總硬度（mg/L）450鐵（mg/L）0.3錳（mg/L）0.1銅（mg/L）1.0鉛（mg/L）0.01色度（度）15鋅（mg/L）1.0揮發類酚類化合物（mg/L）0.002硫酸鹽（mg/L）250氟化物（mg/L）1.0氰化物（mg/L）0.05鋁（mg/L）0.2砷（mg/L）0.01耐熱大腸菌群（MPN/100ml）不得檢出總大腸菌群（MPN/100mL）不得檢出菌落總數（CFU/mL）100警：50；糾：80最終判定取樣日期報告書編號C評價及結論 實施人： 日期 審核人： 日期 4.2純化水的驗證4.2.1目的：為了向蒸餾水機和各使用點提供合格純化水，除對電導率、酸堿度、TOC化學指標進行檢測控制外，還要對微生物限度、細菌內毒素等指標進行檢測，以符合生產工藝要求。4.2.2控制標準 中國藥典2010版純化水標準，純化水內控標準 微生物警戒限度：30 CFU/ml，糾偏限度：50CFU/ml4.2.3制水崗制備純化水的操作控制嚴格按純化水系統標準操作規程制備純化水；對運行及監測數據進行準確記錄4.2.4采樣地點 制水崗純化水取水口 關鍵用水點取水口（如乳劑車間清洗室純化水取水口）4.2.5采樣方法和程序先放水，排除管道內積存死水，用清潔的具塞錐形瓶，使用待檢驗純化水清洗23次后，采集大約1升純化水用于化學檢測；用高壓蒸汽滅菌的具塞錐形瓶采集大約250毫升純化水，用于細菌總數的檢測；用經250，1小時干熱處理的具塞錐形瓶采集大約50毫升純化水，用于細菌內毒素檢測。詳見制藥用水取樣規程。 檢驗程序按照純化水檢驗標準操作規程進行檢驗。4.2.6測定內容及次數 詳見純化水內控標準、純化水檢驗標準操作規程 生產過程中，純化水系統連續運行，制水崗取水口每周進行一次全項檢測；乳劑車間清洗室純化水取水口等關鍵用水點在生產過程中根據使用情況進行全項或部分檢測，制水崗取水口每個周期考察三批或三批以上，每年度連續三四組的檢測數據進行長期考察分析。4.2.7評價方法 A按照中國藥典2010版二部和企業內控純化水檢驗標準進行檢驗。 測定點的監測值符合要求時，判定為合格。B依據一個生產周期內（大約三周）制水崗取水口和使用點的監測數據比較，分析評價使用點純化水的水質和制水崗取水口的水質無明顯差異，均能達到標準要求（只有用水點生產使用并監測時進行此項分析考察）。C依據一年度的監測數據，重點對制水崗取水口長期監測數據進行考察分析， 證明因季節的變化引起的原水水質的變化不影響出水的質量。 制定警戒限度糾偏限度標準，能有效的控制純化水微生物負載在合格水平。D當發生測定點監測值不合格時的處理方法：調查并查明原因，并迅速采取措施，防止相同情況發生。屬于貯罐及管路清潔滅菌存在問題的，生產管理負責人提出警告，重新清掃、滅菌。重新測定，確認測定值符合標準為止，方可放行使用。將所采取的措施進行相關記錄并填寫偏差處理記錄。4.2.8驗證結果及評價A統計一個生產周期內重要純化水取水口監測數據，各取樣全檢三次數據進行比較分析。考察項目標準制水崗取水口性狀無色的澄清液體；無臭，無味。酸堿度應符合規定硝酸鹽0.000 006%亞硝酸鹽0.000 002%氨0.000 03%電導率應符合規定總有機碳不得過0.50mg/L不揮發物100 ml不得過1mg重金屬0.000 01%細菌內毒素小于0.25 EU/ml微生物限度不得過100 CFU/ml警限：30；糾限：50最終判定批號報告書編號 注：定量分析填寫數據，定性分析“”表示合格，“”表示不合格。評價及結論： 實施人： 日期 審核人： 日期 B依據一年度三四次生產周期內的監測數據，重點對制水崗取水口長期監測數據進行考察分析，定量分析數據作出圖表反映水質指標的波動趨勢：考察項目標準檢驗結果性狀無色的澄清液體；無臭，無味。酸堿度應符合規定硝酸鹽0.000006%亞硝酸鹽0.000002%氨0.00003%電導率應符合規定總有機碳不得過0.50mg/L不揮發物100 ml不得過1mg重金屬0.00001%細菌內毒素小于0.25 EU/ml微生物限度不得過100 CFU/ml警限：30糾限：50最終判定批號報告書編號注：定量分析填寫數據，定性分析“”表示合格，“”表示不合格。評價及結論： 實施人： 日期 審核人： 日期 4.3注射用水的驗證4.3.1目的：為了保證使用點注射用水滿足生產工藝的要求，注射用水必須按照藥典標準進行全項檢測外，還要進行不溶性粒子數的檢驗，以保證各使用點注射用水的質量，保證滅菌用純蒸汽的質量。4.3.2控制標準 中國藥典2010版注射用水標準，注射用水內控標準 微生物警戒限度：5 CFU/ml，糾偏限度：8CFU/ml4.3.3制水崗制備注射用水的操作控制嚴格按蒸餾水機標準操作規程制備注射用水；對運行及監測數據進行準確記錄4.3.4采樣地點制水崗取樣口（全項）針劑車間洗烘室取水口（全項）針劑車間清洗消毒室取水口 （全項） 乳劑車間清洗室取水口（全項）針劑車間配制室、滅菌室取水口（微生物限度）乳劑車間配制室取水口（微生物限度）4.3.5采樣方法和程序先放水，排除管道內積存死水。A化學檢測：用清潔的具塞錐形瓶，用待檢驗注射用水清洗23次后，采集大約1000ml注射用水。B細菌總數試驗：使用經過高壓蒸汽滅菌的250ml具塞錐形瓶，使用待檢驗注射用水清洗23次后，采集大約250ml注射用水。內毒素試驗：使用經過250，60分鐘干熱去除外源性細菌內毒素的具塞錐形瓶，采集大約50ml注射用水。D不溶性粒子試驗：用清潔的專用取樣瓶，使用待檢驗水清洗23次后采集大約100ml注射用水。 詳見制藥用水取樣規程。4.3.6測定內容及次數 詳見注射用水內控標準、注射用水檢驗標準操作規程 每次生產過程中注射用水系統連續運行（約三周），制水崗取水口每周進行一次全項檢測，考察兩三批；針劑車間清洗消毒室取水口、洗烘室取水口，乳劑車間清洗室取水口在生產過程中根據使用情況進行全項檢測，考察至少三批；其它用水點如針劑車間配制室、滅菌室、乳劑車間配制室注射用水只進行微生物限度考察。4.3.7評價方法 A按照中國藥典2010版二部和企業內控的注射用水檢驗標準進行檢驗。 各測定點的監測值符合要求時，判定為合格。 B依據一個生產周期內（三周）制水崗取水口和使用點的監測數據，分析評價使用點注射用水的水質和制水崗取水口的水質無明顯差異，均能達到標準。C依據一年度每次生產周期內的監測數據，重點對制水崗取水口長期監測數據進行考察分析， 所制定的微生物警戒限度、糾偏限度標準能有效地控制注射用水微生物負載在合格水平，證明系統在相當長時間內始終如一生產出符合標準的注射用水和純蒸汽（由于注射用水是由純蒸汽直接冷凝形成的）。 D當發生測定點值不合格時的處理方法：調查并查明原因，并迅速采取措施，防止相同情況發生。屬于貯罐及管路清潔滅菌存在問題的，生產管理負責人提出警告，重新清掃、滅菌。重新測定，確認測定值符合標準為止，方可放行使用。將所采取的措施進行相關記錄并填寫偏差處理記錄。4.3.8驗證結果及評價A以一次生產周期內（三周）各使用點的監測數據，重要用水點取樣全檢三次進行分析，定量分析數據作出圖表反映水質指標的波動評價及結論： 實施人： 日期 審核人： 日期 考察項目標準檢驗結果性狀無色的澄明液體；無臭，無味。pH值5.0-7.0硝酸鹽0.000 006%亞硝酸鹽0.000 002%氨0.000 02%電導率應符合規定總有機碳不得過0.50mg/L不揮發物100 ml不得過1mg重金屬0.000 01%細菌內毒素小于0.25 EU/ml微生物限度不得過10 CFU/100ml警：5；糾：8不溶性粒子數不得過20個/ml (10m)不得過2個/ ml (25m)最終判定批號報告書編號B依據一年度三四次生產周期內的監測數據，重點對制水崗取水口長期監測數據進行考察分析，定量分析數據作出圖表反映水質指標的波動趨勢：注：定量分析填寫數據，定性分析“”表示合格，“”表示不合格。評價及結論 實施人： 日期 審核人： 日期 5制藥用水的驗證總結及建議 總結人： 日期：復核人： 日期：制藥用水系統驗證 制藥用水系統的驗證，是為了證實整個工藝用水系統能夠按照設計的目的進行生產和可靠操作的過程。驗證工作需要從設計階段就開始，通過監按建造、使用過程，收集和組織相關的文件資料，最終形成完善的驗證文件。 通常，工藝用水系統的驗證程序分為三個方面，即確認系統中采用的所有關鍵的硬件和軟件安裝是否符合原定的要求(IQ)；確認工藝用水系統中使用的設備或系統的操作是否能夠滿足原定的要求(OQ)；確認工藝用水系統采用的工藝是否能夠按照原定的要求正常的運轉(PQ)。1 驗證的準備 在針對一個指定的工藝用水系統，進行驗證以前應該做好驗證前的準備工作，包括下述使用文件所規定的有關內容。 使用文件是由建造工藝用水系統的工程公司、設備制造廠、使用者共同制作的。要求這些文件必須以合適的形式組織起來，更便于接受藥政管理部門(SDA、FDA等)的檢查和批準。系統的使用測試和文件將滿足多種資格要求。使用文件包括以下六個方面。 (1)文件清單 系統內設備，包括設備出廠標簽號、生產廠商、樣品序號和設備尺寸大小； PCPLCDOSWINDOWS輸入，輸出和警告； 閥門，包括標簽號、位置、類型、尺寸；關鍍的和非關鍵的設施，包括標簽號、位置、類型、作用目的、范圍和測定日期；管道，包括節段號、類型、尺寸和完成情況；濾膜，包括標簽號、位置、品種、尺寸、制造用的材料、生產商、型號和孔徑大小；工藝過程和配套公用工程，包括系統名、提供壓力、溫度和所需電力；采購、安裝合同中所需的原材料；零部件清單；標準操作程序(適用于系統設備的操作、維護、測定，運行管理)。(2)工廠測試程序設備測試程序，測定程序和數據表；壓力測試，PLCPC測試；安全檢查，制動設備的操作測試步驟。(3)焊接文件焊接管道材料的質量保證書，材料成分報告書；焊工證書確認，焊接質量的檢查記錄；焊接設備合格證書，焊接口抽樣檢查的百分比；焊接記錄，焊接檢查百分比；焊接程序，焊接檢查證書和倉儲。(4)測定文件測試儀器作為使用和驗證的一部分必須進行測定校正。為了區分關鍵的和不關鍵的儀器，必須有一個儀器清單。關鍵測試儀器是那些為了能被藥政管理部門接受，直接作用或管理水的質量和純度的儀器。關鍵儀器要在實地操作確認(OQ)前通過可迫溯的方法進行測定。非關鍵的測試儀器通常也要在OQ前測定。儀器的使用者決定非關鍵儀器維護的范圍。(5)標難操作規程(SOPs)為組織驗證文件提供一個操作的基本過程，SOPs應該盡早地起草。工藝用水系統的SOPs應包括系統的安裝、關閉、衛生、消毒處理、清洗、操作(包括操作記錄)、試驗操作和測試，以及系統特殊的程序如投放化學添加物等。起草標準操作程序的工作應該在系統使用的過程中進行。(6)系統手冊系統手冊是最初的驗證、持續的維護和技術支持的核心工程文件。前述的文件的大部分應該保持在系統手冊內，而且系統手冊應該適合于企業內部管理條例和要求，確保文件保持合適的格式。 2 工藝用水系統驗證程序概述工藝用水系統的驗證步驟大致為，先編寫驗證計劃，確定哪些工藝參數是重要的，編寫確定需要測定的參數，實施測定并收集這些工藝參數，最后組織審查這些測試結果是否符合原定的標準并且妥善存檔。工藝用水系統的驗證由以下的程序組成：(1)系統內設備的安裝確認(IQ)應有設備制造和用戶安裝的書面記錄，這時水系統工藝控制圖中的全部儀表要校驗。(2)運行確認(OQ)系統運行時檢驗制造商和用戶提出的要求，對系統操作方法和保持其控制狀態進行驗證：每天運行和流動輸送水以前；每天監控關鏈的控制參數；管線不定期關閉后對系統性能下降的影啊；經長時間關閉后(例如維修關閉)再運行時；日常維修后運行，例如離子交換器樹脂再生、更換過濾器和系統消毒后，清洗、滅菌、貯藏配水軟管和水處理系統中其他非常設固定連接的設備。(3)水處理工藝驗證水處理系統在預定的滿負荷條件下從開始使用起，驗證工作可能需要一年或更長時間才能完成。理論上講，以上三個驗證階段是相對獨立的，但在實施過程中它們也有交叉。例如，一般難于區分OQ的結束和工藝驗證的開始時間。因此，重要的是保持對方案完成的全部指定的活動的注意，并且附上所有的IQ，OQ結果文件和工藝驗證的報告。(4)維護保養程序水處理系統需要細致的維護保養，以確保處理水的質量和供水量，維護保養程序包括：離子交換樹脂再生程序(如果去離子是系統的一個組成部分)；反滲透薄膜消毒程序(如果反滲透裝置是系統的一個組成部分)；過濾器消毒和更換程序(包括過濾器規格)；紫外線監按和紫外燈的更換程序；貯罐和配管的滅菌程序；儀器校準程序和校驗程序；炭床消毒和更換程序；臭氧發生器保養程序(帶臭氧工藝的水系統)，保養過程應該記錄下來并與過去的相一致，驗證過程搜集的數據必須證明這些程序是恰當和有效的。41 水系統待驗證項目分析工藝用水系統待驗證項目的分析，應針對待驗證工藝用水系統的系統配置圖、設備一覽表，以及各種設備進出水的質量制備和系統水質指標，詳細地分析系統中各種設備的運行特點、系統運行方式和特征，找出需要驗證取樣測試的項目和質量標準。逐一明確各項待驗證技術指標，并為其設計恰當的取樣檢測方案。確定工藝用水系統的驗證項目，主要對水的制備過程（不同的水處理單元的功能和所起的作用)，水的貯存(貯存方式、貯存條件)，水的分配(循環、冷卻或加熱)，水系統內微生物指標等方面進行分析，最后確定水系統驗證中的具體試驗項目和檢測指標。這些試驗項目和檢測指標往往最終為工藝用水系統的管理的日常監控提供恰當可靠的警戒參數。(1)典型純化水系統的驗證項目本文通過對一個實際的純化水系統的工藝流程分析，找出純化水系統典型的驗證項目和質量指標。待驗證的純化水系統流程參考實例見圖9l。源水水質要求： 純水水質：SDI3 電導率1uScmpH5.08.0 pH5.07.0CODMn15mg/L 微生物30CFU游離氯(C1)0.1mgL 內毒素20EU含鐵量0.1mgL 流量15m3h水溫535水壓00520MPa流量15m3h 圖9l某個純化水系統工藝流程從圖中可以看到，本例中純化水的制備過程中使用了源水水箱、加藥系統、活性炭過濾器、軟化器、保安精密過濾器、兩級反滲透系統、膜清洗系統、純化水貯罐、巴斯德消毒系統等設備。系統驗證試驗測試項目應該按照系統水質處理、微生物控制、維護性保養等過程控制的原則，針對每一個關鏈的處理單元和每一種控制措施進行逐項的驗證測試。現按圖91所示對純化水系統的驗證試驗項目分述如下。源水的加藥的抑菌效果 待驗證系統加藥為Isothiazolones，具有廣譜(能抑制水中的細菌、真菌、藻類，包括粘液膜下的微生物)、高效(加藥的質量濃度為05mgL就能很好地抑制細菌的生長)、低毒(對昆明種小鼠的LD50為2.7238kg)，對環境安全等優點，是較為理想的抑菌劑。因此，對加藥系統驗證的重點應是加入藥物處方的實用性，即通過檢測加藥前后的水中微生物的變化量來判斷其抑菌的效果。活性炭過濾器的驗證 圖91所示的純化水系統中采用了活性炭過濾器，活性炭過濾器的主要作用是吸附低分子量的有機化合物及添加劑，例如吸附含氯類氧化劑，將其從水中除去。本例純化水系統使用活性炭過濾的目的是要減少水中余氯和有機物，以減少有機物對下游的反滲透膜的污染，保護樹脂和滲透膜不與上述物質發生反應，并減少對不銹鋼設備和管道內表面的腐蝕。驗證試驗的方法為在活性炭過濾器前后取樣，檢測水中的余氯含量和微生物的數量。試驗操作分高頻率的取樣和逐步延長間隔時間的取樣，并且通過這項驗證試驗確定，對活性炭過濾器有效管理所需的有關處理的最短周期，進而制定出恰當的標準操作方法。軟化器的驗證 軟化器的作用是將源水中Ca2+、Mg2+用RNa型樹脂中的Na+置放出來，并存留在樹脂中，使離子交換樹脂由RNa型變成R2Ca或R2Mg型樹脂。驗證試驗操作為在軟化器前后進行取樣，撿測軟化處理前后的Ca2+、Mg2+被RNa型樹脂中的Na+置換的程度，為后級水處理工序的質量控制提供控制依據。反滲透系統的驗證 反滲透膜是利用濃溶液側施加高壓來實現溶劑由高濃度向低濃度處流動。圖9-1中，一級反滲透作用是將軟化水通過高壓及反滲透膜進行脫鹽，純水作為二級反滲透進水，濃水含鹽量很高。一級反滲透產水水質：電導率10uScm左右；pH值中性偏酸。二級反滲透的作用是，將一級產水通過高壓及反滲透膜進行脫鹽，進一步純化水質。濃水則與一級反滲透進水水質相近，因而回流至一級高壓泵前。一級反滲透裝置的膜元件的選型，主要看脫鹽率及長期性能；本例中膜元件的技術參數，在標準測試環境條件下(25)大致為： 200010-6NaCl，pH=8 產水量浮動范圍15一25； 最小脫鹽串980； 典型脫鹽率990； 最大操作壓力41MPa； 最大進水流量39m3h； pH范圍211； 短時間(30min)pH可接受的范圍112 最大操作溫度45。二級反滲透裝置的膜元件的選則，由于一級膜元件略帶陰性，因而對于軟化水中的陰離子選擇性要比陽離子差一些，所以二級反滲透膜元件選用陽離子膜技術參數，在標準測試環境條件下(25)大致為： 最低脫鹽率95%； 產水流量0394m3h； 最大操作壓力41MPa； 最大進水流量36th， 最大操作溫度45； 進水pH范圍310。反滲透裝置的最終產水水質應符合中國藥效2000年版要求，滿足GMF規定的純水指標。反滲透裝置的驗證主要應圍繞其脫鹽能力、反滲透膜的生命周期和出水質量進行，即在反滲透裝置前后取樣，檢測水中反滲透處理前后的含鹽量來觀察反滲透裝置的實際脫鹽能力。驗證試驗分高頻率的取樣和逐步延長間隔時間的取樣。驗證試驗還應考慮反滲透膜的水的有效利用，以及膜被微生物污染的可能性等。反滲透膜的藥洗系統的驗證 反滲透膜元件使用時間較長時，產水量必然會有下降，壓力降會增大。這是因為它會受到一定的污染，如無機物污垢堵塞、微生物繁殖滋生等。本例為反滲透裝置配備了藥洗系統，操作人員，只需配藥液，調閥門就可以再生反滲透膜元件，使之轉入正常運行。反滲透裝置的藥洗系統的驗證，應圍繞藥洗處方對膜的恢復能力和反滲透裝置抵抗微生物污染的能力。具體的驗證方法也是采用對藥洗處理前后分高頻率取樣和逐步延長間隔時間的取樣兩種方式。活性炭過濾器和軟化器上流側微生物控制試驗 系統中采用了活性炭過濾器和軟化器，這兩個設備的上流側的炭層和樹脂層是微生物的聚集地，這也正是使用活性炭過濾器的目的之一(去除余氯和微生物)，但無限制的使用活性炭過濾器，則會由于微生物大量聚集而造成源水的微生物話染。通常，通過活性炭過濾后的源水中微生物含量會較源水(國標飲用水)增加。因此，設置了巴斯德消毒裝置，定期消毒控制微生物的數量，以防止源水中的過量微生物污染。驗證試驗為在巴斯德消毒處理前后取樣，檢驗水中微生物的數量。試驗分高頻率的取樣和逐步延長間隔時間的取樣，并且通過過這項驗證試驗確定出巴斯德消毒的最短周期。進而制定出恰當的標準操作方法。保安精密過濾器的驗證 本例中保安精密過濾器由熔噴式PP微孔濾膜來實現，過濾器膜的孔徑為5um，它是源水進入反滲透膜前的最后一道處理工藝。其作用是防止上道過濾工序有泄漏，將部分微粒滲入反滲透膜，使膜阻塞。其驗證的內容即為檢測過濾前后水中的微粒情況，有條件的情況下，應該有意的添加一定直徑的固體顆粒在源水中，通過保安過濾器過濾以后品檢測觀察已知直徑和數量的固體微粒去除的情況，以確定保安過濾器的過濾能力，井以此設計日常管理的警戒數據和制定操作管理的標準方法。紫外線殺茵器的驗證 盡管整個純化水系統中通過以上各個單元的處理已達到工藝用水水質的要求，但為防止管道中的滯留水及容器管道壁滋生細菌而影響供水質量，通常還在純化水系統管道末端設置紫外線殺菌器，以抑制和延緩系統中微生物的滋生，進一步杜絕細菌的繁殖。紫外線殺菌器的驗證，主要是在紫外線處理前后高頻率取樣作生物檢測的方法，紫外線殺菌器的驗證還應該重視通過檢測，在保證紫外線殺菌強度的前提下，合理的確定燈管的更換周期，并以此驗證的數據為參考依據，制定出管理和維護保養程序。純化水貯水的驗證 該項驗證應針對貯罐中的儲水容量、貯水的保存時間、貯水溫度、貯罐的排水情況、貯罐的在線清洗效果和清洗的周期等進行。尤其要特別關注貯水的微生物控制狀態，通過高頻率的取樣，檢測了解貯罐內部形成生物膜的可能性，并以此檢測數據為參考依據，確定出儲水的最大保存時間和警戒時間，制定出貯罐的在線清洗程序和安全的清洗周期等等。純化水管道系統的驗證 管道系統的驗證主要圍繞系統選用的管道和管件閥門的材質、管道的安裝連接方法及其可追蹤的文件證明、管道內純化水流動的狀態以及管道的化學清洗、鈍化、水壓試驗等文件的收集處理存檔等。這一部分內容的驗證確認有些涉及到工程公司的工作，在驗證工程中不一定要藥廠自己進行，通過收集整理工程公司通過的安裝過程質量控制文件即可。(2)典型注射用水系統的驗證項目待驗證注射用水與純蒸汽系統流程參考實例見下圖： 從注射用水圖中可以看到，本例在注射用水和純蒸汽的制備過程中使用了多效蒸餾水機和純蒸汽發生器，注射用水和純蒸汽管道系統中采用了衛生級注射用水泵、冷卻器、加熱器和隔膜閥門等設備、管件。注射用水與純蒸汽系統驗證試驗測試項目應該針對系統水質控制、微生物控制、維護性保養等過程控制的原則，逐項地驗證測試。現按圖所示對注射用水與純蒸汽系統的驗證試驗項目分述如下。多效蒸餾水機的驗證 多效蒸餾水機的驗證分為設備的確認和水質的驗證，設備的確認內容主要是檢驗，多效蒸餾水機的第一效蒸餾器作為殼管式換熱器是否具有可以在冷卻水和蒸餾水出現泄漏時，嚴格地杜