第九篇 結(jié)締組織病和風(fēng)濕性疾病,第三章,系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (Systemic Lupus Erythematosus, SLE),胡紹先,學(xué)時數(shù)：2學(xué)時,1、掌握SLE的臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)和鑒別診斷及其防治措施 2、熟悉SLE的免疫學(xué)檢查 3、了解SLE病因、發(fā)病機(jī)制和病理特點,講授目的和要求,講授主要內(nèi)容,概述 病因 發(fā)病機(jī)制 病理 臨床表現(xiàn) 實驗室和其他檢查 診斷標(biāo)準(zhǔn) 鑒別診斷 治療,SLE是表現(xiàn)有多系統(tǒng)損害癥狀的慢性系統(tǒng)性自身免疫病 SLE患者血清具有以抗核抗體為主的多種自身抗體 以病情緩解和急性發(fā)作交替為特點 SLE好發(fā)于2040歲的育齡女性 我國的患病率為1/1000,概 述,確切病因未明，與多種因素有關(guān) 1.遺傳： 部分患者親屬中SLE的發(fā)病率高 易感基因：如HLA-II類的DR2，DR3頻率異常，并與自身抗 體種類和癥狀有關(guān)；DR4減少SLE與狼瘡腎炎的易感性等 2.環(huán)境因素：日光、紫外線、藥物、微生物病原體等 3.雌激素：發(fā)病在更年期前女性多，男:女=1:9,病 因,發(fā)病機(jī)制,易感者,紫外線,病原體,免疫耐受性減弱,病 理,主要病理改變?yōu)檠装Y反應(yīng)和血管異常 中小血管:免疫復(fù)合物沉積,抗體直接侵襲 管壁炎癥和壞死，繼發(fā)組織缺血和功能障礙 受損器官的特征性改變 (1)蘇木紫小體 (2)“洋蔥皮樣”病變,WHO將狼瘡腎炎的腎小球病變分六型： 正常或輕微病變型（I型） 系膜病變型（II型） 局灶增殖型（III型） 彌漫增殖型（IV型） 膜性病變型（V型） 腎小球硬化型（VI型）,臨床表現(xiàn),1、全身癥狀：發(fā)熱、疲倦、體重下降等 2、皮膚黏膜：80患者在病程中出現(xiàn)皮疹 頰部蝶形紅斑，最具特征性 盤狀紅斑 指掌部或甲周紅斑,光過敏(photosensitivity) 網(wǎng)狀青斑（livedo reticularis） 口腔無痛性潰瘍(oral ulcers) 脫發(fā)（alopecia） 雷諾現(xiàn)象(raynauds phenomenon),與SLE相關(guān)的特殊皮膚類型： 亞急性皮膚型紅斑狼瘡 subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE 皮疹廣泛，位于暴露部位，病變淺表，呈對稱性， 有時可形成皰狀或大皰狀，愈合不留瘢痕 深層脂膜炎型 panniculitislupus profundus 較少見，累及真皮深層及皮下脂肪層 不累及表皮，表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié),3、漿膜炎：胸腔積液、心包積液 4、肌肉骨骼 關(guān)節(jié)痛、紅腫，股骨頭壞死 肌痛，肌炎 5、狼瘡腎炎（lupus nephritis, LN) 約75患者有LN的臨床表現(xiàn)，尿異常、氮質(zhì)血癥、腎性高血壓、尿毒癥 表現(xiàn)為慢性腎炎型、腎病綜合征型，偶可為急進(jìn)性腎炎型,6、心血管 心包炎，心肌損害，心瓣膜病，周圍血管病變 可有氣促、心前區(qū)不適、心律失常，心力衰竭 7、肺 35%患者有雙側(cè)中小量胸腔積液 狼瘡性肺炎 肺間質(zhì)性病變 肺動脈高壓,8、神經(jīng)系統(tǒng) 神經(jīng)精神狼瘡（neuropsychiatric lupus，NP） 提示SLE病情活動 病變累及腦表現(xiàn)頭痛、嘔吐、偏癱、癲癇、意識障礙; 幻覺、妄想、猜疑等精神障礙癥狀 脊髓、周圍神經(jīng)均可受累,9、消化系統(tǒng) 消化系統(tǒng)癥狀與腸壁和腸系膜的血管炎有關(guān) 約30%患者有食欲不振、腹痛、嘔吐、腹瀉、腹水等 約40患者血清轉(zhuǎn)氨酶升高，少數(shù)并發(fā)急腹癥，如胰腺炎、腸壞死、腸梗阻,10、血液系統(tǒng) 貧血：見于60%的活動期SLE，10%為AIHA，Coombs試驗陽性 白細(xì)胞減少：40%患者，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體可能陽性 血小板減少：20%患者，抗血小板抗體陽性 輕中度淋巴結(jié)腫大：20%患者，病理示淋巴組織反應(yīng)性增生，少數(shù)為壞死性淋巴結(jié)炎 脾大：15%患者 11、眼：約15%患者有視網(wǎng)膜血管炎；血管炎可累及視神經(jīng),抗磷脂綜合征 (antiphospholipid antibody syndrome, APS),臨床表現(xiàn)為動脈和（或）靜脈血栓形成，習(xí)慣性自發(fā)性流產(chǎn)，血小板減少，血清抗磷脂抗體陽性 APS出現(xiàn)在SLE者為繼發(fā)性APS,干燥綜合征 （Sjgrens syndrome, SS）,SS主要累及外分泌腺體的慢性自身免疫性炎癥，分為原發(fā)性和繼發(fā)性 約30%的SLE患者有繼發(fā)性SS，表現(xiàn)為口、眼干燥，腮腺腫大，抗SSA（+），抗SSB（+）,實驗室和其他檢查,血常規(guī)異常 尿常規(guī)異常：血尿、蛋白尿、管型尿等 血生化指標(biāo)異常：白蛋白，球蛋白，嚴(yán)重腎損害者尿素氮，肌酐 血沉增快,（一）抗核抗體譜 1.抗核抗體（antinuclear antibodies，ANA） ANA是篩選結(jié)締組織病的主要試驗,見于幾乎所有的SLE患者，特異性低 2. 抗dsDNA抗體 診斷SLE的標(biāo)記抗體之一 多出現(xiàn)在SLE的活動期,自身抗體,3. ENA抗體 （1）抗Sm抗體：診斷SLE的標(biāo)記抗體之一。特異性99， 敏感性25。陽性不代表疾病活動性 （2）抗RNP抗體：陽性率40 （3）抗SSA(Ro)抗體：往往出現(xiàn)在SCLE、SLE合并干燥綜 合征及新生兒紅斑狼瘡的母親 （4）抗SSB(La)抗體：其臨床意義與抗SSA抗體相同 （5）抗rRNP抗體：陽性說明病情活動，提示有NP狼瘡或 其他重要內(nèi)臟的損害,（二）抗磷脂抗體：包括抗心脂抗體、狼瘡抗凝物、梅毒血清試驗假陽性等 （三）抗組織細(xì)胞抗體：有抗紅細(xì)胞抗體，Coombs試驗陽性，抗血小板相關(guān)抗體 抗神經(jīng)原抗體多見于NP狼瘡 （四）其他：有少數(shù)的患者血清中出現(xiàn)類風(fēng)濕因子和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體pANCA,補 體,常用的有總補體（CH50）、C3、C4的檢測 C3下降是SLE活動的指標(biāo)之一 C4低下除表示SLE活動性外，尚可能是SLE易感性（C4缺乏）的表現(xiàn),一、狼瘡帶試驗 用免疫熒光法檢測皮膚的真皮和表皮交界處有否免疫球蛋白（Ig）沉積帶 SLE的陽性率約為50%，狼瘡帶試驗代表SLE活動性,狼瘡帶試驗陽性,病理檢查,二、腎活檢病理 對狼瘡腎炎的診斷、治療和預(yù)后估計均有價值,LN 的免疫病理表現(xiàn),X線及影像學(xué)檢查,X線平片、MRI、CT有助于早期發(fā)現(xiàn)器官損害 超聲心動圖對心包積液、心肌、心瓣膜病變、肺動脈高壓等有較高敏感性而有利于早期診斷,多漿膜腔積液,1.顴部紅斑 (Malar rash) 2.盤狀紅斑 (Discoid rash) 3.光過敏 (Photosensitivity) 4.口腔潰瘍 (Oral ulcers) 5.關(guān)節(jié)炎 (Arthritis) 6.漿膜炎 (Serositis) 7.腎病變 (Renal disorder) 8.神經(jīng)系統(tǒng)病變 (Neurologic disorder) 9.血液系統(tǒng)異常 (Hematologic disorder) 10.免疫學(xué)異常 (Immunologic disorder) (與1982年診斷標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別是此項中將狼瘡細(xì)胞陽性改為APL陽性) 11.抗核抗體陽性 (Positive antinuclear antibodies),如果11項中有4項陽性者，在除外感染、腫瘤和其他結(jié)締組織病后，可診斷為SLE。其特異性為85，敏感性為95%,SLE分類標(biāo)準(zhǔn)(美國風(fēng)濕學(xué)會1997年修訂）,診斷標(biāo)準(zhǔn),SLE病情的判斷,疾病的活動性 常用SLE疾病活動指數(shù)（SLEDAI）進(jìn)行評估 疾病的嚴(yán)重性 依據(jù)受累器官的部位和程度，伴心、腦、腎等主要臟器 受累，發(fā)生AIHA或血小板減少伴出血傾向時表明病變嚴(yán)重 感染、高血壓、糖尿病等合并癥使病情加重,鑒別診斷,需與各種皮炎、癲癇病、精神病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、原發(fā)性腎小球腎炎、藥物性狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及其他結(jié)締組織病等進(jìn)行鑒別,治 療,早期診斷、早期治療，個體化治療 治療原則：疾病活動且病情重的患者，予強(qiáng)有力的藥物控制，病情緩解后，則接受維持性治療 處理難控制的病例,搶救SLE危重癥 處理或防治藥物副作用,心理治療，使患者對疾病建立樂觀情緒 急性活動期要臥床休息 避免誘發(fā)因素和刺激 藥物，陽光曝曬和紫外線照射 注意避孕，防治感染,1.一般治療,2.糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid, GC）,根據(jù)病情以及對激素的反應(yīng)行個體化使用 對不甚嚴(yán)重病例，潑尼松每日1mg/kg，晨起頓服 至48周后逐漸減量，每12周減10， 減至每日0.5mg/kg，減量應(yīng)更慢，再維持量 激素沖擊療法：用于急性暴發(fā)性危重SLE，甲潑尼龍 l000mg/d，連用3天，接著潑尼松治療,不良反應(yīng) 如向心性肥胖、血糖升高、高血壓、誘發(fā)感染、股骨頭無菌性壞死、骨質(zhì)疏松等，應(yīng)密切監(jiān)測 常用激素的等效劑量 潑尼松5mg、甲潑尼龍4mg、地塞米松0.75mg 大劑量激素聯(lián)用免疫抑制劑治療412周，激素在病情允許情況下，宜盡快減小劑量,3.免疫抑制劑,較嚴(yán)重的SLE，應(yīng)用大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑，更好地控制SLE活動，減少SLE暴發(fā)，減少激素 應(yīng)監(jiān)測免疫抑制劑的副作用,（1）環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） CTX沖擊療法，每次劑量1016mgkg，每24周1次，6次后，改為每3個月1次，至活動靜止后1年 副作用:胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肝損害及骨髓抑制等，當(dāng)血白細(xì)胞3109L時，暫停使用,（2）硫唑嘌呤（azathioprine） 療效不及CTX好，適用于中等嚴(yán)重病例，臟器功能惡化緩慢者，劑量每日口服2mgkg （3）環(huán)孢素（cyclosporin） 大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑使用412周，病情仍不改善，應(yīng)加用環(huán)孢素，每日5mgkg，分2次服，3個月后漸減量，維持治療，注意肝、腎損害,（4）麥考酚嗎乙酯(mycophenolate mofetil，MMF) 可與激素，或其他免疫抑制劑同時應(yīng)用 （5）羥氯喹(hydroxychloroquine) 對皮疹、關(guān)節(jié)痛及輕型患者有效，久服可能對視力有 影響 （6）雷公藤總甙(tripterygium Glycosides) 有一定療效，不良反應(yīng)較大，如對性腺的毒性,IVIG靜脈注射適用于某些病情嚴(yán)重而體質(zhì)極度衰弱者或（和）并發(fā)嚴(yán)重感染者 每日0.4g/kg，靜脈滴注，連用35天,4.大劑量免疫球蛋白,輕型：以皮損和(或)關(guān)節(jié)痛為主，可選用羥氯喹(或氯喹)，輔以非甾體抗炎藥。無效應(yīng)盡早服用激素，每日潑尼松0.5mg/kg 一般型：有發(fā)熱、皮損、關(guān)節(jié)痛及漿膜炎，并有輕度蛋白尿者，潑尼松，每日0.5mg1mg/kg 重型：伴心、腦、腎等臟器受累，發(fā)生溶貧或血小板減少伴出血傾向時，潑尼松每日1mgkg或甲潑尼龍沖擊療法，同時免疫抑制劑治療。 緩解期：每日晨服潑尼松7.5mg,藥物治療方案,SLE與妊娠,SLE具備下列條件者能夠安全妊娠 沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎或心臟損害 停用免疫抑制劑3月以上，僅小劑量潑尼松維持，病情緩解半年以上 密切監(jiān)測,非緩解期SLE易流產(chǎn)、早產(chǎn)或死胎 妊娠可誘發(fā)SLE活動，特別在妊娠早期和產(chǎn)后6周 有習(xí)慣性流產(chǎn)病史或抗磷脂抗體陽性者，妊娠時應(yīng)服低劑量阿司匹林（50mg/d） 激素通過胎盤時被滅活（但地塞米松和倍他米松例外），不會對胎兒有害，妊娠時及產(chǎn)后一個月內(nèi)